Безпека голімумабу в лікуванні ревматичних захворювань у реальній клінічній практиці
Завданнями ведення ревматичних захворювань, як-от ревматоїдний артрит (РА), псоріатичний артрит (ПсА) й анкілозивний спондиліт (АС), є зменшення болю, запобігання ушкодженню та втраті функції суглобів. Сучасне лікування цих хвороб включає нестероїдні протизапальні препарати, кортикостероїди та хворобомодифікувальні антиревматичні препарати (ХМАРП). Інгібітори фактора некрозу пухлини (ФНП) були першими біологічними ХМАРП (бХМАРП), схваленими для лікування цих захворювань, і здійснили революцію у фармакотерапії завдяки здатності протидіяти прогресуванню хвороби.
Голімумаб (Сімпоні®) – інгібітор ФНП нового покоління, препарат повністю гуманізованих антитіл проти ФНП. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із РА, ПсА й АС було продемонстровано, що голімумаб є ефективним і добре переноситься. Утім, через рідкісність деяких небажаних наслідків і можливі відмінності між пацієнтами – учасниками спланованих досліджень і хворими, котрі отримують лікування в звичайних умовах, існує потреба в усебічній оцінці ризиків, асоційованих із голімумабом у реальній клінічній практиці. Нещодавно автори зі США опублікували результати дослідження, присвяченого цьому питанню.
Матеріали та методи
Метою проспективного спостережного когортного дослідження N. J. Ziyadeh і співавт. (2020) було оцінити ризики попередньо визначених небажаних наслідків у пацієнтів із РА, ПсА й АС, які почали лікування голімумабом, порівняно з такими самими пацієнтами, котрі почали системну небіологічну терапію (НБТ), яку вважають стандартним лікуванням і кращим компаратором для бХМАРП.
Автори скористалися базою даних ORD, яка містить повідомлення про небажані події та вихідні дані з 1993 р. для приблизно 14 млн громадян США – учасників національного плану охорони здоров’я з медичним і фармацевтичним страховим покриттям і середньою тривалістю включення 2,5 року. Автоматизовані медичні та фармацевтичні скарги цих осіб формують поздовжній запис реімбурсованих медичних послуг незалежно від місця проведення лікування, а також докладну інформацію щодо призначення лікарських препаратів. База даних ORD постійно оновлюється й належно підтримується, і значна частка медичних карток пацієнтів (близько 35% усіх пацієнтів в ORD) дає змогу верифікувати наслідки, вказані в скаргах. Застраховані особи в базі даних географічно розподілені по всій країні та становлять приблизно 4% від загального населення США.
Пацієнтів, які почали лікування голімумабом або НБТ (метотрексат, азатіоприн, циклоспорин, пеніциламін, гідроксихлорохін, сульфасалазин, апреміласт, тофациніб, лефлуномід або сполуки золота), відбирали з квітня 2009 р. (схвалення голімумабу в США) до 30 листопада 2014 р. Датою включення в когорту (тобто індексною) вважали дату першої скарги на відповідний препарат за умови відсутності скарг на той самий препарат протягом останніх 6 міс. В аналіз включали пацієнтів будь-якого віку з медичним і фармацевтичним страховим покриттям, які постійно перебували в базі даних упродовж принаймні 6 міс до індексної дати.
Визначення «пацієнти, котрі почали лікування (голімумабом або НБТ)», охоплювало пацієнтів, які раніше не отримували протиревматичних препаратів; хворих, яких перевели на досліджуваний препарат з іншої протиревматичної терапії; а також осіб, яким призначили досліджуваний препарат додатково до попереднього лікування.
Пацієнти, включені в аналіз, були повинні мати принаймні одну скаргу (повідомлення про небажану подію) при РА, ПсА чи АС (коди діагнозів за Міжнародною класифікацією хвороб 9-го перегляду: 714.хх, 696.0х і 720.0х відповідно) протягом 6 міс до чи до 3 міс після індексної дати. Аналізовані небажані наслідки були попередньо визначені й ідентифікувалися під час амбулаторних візитів до лікаря чи під час госпіталізації.
У прогностичну модель, яка відрізняє групи голімумабу та НБТ, включили основні клініко-демографічні фактори (вік, стать, регіон, тривалість лікування тощо), а також 100 найчастіших супутніх діагнозів, процедур і призначень лікарських препаратів. Щоб розрахунки мали достатню статистичну силу, кожного пацієнта групи голімумабу порівняли з відповідним чином підібраними декількома хворими групи НБТ.
Смертність оцінювали за допомогою золотого стандарту – національного індексу смертності (NDI). Для неонкологічних наслідків розраховували захворюваність на 100 тис. осіб (IR) та індекс захворюваності (IRR) протягом періодів використання vs невикористання препарату (з огляду на можливу неприхильність до призначеного лікування та невизначеність стосовно тривалості біологічних ефектів препаратів до дати останньої дози додавали 60 днів) – так званий аналіз as-treated («залежно від лікування»). Для онкологічних наслідків (будь-яке злоякісне новоутворення й окремо лімфома) отримували IR з урахуванням кумулятивної дози препарату. Крім того, для всіх наслідків розрахували IR та IRR незалежно від зміни лікування протягом періоду спостереження (аналіз as-matched).
