8 липня, 2015

Фотосенсибилизация и фотоаллергия

Анализ данных, собранных европейскими органами фармакологического надзора, продемонстрировал, что реакции сенсибилизации к воздействию солнечных лучей встречаются достаточно часто (около 10% случаев), особенно в весенне-летний период. Более подробно об этой проблеме мы побеседовали с доктором медицинских наук, профессором кафедры фтизиатрии и пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Сергеем Викторовичем Зайковым.

– Что такое фотосенсибилизация и каковы причины ее возникновения?
– Феномен фотосенсибилизации представляет собой повышенную чувствительность организма (обычно кожи и слизистых оболочек) к действию ультрафиолетового (диапазон 320-400 нм) или видимого (диапазон 400-800 нм) излучения. Реакции фотосенсибилизации могут возникать в любом возрасте у представителей всех рас и протекают как по немедленному, так и по замедленному типу. Известен целый ряд химических веществ, которые, накапливаясь в кожных покровах, становятся причиной фотоаллергических, фототоксических реакций, а также других фотодерматозов на участках кожи, подвергшихся световому облучению.
При фотоаллергической реакции химическое вещество (лекарственное средство), которое содержится в коже, поглощает фотоны и образует новое соединение, своеобразный «фотопродукт». Это модифицированное соединение связывается с цитоплазматическими или мембранными белками, образуя антиген. Фотоаллергические реакции возникают лишь у некоторых людей, подвергающихся действию ультрафиолетовых (УФ) лучей во время приема лекарственных средств, что связано с особенностями их иммунной системы. Эти реакции могут быть ограничены местом нанесения препарата или же проявляться на других участках тела, подвергшихся воздействию солнечного света, и прилегающих областях. Первое применение лекарственного средства приводит к сенсибилизации, а кожные высыпания появляются только при повторном его использовании (аллергическая реакция замедленного типа). Чаще всего причиной фотоаллергических реакций являются галогенизированные салициланилиды для наружного применения, бензокаин (входит в состав мыла и других моющих средств), амбровый мускус (содержится в лосьонах после бритья).
К лекарственным средствам, способным вызвать фотосенсибилизацию, фотоаллергические и фототоксические реакции с частотой 1 эпизод на 1-10 тыс. случаев их применения, относятся:
– нестероидные противовоспалительные средства, аналгетики-антипиретики – ибупрофен, пироксикам, кетопрофен, диклофенак, индометацин, фенбуфен, фенилбутазон;
– антибиотики и противомикробные средства – триметоприм, сульфаниламиды, доксициклин, тетрациклин, миноциклин, окситетрациклин, фторхинолоны (ломефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин), пипемидовая кислота, налидиксовая кислота, цефтазидим, амоксициллин, гризеофульвин;
– Н₁- и Н₂-блокаторы – прометазин, дифенгидрамин, ранитидин, циметидин;
– препараты, применяющиеся в кардиологии, – дигитоксин, амиодарон, фибраты, статины, фуросемид, метилдопа, миноксидил, нифедипин;
– нейролептики, седативные средства и антидепрессанты – доксепин, препараты на основе зверобоя, амитриптилин, флуоксетин;
– противодиабетические средства – хлорпропамид, глибенкламид;
– эфирные масла – лаймовое, апельсиновое масло, масло бергамота, а также сок петрушки, люпина, дудника лекарственного, дудника лесного и некоторых видов борщевика.
Фотоаллергический контактный дерматит (ФАКД) может быть отнесен к нескольким рубрикам международной классификации болезней МКБ-10: L23.2 – аллергический контактный дерматит, вызванный косметическими средствами; L23.3 – аллергический контактный дерматит, вызванный лекарственными средствами при их контакте с кожей; L23.8 – аллергический контактный дерматит, вызванный другими веществами; L56.2 – фотоконтактный дерматит. ФАКД, представляющий собой один из видов фотоаллергических реакций (рис. 1, 2), еще несколько десятилетий назад считался большой редкостью, но в настоящее время уровень его распространенности значительно возрос.

Рис. 1. Фотоаллергический дерматит

Рис. 2. ФАКД

Так, в Испании с 1996 года собирается подробная информация относительно случаев ФАКД. При этом было отмечено, что большинство реакций возникало после местного применения кетопрофена (рис. 3), реже они развивались после использования пироксикама и этофенамата.

Рис. 3. ФАКД при приеме кетопрофена

Под воздействием солнечных лучей, в частности УФ, происходит трансформация кетопрофена в вещество, которое вызывает развитие гиперчувствительности. В 2004 году ученые из Бельгии проводили оценку риска развития ФАКД при топическом использовании кетопрофена. Было установлено, что ФАКД проявлялся преимущественно острым воспалением кожных покровов. Проводились наблюдения за пациентами с высыпаниями после использования кетопрофена, ранее подвергшимися инсоляции. ФАКД сопровождался появлением папуловезикулярной сыпи с зудом, буллезных элементов, рожеподобных поражений. У одного из 20 обследуемых пациентов фоточувствительность сохранялась около 4 мес.

