Безпека голімумабу в лікуванні ревматичних захворювань у реальній клінічній практиці

30.10.2020

Стаття у форматі PDF

Завданнями ведення ревматичних захворювань, як-от ревматоїдний артрит (РА), псоріатичний артрит (ПсА) й анкілозивний спондиліт (АС), є зменшення болю, запобігання ушкодженню та втраті функції суглобів. Сучасне лікування цих хвороб включає нестероїдні протизапальні препарати, кортикостероїди та хворобомодифікувальні антиревматичні препарати (ХМАРП). Інгібітори фактора некрозу пухлини (ФНП) були першими біологічними ХМАРП (бХМАРП), схваленими для лікування цих захворювань, і здійснили революцію у фармакотерапії завдяки здатності протидіяти прогресуванню хвороби.

Голімумаб (Сімпоні®) – інгібітор ФНП нового покоління, препарат повністю гуманізованих антитіл проти ФНП. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із РА, ПсА й АС було продемонстровано, що голімумаб є ефективним і добре переноситься. Утім, через рідкісність деяких небажаних наслідків і можливі відмінності між пацієнтами – учасниками спланованих досліджень і хворими, котрі отримують лікування в звичайних умовах, існує потреба в усебічній оцінці ризиків, асоційованих із голімумабом у реальній клінічній практиці. Нещодавно автори зі США опублікували результати дослідження, присвяченого цьому питанню.

Матеріали та методи

Метою проспективного спостережного когортного дослідження N. J. Ziyadeh і спів­авт. (2020) було оцінити ризики попередньо визначених небажаних наслідків у пацієнтів із РА, ПсА й АС, які почали лікування голімумабом, порівняно з такими самими пацієнтами, котрі почали системну небіологічну терапію (НБТ), яку вважають стандартним лікуванням і кращим компаратором для бХМАРП.

Автори скористалися базою даних ORD, яка містить повідомлення про небажані події та вихідні дані з 1993 р. для приблизно 14 млн громадян США – учасників національного плану охорони здоров’я з медичним і фармацевтичним страховим покриттям і середньою тривалістю включення 2,5 року. Автоматизовані медичні та фармацевтичні скарги цих осіб формують поздовжній запис реімбурсованих медичних послуг незалежно від місця проведення лікування, а також докладну інформацію щодо призначення лікарських препаратів. База даних ORD постійно оновлюється й належно підтримується, і значна частка медичних карток пацієнтів (близько 35% усіх пацієнтів в ORD) дає змогу верифікувати наслідки, вказані в скаргах. Застраховані особи в базі даних географічно розподілені по всій країні та становлять приблизно 4% від загального населення США.

Пацієнтів, які почали лікування голімумабом або НБТ (метотрексат, азатіоприн, циклоспорин, пеніциламін, гідроксихлорохін, сульфасалазин, апреміласт, тофациніб, лефлуномід або сполуки золота), відбирали з квітня 2009 р. (схвалення голімумабу в США) до 30 листопада 2014 р. Датою включення в когорту (тобто індексною) вважали дату першої скарги на відповідний препарат за умови відсутності скарг на той самий препарат протягом останніх 6 міс. В аналіз включали пацієнтів будь-якого віку з медичним і фармацевтичним страховим покриттям, які постійно перебували в базі даних упродовж принаймні 6 міс до індексної дати.

Визначення «пацієнти, котрі почали лікування (голімумабом або НБТ)», охоплювало пацієнтів, які раніше не отримували протиревматичних препаратів; хворих, яких перевели на досліджуваний препарат з іншої протиревматичної терапії; а також осіб, яким призначили досліджуваний препарат додатково до попереднього лікування.

Пацієнти, включені в аналіз, були повинні мати принаймні одну скаргу (повідомлення про небажану подію) при РА, ПсА чи АС (коди діагнозів за Міжнародною класифікацією хвороб 9-го перегляду: 714.хх, 696.0х і 720.0х відповідно) протягом 6 міс до чи до 3 міс після індексної дати. Аналізовані небажані наслідки були попередньо визначені й ідентифікувалися під час амбулаторних візитів до лікаря чи під час госпіталізації.

У прогностичну модель, яка відрізняє групи голімумабу та НБТ, включили основні клініко-демографічні фактори (вік, стать, регіон, тривалість лікування тощо), а також 100 найчастіших супутніх діагнозів, процедур і призначень лікарських препаратів. Щоб розрахунки мали достатню статистичну силу, кожного пацієнта групи голімумабу порівняли з відповідним чином підібраними декількома хворими групи НБТ.

Смертність оцінювали за допомогою золотого стандарту – національного індексу смертності (NDI). Для неонкологічних наслідків розраховували захворюваність на 100 тис. осіб (IR) та індекс захворюваності (IRR) протягом періодів використання vs невикористання препарату (з огляду на можливу неприхильність до призначеного лікування та невизначеність стосовно тривалості біологічних ефектів препаратів до дати останньої дози додавали 60 днів) – так званий аналіз as-treated («залежно від лікування»). Для онкологічних наслідків (будь-яке злоякісне новоутворення й окремо лімфома) отримували IR з урахуванням кумулятивної дози препарату. Крім того, для всіх наслідків розрахували IR та IRR незалежно від зміни лікування протягом періоду спостереження (аналіз as-matched).

