«Друга Українська школа з гінекологічної та репродуктивної ендокринології»: найскладніші питання впливу гормонів на жіноче здоров’я і фертильність

За матеріалами конференції

Фаховий майстер-клас «Друга Українська школа з гінекологічної та репродуктивної ендокринології за міжнародної участі ISGE», який відбувся 3‑4 квітня в онлайн-форматі, став платформою для обміну досвідом та практичними знаннями. Міжнародні й вітчизняні експерти поділилися своїми нестандартними підходами до вирішення складних питань у сфері гінекологічної та репродуктивної ендокринології.

У майстер-класі, який організував національний конгрес-оператор у медицині Health Hub, взяли участь топові міжнародні експерти та провідні українські фахівці. Учасники заходу обговорили найскладніші питання гінекологічної та репродуктивної ендокринології: проб­леми гормональної та хірургічної терапії ендометріозу, призначення андрогенів у період менопаузи, шляхи подолання інсулінорезистентності при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ), вплив стану щитоподібної залози на перебіг вагітності, зокрема методи корекції гіпо- і гіпертиреозу у вагітних, питання лікування порушень менструального циклу, які розвинулись на фоні метаболічного синдрому, а також вплив пролактину на жіноче здоров’я та фертильність.

Перший день майстер-класу розпочався із неймовірно цікавої доповіді президента Міжнародної асоціації з гінекологічної ендокринології та Європейської асоціації досліджень у галузі акушерства і гінекології, завідувача кафедри акушерства і гінекології Університету Пізи (Італія), доктора медичних наук, професора Андреа Дженаззані. Його виступ був присвячений впливу стероїдних гормонів на якість життя сучасної ­жінки.

– Стероїдні гормони безпосередньо впливають на нервову систему людини: активують її, стимулюють нейротрансмітери, індукують синапси, здійснюють контроль запального процесу. Тобто стероїди регулюють роботу третини мозку людини: вони впливають на афективні стани, настрій, сон, лібідо, сексуальність, соціальну поведінку, а також на поріг болю, когнітивну функцію, швидкість оброки інформації.

Одними із ключових стероїдних гормонів в організмі жінки є андрогени, як-от:

• DHEA (дегідроепіандростерон), DHEAS (дегідроепіандростерон-сульфат), за синтез яких в основному відповідають наднирники;
• тестостерон, 50% якого утворюється за рахунок яєчників і наднирників, а ще 50% – ​є продуктом периферичного метаболізму;
• андростендіон – ​найсильніший андроген, що утворюється лише завдяки периферичній трансформації тестостерону в дегідротестостерон.

Ці гормони впливають не лише на репродуктивну систему жінки, а й на її самопочуття. Збільшення рівня тестостерону в середині менструального циклу підвищує фертильність і сексуальність. Саме тому прийом оральних контрацептивів може знижувати лібідо через відсутність піків тестостерону. Вважається, що у жінок рівні тестостерону та попередників андрогенів, андростендіону, DHEA, DHEAS, досягають піку на третьому й четвертому десятиліттях життя, а потім знижуються з віком; при цьому найбільш виражене зниження відзначається в роки наближення менопаузи. Падіння рівня андрогенів відбувається аж до настання андропаузи, що зумовлює як фізичні, так і психологічні зміни, як і при менопаузі.

DHEA-терапія в постменопаузі допомагає підтримувати необхідний рівень гормонів. Мінімальна доза 10 мг на день при клімактеричних симптомах дозволяє зберегти жіночу сексуальність, попередити розвиток мастопатії, а в комплексі з естрогенами – ​зменшити вульвовагінальну атрофію, покращити любрикацію і збільшити чутливість.

Таким чином, професор А. Дженаззані наголосив на важливості гормональної терапії у період менопаузи не лише естрогенами, а й андрогенами, які завдяки ­своїй здатності трансформуватися в ті ж самі естрогени дозволяють більш комплексно впливати на самопочуття жінки у цей непростий період.

У наступній доповіді завідувач відділу гінекологічної ендокринології кафедри акушерства і гінекології Університету Модени (Італія), доктор медичних наук у сфері нейробіології репродукції, професор Алессандро Дженаззані поділився своїми напрацюваннями щодо лікування інсулінорезистентності у пацієнтів із СПКЯ.

