Аналіз останніх міжнародних рекомендацій щодо системного лікування поширеного раку нирки

Стаття у форматі PDF

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою раку нирки і становить близько 80-85% усіх злоякісних уражень органа. У структурі онкологічної захворюваності дорослого населення на патологію припадає 2-3% усіх випадків злоякісних пухлин (B.I. Rini et al., 2009). Щороку у світі реєструють близько 209 тис. нових випадків захворювання та 102 тис. смертей від НКР. Стурбованість онкологів викликає той факт, що захворюваність на рак нирки у всьому світі зростає швидше порівняно з іншими злоякісними пухлинами. Так, за останні 20 років рівень захворюваності на НКР у Європі підвищився на 2% (B. Ljungberg et al., 2015). Більш втішними є тенденція до підвищення рівня 5-річної виживаності таких пацієнтів і зниження смертності від раку нирки у багатьох розвинених країнах світу. Проте у деяких країнах (Хорватія, Естонія, Греція, Ірландія, Словаччина) рівень смертності зберігає тенденцію до зростання.

У більшості пацієнтів з НКР перебіг патології відбувається без жодних симптомів, а класичну  клінічну тріаду, яка включає біль у попереку, гематурію та наявність патологічного утворення в животі при пальпації, виявляють лише у 6-10% пацієнтів (B. Ljungberg et al., 2015). Завдяки впровадженню сучасних методів візуалізаційної діагностики в Україні частота виявлення НКР на ранніх стадіях зросла, проте залишається значною кількість випадків захворювання, діагностованих на пізніх стадіях. Згідно з бюлетенем Національного канцер-реєстру № 20 «Рак в Україні, 2017‑2018», загальна кількість хворих на рак нирки становить 4776 осіб, з них 56,6% мають І-ІІ стадію хвороби, 16,5% – ​ІІІ, 21,9 – ​IV і у 3,6% пацієнтів стадію не визначено.

Вирішальним фактором, який впливає на прогноз у хворих на рак нирки, є наявність метастазів. 5-річна виживаність таких хворих дуже низька – ​становить <5% (S.E. Delacroix et al., 2012).

Для оцінки прогнозу у пацієнтів з метастатичним раком нирки найчастіше використовують прогностичні моделі Меморіального онкологічного центру ім. Слоуна-​Кеттерінга (MSKCC) та Міжнародного консорціуму з метастатичного нирковоклітинного раку (IMDC). Несприятливими прогностичними факторами за MSKCC є соматичний статус (<70% за шкалою Карновського), підвищення рівня лактатдегідрогенази (>1,5 верхньої межі норми), анемія (рівень гемоглобіну нижчий за нижню межу норми),  коригована концентрація кальцію сироватки крові >2,5 ммоль/л, або 10 мг/дл, час від встановлення діагнозу до початку застосування інгібіторів тирозинкінази <1 року (D. Heng, 2010).

За прогнозом хворих на НКР поділяють на 3 групи: група сприятливого прогнозу (фактори ризику відсутні, медіана виживаності близько 30 міс), група проміжного прогнозу (1-2 фактори ризику, медіана виживаності близько 14 міс) та група несприятливого прогнозу (3 фактори ризику і більше, медіана виживаності близько 6 міс). 

Згідно з оновленою прогностичною моделлю IMDC (2015), яка використовується для оцінки прогнозу при проведенні таргетної терапії у раніше не лікованих пацієнтів, до прогностично несприятливих факторів належать: загальний стан за індексом Карновського <80%, час від встановлення діагнозу до початку застосування інгібіторів тирозинкінази <1 року, коригована концентрація кальцію сироватки крові >2,5 ммоль/л, або 10 мг/дл, рівень гемоглобіну нижчий на нижню межу норми, кількість тромбоцитів вища за верхню межу нормального діапазону, абсолютна кількість нейтрофілів перевищує верхню межу нормального діапазону (J.J. Ko et al., 2015).

Медіана тривалості життя та 2-річна виживаність залежно від наявних факторів ризику представлені у таблиці 1.

Принципи лікування раку нирки

Основним методом лікування хворих із локалізованим раком нирки є хірургічне видалення пухлини шляхом радикальної нефректомії або органозбережної операції у певної групи пацієнтів. Ведення пацієнтів із поширеним раком нирки принципово відрізняється. У відібраних хворих (за наявності сприятливого прогнозу, малого об’єму метастатичних вогнищ, доброго загального стану) можливе виконання циторедуктивної нефректомії як первинної процедури. Рішення щодо можливості проведення метастазектомії чи застосування інших методів місцевого лікування приймається після розгляду мультидисциплінарною командою кожного конкретного випадку (B. Escudier et al., 2019).

Особливістю НКР є те, що пухлина резистентна до променевої та хіміотерапії. Опромінення метастазів проводять як паліативне втручання з метою зменшення больового синдрому.

Пріоритетним напрямом лікування пацієнтів з НКР, особливо світлоклітинного типу, є системна терапія. За відносно короткий час цей напрям зазнав істотних змін. Першими агентами, які застосовували для медикаментозного лікування метастатичного НКР, були інтерферони (ІФН) та інтерлейкін (ІЛ)-2. Сьогодні у клінічних рекомендаціях авторитетних міжнародних організацій (Національної онкологічної мережі США – ​NCCN, Європейського товариства медичної онкології – ​ESMO, Європейської асоціації урологів – ​EAU) основою системної терапії при поширеному НКР є таргетні препарати (табл. 2-4). Найбільшу цінність для клініцистів мають рекомендації NCCN, які відображають найновіші  досягнення доказової медицини, про що свідчать часті оновлення настанов.

Таргетна терапія при НКР

Таргетна терапія (від англ. target – ​мішень) передбачає втручання у конкретні патофізіологічні механізми, які мають значення у канцерогенезі та пухлинному рості. При НКР виявлена підвищена експресія ендотеліального (VEGFR) та епідермального (EGFR) факторів росту, які стали мішенями для впливу низки таргетних препаратів. Проте, крім VEGFR та EGFR, при НКР виявляють підвищену експресію AXL (від anexelekto – ​неконтрольований) та MET (рецептор фактора росту гепатоцитів), що корелює з поганим прогнозом і формуванням резистентності до інгібіторів VEGFR (T.K. Choueiri et al., 2015; E.B. Rankin et al., 2014). У цьому аспекті блокування шляхів AXL та MET разом із VEGFR володіє потенціалом забезпечення вищої ефективності таргетної терапії при поширеному НКР.

За винятком VEGFR, спектр мішеней дії антиангіогенних інгібіторів тирозинкінази відрізняється. Кабозантиніб, ленватиніб, пазопаніб, сорафеніб, сунітиніб, акситиніб зв’язують 3 ізоформи рецептора VEGFR з різною афінністю. Проте лише кабозантиніб проявляє інгібуючу активність проти AXL та MET, а також проти FLT3, TIE2 і RON.

Кабозантиніб – ​це інгібітор тирозинкінази, що пригнічує множинні рецепторні тирозинкінази, які беруть участь у процесах росту пухлин та ангіогенезу, патологічних змінах кісткової тканини, розвитку стійкості до лікарських засобів і метастатичного прогресування пухлини. За оцінюванням інгібуючої активності проти різних кіназ кабозантиніб був визначений інгібітором рецепторів МЕТ та VEGF.

Отже, у клінічних рекомендаціях NCCN, EAU, ESMO кабозантиніб включено у 1-шу та 2-гу лінії терапії світлоклітинного НКР, переважно для лікування пацієнтів з проміжним і несприятливим прогнозом.

Підготувала Ілона Цюпа

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (64) 2020 р.