Статистичну обробку даних здійснювали з використанням багатоваріантної регресії Пуассона, серійного аналізу «випадок – контроль», аналізів чутливості й інших методів.
Результати
Протягом зазначеного періоду було ідентифіковано 1515 і 48 975 пацієнтів, які почали лікування голімумабом або НБТ відповідно. Після збалансування вихідних характеристик 1337 пацієнтів групи голімумабу зіставили з 4227 хворими групи НБТ.
В аналізі as-treated більшість показників свідчили про відсутність підвищення ризиків небажаних наслідків у групі голімумабу. Винятком була депресія, відносний ризик якої зростав у разі поточного застосування голімумабу. Проте в аналізі чутливості з поправкою на потенційну помилкову класифікацію діагнозу підвищений ризик депресії не відтворився; отже, в групах голімумабу й НБТ мав місце залишковий дисбаланс щодо вихідного анамнезу та/або тяжкості депресії.
Аналіз as-matched, наведений у таблиці, свідчить про істотно знижений ризик злоякісних новоутворень і смертності при застосуванні голімумабу порівняно з НБТ (рис.). При цьому ризики всіх інших небажаних наслідків, включно з депресією, не підвищувалися чи навіть знижувалися. Зокрема, в групі голімумабу спостерігалися нижчі IRR туберкульозу, системної гіперчутливості, автоімунних захворювань і гематологічних реакцій.
Отже, проведене дослідження показало, що в пацієнтів із РА, ПсА чи АС, які отримують лікування в умовах реальної клінічної практики, голімумаб порівняно з НБТ не асоціюється з підвищеними ризиками небажаних подій, характерних для бХМАРП класу інгібіторів ФНП. Отримані результати узгоджуються з відомим сприятливим профілем безпеки голімумабу та загалом є порівнянними з іншими спостережними дослідженнями в пацієнтів із ревматичними захворюваннями. Істотне зниження ризику злоякісних новоутворень і смертності при застосуванні голімумабу, відзначене в цьому аналізі, заслуговує на вивчення в майбутніх дослідженнях.
За матеріалами: Ziyadeh N., Geldhof A., Noël W. et al. Post-approval safety surveillance study of golimumab
in the treatment of rheumatic disease using a United States healthcare claims database.
Clin. Drug Investig. 2020 Aug 10. Online ahead of print.
Підготував Олексій Терещенко
CP-187347
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (487), 2020 р.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія
Сечова кислота (СК) – кінцевий продукт метаболізму пуринів, який здебільшого синтезується в печінці та виводиться нирками і кишечником [1, 2]. Гіперурикемія – підвищений рівень СК у сироватці крові – є метаболічною основою подагри, одного з найпоширеніших запальних артритів. У середні віки подагра вважалася хворобою надмірності аристократії, нині її поширеність зростає у всьому світі через зміни в харчуванні, переважання в дієті оброблених продуктів, фруктози та збільшення поширеності ожиріння [3]....
Глюкокортикоїди (ГК), які використовуються з початку 1950-х рр., стали невід’ємною частиною лікування ревматоїдного артриту (РА) [1]. Ключовою перевагою ГК є швидке настання ефекту, особливо порівняно з класичними синтетичними хворобомодифікувальними антиревматичними препаратами (ХМАРП) на кшталт метотрексату. Відповідно, ГК мають привабливий профіль для лікування спалахів хвороби або для застосування в ролі засобів для бридж-терапії на ранніх стадіях РА в очікуванні ефекту класичних синтетичних ХМАРП. Ця стратегія широко використовується після публікації результатів дослідження COBRA в 1997 р. [2]. ...
Гостре розтягнення зв’язок гомілковостопного суглоба (ГРЗГС) є поширеним, інвалідизувальним, клінічно значущим захворюванням, щодо якого по медичну допомогу щороку звертається >1 млн пацієнтів [1]; асоціюється зі значним соціально-економічним тягарем [2]. Майже 16-40% випадків ГРЗГС – спортивна травма, а час одужання є дуже важливим для спортсменів, професіоналів та осіб, котрі готуються до великих змагань. Найпоширенішими (85%) є латеральні (бічні) розтягнення зв’язок гомілковостопного суглоба; особливо часто ушкоджується передня таранно-гомілкова зв’язка – зазвичай унаслідок високошвидкісної інверсії та внутрішньої ротаційної травми [3]; ≈40% розтягнень гомілковостопного суглоба мають ризик хронізації. Характерними ознаками ГРЗГС є біль під час навантаження, нестабільність гомілковостопного суглоба та проблеми з рухливістю [4-6]....
Наприкінці жовтня минулого року Всеукраїнська асоціація ревматологів України провела науково-практичну конференцію, до якої було залучено фахівців різних галузей медицини, як-от ревматологія, загальна практика (сімейна медицина), терапія, кардіологія, медицина невідкладних станів, неврологія, функціональна й ультразвукова діагностика. Захід відбувся у змішаному форматі (онлайн / офлайн). До участі в конференції було запрошено не лише вітчизняних спікерів із різних регіонів України, а і закордонних, зокрема з Канади, США та Великої Британії. ...