– Дослідження останнього десятиліття показали, що деякі пацієнти із СПКЯ мають аномальну чутливість до інсуліну (інсулінорезистентність), незалежно від наявності зайвої ваги або ожиріння. Це призводить до ризику розвитку у хворих на СПКЯ ­цукрового діабету 2-го типу. Застосування сенсибілізаторів інсуліну (тобто метформіну) зменшує небезпеку розвитку таких порушень обміну речовин. Метформін знижує рівень інсуліну у крові, за рахунок чого зменшується тиск на текальні клітини яєчників. У результаті продукується менше андрогенів і покращується ­овуляція.

Але метформін часто викликає побічні ефекти при застосуванні високої дози (2‑3 г) у пацієнтів із ожирінням, тому були запропоновані нові інтегративні стратегії лікування резистентності до інсуліну, наприклад використання інозитолів. Такі сполуки в основному представлені у людини двома стереоізомерами: ­міо-інозитолом та D-хіро-інозитолом. Однією з важливих переваг інозитолу при лікуванні СПКЯ є зниження рівня фолікуло­стимулюючого гормона, що сприяє збільшенню фертильності.

Приймати інозитол необхідно через декілька годин після їди, оскільки інакше він буде конкурувати із глюкозою. Ідеальна схема лікування інозитолом включає комбінацію дієти без карбогідратів (вуглеводів) у другій половині дня і призначення інозитолу лише зранку.
Також для лікування інсулінорезистентності при СПКЯ можна використовувати ліпоєву кислоту, яка індукує поглинання глюкози у клітинах скелетних м’язів, а також карнітин. Сучасні дослідження показують, що недостатність L-карнітину може спричиняти розвиток резистентності до інсуліну у стані хронічного метаболічного стресу при цукровому діабеті 2-го типу та ожирінні, наприклад. У жінок із полікістозом яєчників вміст L-карнітину в сироватці крові часто буває зниженим, і ці низькі показники корелюють до рівня маркерів ­гіперандрогенії та гіперінсулінемії.

Аргінін та цистеїн також можуть бути корисними в боротьбі з інсулінорезистентністю. L-аргінін, як відомо, слугує субстратом для ферменту NO-синтази, яка виступає в ролі каталізатора при синтезі оксиду азоту у клітинах ендотеліальної оболонки судин. Під дією оксиду азоту посилюється активність ферментів вугле­водного обміну – ​глюкозо‑6-фосфатдегідрогенази. А цистеїн має здатність стимулювати овуляцію і збільшувати чутливість клітин до інсуліну.

Хоча медикаментозне лікування СПКЯ є надзвичайно важливим, головними факторами його успішності є правильне харчування та активний спосіб життя.

Тему лікування гіперпроліферативних захворювань репродуктивних органів розкрила у своєму виступі президент Асоціації гінекологів-­ендокринологів України, завідувач відділення ендокринної гінекології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. академіка О.М. Лук’янової НАМН України» (м. Київ), член-­кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Тетяна Феофанівна Татарчук.

– Гіперпроліферативні процеси органів малого таза, що займають провідне місце у структурі гінекологічної захворюваності, мають деякі спільні риси:

• тенденція захворювань до рецидиву;
• часте поєднання лейоміоми матки з ендометріозом і гіперплазією ендометрію (у клінічній практиці ендометріоз, міома, поліп або гіперплазія ендометрію рідко зустрічаються ізольовано);
• ризик малігнізації;
• при неефективності консервативного лікування захворювань виникає необхідність оперативного втручання;
• операція не завжди вирішує проблему.

Існує спільна думка, що гіперестрогенія лежить в основі розвитку гіперпроліферативних процесів і підвищує ризик їх виникнення. Отже, ризик розвитку ендо­метріозу вищий у жінок із відносною естрогеновою домінант­ністю, яка може супроводжуватися артеріальною гіпертензією, набряками, ожирінням гіноїдного типу, гіперпроліферацією ендометрію та епітелію проток молочних залоз. З’являється дедалі більше даних про вплив підвищеного рівня пролактину, резистентності до прогестерону, дефіциту вітаміну D, а також хронічних запальних захворювань на гіперпроліферацію ендометрію.