Статистичну обробку даних здійснювали з використанням багатоваріантної регресії Пуассона, серійного аналізу «випадок – конт­роль», аналізів чутливості й інших методів.

Результати

Протягом зазначеного періоду було ідентифіковано 1515 і 48 975 пацієнтів, які почали лікування голімумабом або НБТ відповідно. Після збалансування вихідних характеристик 1337 пацієнтів групи голімумабу зіставили з 4227 хворими групи НБТ.

В аналізі as-treated більшість показників свідчили про відсутність підвищення ризиків небажаних наслідків у групі голімумабу. Винятком була депресія, відносний ризик якої зростав у разі поточного застосування голімумабу. Проте в аналізі чутливості з поправкою на потенційну помилкову класифікацію діагнозу підвищений ризик депресії не відтворився; отже, в групах голімумабу й НБТ мав місце залишковий дисбаланс щодо вихідного анамнезу та/або тяжкості депресії.

Аналіз as-matched, наведений у таблиці, свідчить про істотно знижений ризик ­злоякісних новоутворень і смертності при застосуванні голімумабу порівняно з НБТ (рис.). При цьому ризики всіх інших небажаних наслідків, включно з депресією, не підвищувалися чи навіть знижувалися. Зокрема, в групі голімумабу спостерігалися нижчі IRR туберкульозу, системної гіперчутливості, автоімунних захворювань і гематологічних реакцій.

Отже, проведене дослідження показало, що в пацієнтів із РА, ПсА чи АС, які отримують лікування в умовах реальної клінічної практики, голімумаб порівняно з НБТ не асоціюється з підвищеними ризиками небажаних подій, характерних для бХМАРП класу інгібіторів ФНП. Отримані результати узгоджуються з відомим сприятливим профілем безпеки голімумабу та загалом є порівнянними з іншими спостережними дослідженнями в пацієнтів із ревматичними захворюваннями. Істотне зниження ризику злоякісних новоутворень і смертності при застосуванні голімумабу, відзначене в цьому аналізі, заслуговує на вивчення в майбутніх дослідженнях.

За матеріалами: Ziyadeh N., Geldhof A., Noël W. et al. Post-approval safety surveillance study of golimumab
in the treatment of rheumatic disease using a United States healthcare claims database.
Clin. Drug Investig. 2020 Aug 10. Online ahead of print.

Підготував Олексій Терещенко

CP-187347

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (487), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія

02.11.2020 Ревматологія Пацієнт-орієнтований підхід до ведення остеоартриту: цінності пацієнтів як компас для клінічних рішень

Учасників вебінару привітав президент Європейського товариства клінічних та економічних аспектів остеопорозу, остеоартриту та кістково-м’язових захворювань (ESCEO), директор Центру співпраці з кістково-м’язового здоров’я та старіння Всесвітньої організації охорони здоров’я, професор Льєжського університету (Бельгія) ­Жан-Ів ­Режинстер. Він зазначив, що попри віртуальний формат – уперше за історію WCO – цьогорічний конгрес мав неабияких успіх, у ньому взяли участь 7,5 тис. учасників зі всього світу. ...

01.11.2020 Ревматологія Вплив вітаміну D на перебіг ревматичних захворювань: нові наукові дані – нова надія для пацієнтів

20-22 серпня відбувся щорічний Всесвітній конгрес з остеопорозу, остеоартрозу та захворювань кістково-м’язової системи (WCO), організаторами якого традиційно виступають Міжнародна асоціація з остеопорозу (IOF) та Європейське товариство з клінічних та економічних аспектів остеопорозу й остеоартрозу (ESCEO). Як і більшість цьогорічних міжнародних медичних заходів, через спричинені пандемією коронавірусної хвороби (COVID‑19) карантинні обмеження цей масштабний форум проводився у віртуальному форматі. Проте це не завадило відомим ученим представити до уваги колег і лікарів із різних країн надзвичайно цікаві наукові досягнення, котрі вже в найближчому майбутньому мають істотно вплинути на реальну клінічну практику ведення пацієнтів із різноманітними захворюваннями кістково-м’язової системи. ...

01.11.2020 Ревматологія Ортопедичне лікування хворих на ревматоїдний артрит

Ревматоїдний артрит (РА) на сучасному етапі розвитку медичної науки розглядається як загальне захворювання організму, в основі котрого лежить системна прогресивна дезорганізація сполучної тканини з вираженими місцевими та загальними автоімунними змінами; при цьому відбувається запально-деструктивне ураження суглобів, яке спричиняє порушення їхньої функції й анкілозування....

01.11.2020 Ревматологія Регенерація суглобового хряща: огляд останніх досліджень

Декілька років тому серед учених панувала думка щодо неможливості відновлення суглобового хряща та неминучої інвалідизації хворих на остеоартрит (ОА), але нещодавно погляди науковців на цю патологію зазнали значних змін. Насамперед це пов’язано зі зміною дефініції самого захворювання: раніше ОА вважали хронічною незапальною патологією суглобів, яка перебігає на тлі прогресивної дегенерації суглобового хряща та структурних змін субхондрального відділу кістки. Саме тоді з’явився відомий перелік т. зв. неминучих супутників старіння, запропонований Національною академією наук США, в якому друге «почесне» місце серед восьми патологій, асоційованих зі старінням, посідав ОА. ...