Але, які б процеси не лежали в основі гіперпроліферативних захворювань органів малого таза, майже всі пацієнтки звертаються із такими основними скаргами – маткові кровотечі, біль та безпліддя. І вже додаткові методи діагностики допомагають з’ясувати, з якою патологією ми маємо справу. Трансвагінальне ультразвукове дослідження (УЗД) є важливим інструментом скринінгу, і в ідеалі система УЗД має чітко відображати як міомет­ріальні, так і ендометріальні особливості.

Якщо є ознаки, що вказують на наявність поліпів ендо­метрію, якщо виявлені лейоміоми, які виступають у порожнину ендометрію, або якщо дослідження не є оптимальним, рекомендується візуалізація з використанням більш чутливих методів:

• гістероскопія, що вважається золотим стандартом для оцінки стану ендометрію;
• соногістерографія (трансвагінальне УЗД із внутрішньоматковим контрастуванням гелем або фізіологічним розчином).

Основним принципом терапії хворих на ендометріоз є адекватне хірургічне втручання з відповідною гормональною та імуномодулюючою терапією, спрямованою на пригнічення ендометріоїдних вогнищ та профілактику рецидивів при поширених формах ендометріозу. Для профілактики рецидивів ендометріозу можна призначити як прогестерон, так і його синтетичні аналоги, оскільки вони забезпечують зниження мітотичної активності клітин ендометрію. Також велике значення для успішного лікування має дотримання пацієнткою здорового способу життя і нормалізація режиму праці та відпочинку.

Те ж саме стосується і лікування міоми. Якщо раніше на першому місці у схемі її лікування стояла гістеректомія, то тепер слід починати терапію з модифікації способу життя, а вже потім проводити міомектомію або емболізацію маткової артерії.

Старший науковий співробітник відділення ендокринної гінекології ДУ «Інститут педіатрії, акушерст­ва і гінекології ім. академіка О.М. Лук’янової НАМН України», м. Київ), кандидат медичних наук Ольга Олексіївна Єфіменко представила доповідь «Пролактиновий шторм». Доповідач розкрила особливості коливання рівня цього гормона в організмі жінки, розповіла, коли він виступає незамінним помічником, а які стани потребують термінового лікування.

– Дедалі більше спеціалістів говорять про пролактинемію як про реакцію на стрес. Але невже гормон пролактин такий поганий? Адже у нормі він забезпечує мамогенез, утворення молока в молочних залозах, існу­вання жовтого тіла й підтримку рівня прогестерону, а також синхронізує дозрівання фолікула та овуляцію. Пролактин впливає буквально на весь організм, оскільки є модулятором будови і маси тіла. Це «гормон виживання», який дозволяв нашим предкам набирати вагу у стресових ситуаціях. Тепер же його вплив став негативним, оскільки стрес сьогодні поєднується з малорухомим способом життя, що провокує розвиток ожиріння.

Гіперпролактинемія спричиняє репродуктивні й сексуальні порушення, психоемоційні розлади та зміни метаболізму. Провокувати підвищення рівня пролактину можуть пухлини – ​макро- і мікропролактиноми, вагітність, деякі препарати, а також стрес. Гіперпролактинемія відіграє головну роль у патогенезі дисгормональних захворювань молочної залози, оскільки пролактин індукує як фізіологічну, так і патологічну проліферацію її клітин. Тому обстеження в лікаря-мамолога рекомендовано всім жінкам із підвищеним рівнем пролактину.

Сучасний період фармакологічної корекції гіперпролактинових станів почався після відкриття дофаміну як основного інгібітора синтезу пролактину. Препарати перших поколінь (бромокриптин та ін.) довгі роки демонстрували свою ефективність у корекції підвищеного рівня пролактину, а саме: відновлення овуляторного циклу, припинення галактореї, поліпшення загального самопочуття. Однак у більшості пацієнток на фоні прийому великих доз (3‑7 таблеток на день) виникала слабкість, запаморочення, головний біль, біль в епігастральній ділянці, диспептичні розлади, ортостатична гіпотензія. Тому пізніше було створено агоніст дофамінових рецепторів пролонгованої дії – ​каберголін, що відрізняється тривалим періодом напіввиведення і вираженою пролактин-інгібуючою активністю при кратності прийому 1‑2 рази на добу. Порівняно з бромкриптином каберголін ефективніший і краще переноситься пацієнтами.

Стрес-індукована гіперпролактинемія часто асоційована з дефіцитом магнію, тому для покращення результатів її лікування рекомендується призначення препаратів магнію в комплексі з вітаміном В6. Зниження рівня стресу сприяє нормалізації гормонального фону та поліпшенню жіночого здоров’я.

Ще одна доповідь дозволила учасникам майстер-класу краще зрозуміти вплив стану щитоподібної залози на вагітність. Професор загальної ендокринології Медичного університету Вроцлава (Польща), доктор медичних наук Анджей Ян Мілевич розповів, чим можуть бути небезпечні коливання рівня тиреоїдних гормонів і якою має бути терапія гіпо- та гіпертиреозу під час вагітності.

– Рівень гормонів щитоподібної залози та її функціо­нальний стан під час вагітності можуть сильно змінюватися під впливом таких факторів:

• зміна концентрації тиреоїдзв’язуючих глобулінів (ТЗГ);
• вплив хоріонічного гонадотропіну людини та інших гормонів плаценти;
• зміни метаболізму йоду.

Концентрація ТЗГ змінюється протягом вагітності. Їх рівень збільшується у 2 рази на початку вагітності й залишається підвищеним аж до пологів. Унаслідок цього ТЗГ зв’язують більше тиреоїдних гормонів, що проявляється збільшенням загальної фракції Т3 і Т4. Вільні фракції тиреоїдних гормонів менш схильні до змін, але і їх рівень не залишається сталим протягом вагітності. У I триместрі вільні фракції Т3 і Т4 збільшуються.

Йод – ​мікроелемент, що необхідний для синтезу тиреоїдних гормонів. Потреба в йоді під час вагітності збільшується приблизно вдвічі, що зумовлює необхідність поповнення його запасів.

Останніми роками серед вагітних зросла поширеність гіпотиреозу, який негативно впливає на перебіг гестації та здоров’я плода. Некомпенсований гіпотиреоз збільшує ризик загибелі плода, передчасних пологів, прееклампсії та гестаційного цукрового діабету, а також негативно впливає на психоневрологічний розвиток плода. Тому пацієнткам із такими станами необхідно призначати терапію левотироксином, контролюючи призначені дози кожні 4 тижні.

Гіпертиреоз під час вагітності також небезпечний для здоров’я матері та плода, оскільки підвищує ризик пре­еклампсії та передчасних пологів. Для лікування цього стану застосовуються тиреостатики. Один з-поміж них – ​пропілтіоурацил викликає менш тяжкі аномалії розвитку, тому з метою мінімізації побічних ефектів для лікування тиреотоксикозу його рекомендують застосовувати в I триместрі, а метимазол – ​у II і III триместрах.

Своїми напрацюваннями стосовно вибору найоптимальнішої тактики терапії ендометріозу при безплідді поділився доцент акушерства та гінекології, доктор медичних наук Стефано Луїсі (м. Сієна, Італія).

– Приблизно у 15‑20% жінок, які страждають від безпліддя, діагностують ендометріоз. При цьому найчастішою (17‑40% випадків) причиною ненастання вагітності виступає ендометріоз яєчників. Вибір тактики лікування ендометріозу залежить головним чином від наявних у пацієнтки симптомів та її бажання завагітніти. Варіанти включають у себе очікування, медикаментозне або хірургічне лікування та допоміжні репродуктивні технології.

Завданнями медикаментозної терапії ендометріозу яєчників є наступні:

• доопераційне лікування або альтернатива хірургічному лікуванню;
• зменшення ризику рецидивів після операції;
• контроль болю.

Ризик повторного ураження яєчників після операції становить близько 10% на рік протягом перших 5 років, тому для закріплення ефекту від хірургічного втручання рекомендується медикаментозна терапія. Наприклад, існують деякі докази того, що прийом комбінованих оральних контрацептивів після операції знижує ризик рецидивів ендометріозу яєчників.

За наявності больового синдрому рекомендується призначення прогестинів, у разі потреби в контрацепції – ​у поєднанні з естрогенами.
Медикаментозне лікування ендометріозу яєчників слід розглядати при ураженні обмежених розмірів, але немає даних, які б дозволили вважати таке лікування ефективним протягом тривалого періоду.

Хірургічне лікування ендометріозу показано, якщо симптоми захворювання не вдається зменшити за допомогою медикаментозної терапії, якщо ендометріома збільшується в об’ємі або перевищує в діаметрі 3 см у безплідних пацієнток. Золотим стандартом хірургічного лікування ендометріозу є лапароскопічні операції. Цистектомія яєчників, порівняно з лазерною вапоризацією або коагуляцією кістозного русла, знижує ризик рецидивів і пов’язана зі збільшенням частоти спонтанних вагітностей за короткий і тривалий термін.

Проте дослідження показали, що методика лапароскопічного лікування ендометріозу яєчників асоціюється зі скороченням їх резерву, що підтверджується післяопераційним зниженням рівня антимюллерового гормона. Зважаючи на це підвищується ризик передчасної недостатності яєчників, особливо в пацієнток із двостороннім ендометріозом яєчників. Тому хірургічні втручання слід з обережністю призначати жінкам молодого віку, які ще хочуть мати дітей.

Таким чином, індивідуальний вибір тактики лікування, комплексний підхід до скарг хворої дозволяє зменшити частоту рецидивів ендометріозу і покращити якість життя пацієнтки.

На майстер-класі також був представлений надзвичайно цікавий клінічний кейс: поєднання в однієї пацієнтки метаболічного синдрому, депресії та порушення менструального циклу. Яким чином пов’язані ці стани, розповіли у своїй доповіді старший науковий співробітник відділу репродуктивного здоров’я ДНУ «ЦІМТ НАН України», кандидат медичних наук Тетяна Миколаївна Тутченко та нау­ковий співробітник відділу репродуктивного здоров’я ДНУ «ЦІМТ НАН України» Наталія Вік­торівна Яроцька.

– У жінок із гінекологічною патологією метаболічний синдром зустрічається в декілька разів частіше, ніж у здорових. Особливо часто цей синдром пов’язаний із СПКЯ. Однак цей розлад має зв’язок не лише із гінекологічними проблемами, але й, як виявилося, із психологічними. Метаболічний синдром – ​це досить значущий фактор ризику виникнення депресії.

Саме таке поєднання патологій виявилося у 36-річної пацієнтки, яка скаржилася на затримку менструацій на 45‑50 днів. Симптоми прогресували протягом 5 років, і весь цей час у жінки зростала маса тіла. Після обстеження їй було встановлено діагноз «Олігорея, дисменорея, надлишкова вага, метаболічний синдром». Діагноз метаболічного синдрому був встановлений на підставі збільшення рівня загального холестерину, зменшення холестерину ліпопротеїнів високої щільності, збільшення об’єму талії.

Перше, що було рекомендовано пацієнтці, – ​це моди­фікація способу життя. Консультація гастроентеролога дозволила скоригувати харчування – ​адже відомо, що мікробіота впливає на настрій і здоров’я. Але, на жаль, нормалізація харчування не завжди можлива одразу. Тому для кращої адаптації до нового раціону пацієнтці були призначені розчинні харчові волокна, а саме гуарова камідь по 30‑45 г на день.

Для нормалізації менструального циклу жінці був призначений дидрогестерон по 10 мг з 11-го по 25-й день менструального циклу.
Важливим етапом ведення пацієнтки стала психо­терапія, адже стрес виступає активатором депресивного розладу, який і призвів до метаболічного порушення та збою менструального циклу. Пацієнти з депресією особливо схильні до набору ваги та розвитку метаболічного синдрому, адже часто ігнорують свою проблему, а разом із нею – ​і стан свого здоров’я.

Отже, зміни гормонального фону майже завжди супроводжують гінекологічні захворювання або є їх причиною. Тому чітке розуміння тактики корекції рів­ня гормонів – ​за допомогою медикаментозного, хірургічного лікування або шляхом модифікації способу життя пацієнтки – ​має важливе значення в роботі кожного гінеколога і репродуктолога. У рамках «Другої Української школи з гінекологічної та репродуктивної ендокринології» вкотре було наголошено, що лише комплексний, доказовий підхід до лікування має місце в сучасній медицині.

Підготувала Анастасія Романова

Тематичний номер «Акушерство, Гінекологія, Репродуктологія» № 2 (38) 2020 р.