В последние годы установлено, что в основе развития ФАКД лежит гиперчувствительность кожных покровов, опосредуемая Т-лимфоцитами в ответ на действие фотоаллергена у пациента, который ранее был сенсибилизирован причинно-значимым химическим веществом или антигеном, способным провоцировать перекрестные аллергические реакции. Механизм образования фотоаллергенов под воздействием УФ-облучения или света видимой части спектра окончательно не известен. В настоящее время предполагают наличие двух возможных механизмов их образования:
а) специфическая молекула, которая способна к поглощению света, – хромофор – может переходить из стабильного состояния в активированное; вследствие этого высвобождается определенное количество энергии, что способно вернуть молекулу в ее обычное состояние;
б) образуется стабильное фотосоединение, в ряде случаев посредством взаимодействия с носителем формирующее полноценный антиген; в дальнейшем ФАКД развивается по механизму обычного контактного дерматита:
• клетки Лангерганса процессируют этот антиген и презентируют его (совместно с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса) в лимфатических узлах Т-клеткам;
• циркулирующие активированные Т-лимфоциты доставляются к сенсибилизированным участкам кожи и распознают фотоаллерген;
• возникают кожные изменения (преимущественно аллергический контактный дерматит).
Клинические проявления ФАКД такие же, как и при экзематозной реакции, а гистопатологическая картина идентична другим формам аллергического контактного дерматита. ФАКД обычно характеризуется четко ограниченными изменениями, соответствующими поверхностям, подвергающимся воздействию света: лицо, шея, верхняя часть грудной клетки в виде буквы V, тыльная сторона кистей и предплечий и иногда голени. Может возникать односторонняя реакция в случае аппликации фотоаллергена на какой-либо участок тела и последующего воздействия солнца или вследствие большего влияния на одну сторону тела. Однако фотоаллерген может быть перемещен с одного участка тела на другой, например на контралатеральные области, переноситься в результате скрещивания ног или с помощью рук (эктопический дерматит). Особое распределение изменений может иногда быть следствием «супружеского» ФАКД. Кроме того, изменения в месте первоначальной аппликации могут отсутствовать, а последующее воздействие солнца приводит к реакции как на подвергавшихся, так и не подвергавшихся этому воздействию областях, что установлено для кетопрофена. Продолжительность реакции на действие света после прекращения аппликации фотоаллергена различна и зависит от вида фотосоединения. Так, для солнцезащитных кремов продолжительность данной реакции составляет менее 4 дней, а для кетопрофена – до нескольких недель после прекращения его местной аппликации. Кожные изменения обычно исчезают после прекращения контакта с фотоаллергеном, но иногда они могут повторяться и после его элиминации.
Фототоксические реакции обусловлены неиммунными механизмами. Причиной их развития служит накопление лекарственным веществом солнечной энергии и последующая ее передача коже, что может вызвать повреждение или смерть клеток. В этом случае повреждения кожи появляются только на тех ее участках, которые подвержены воздействию солнечного света, и напоминают тяжелый солнечный ожог. Поражение не выходит за пределы облученных участков. Фототоксические реакции реализуются в виде эритемы, отека, появления везикул и пузырей (псевдопорфирии). Часто возникает гиперпигментация. Если меланин накапливается в эпидермисе, кожа приобретает коричневый оттенок, если в дерме – серый (это часто случается на фоне приема хлорпромазина и амиодарона). В отличие от обычного солнечного ожога фототоксическая реакция может сохраняться длительно. Фотореактивные вещества способны провоцировать обострение хронических кожных заболеваний (экзема, герпетическая инфекция, псориаз, акне), ускорять старение кожи, вызывать развитие рака кожи.
Таким образом, лекарственная фотосенсибилизация – это искаженная реакция кожи на УФ-излучение или свет видимого диапазона на фоне действия лекарственных средств (для местного и общего применения) или химических веществ (косметика, пестициды, гербициды и др.). Фототоксические реакции могут возникнуть у любого человека и протекают по типу солнечного ожога (эритема, отек, пузыри). Фотоаллергические реакции возникают только у сенсибилизированных лиц и опосредуются иммунными механизмами (высыпания представлены папулами, везикулами, мокнутием, лихенизацией). Выраженность кожных реакций зависит от химической природы раздражителя, концентрации, длительности экспозиции, интенсивности и длины световых волн, продолжительности облучения, способности кожи к поглощению света (определяется толщиной рогового слоя, количеством меланина, секрецией кожных желез).

– Могут ли фотоаллергические реакции быть обусловлены применением косметических средств?
– Причиной сенсибилизации часто становятся косметические и парфюмерные продукты, содержащие мускус, амбру, масло бергамота, сандаловое масло, некоторые антибактериальные агенты, компоненты пищевых добавок (определенные подсластители), вспомогательные средства (сульфат кадмия), использующиеся, например, при нанесении татуировок. Фотоаллергические реакции чаще возникают после нанесения средств на кожу, но их развитие возможно и при системном применении лекарственных препаратов. УФ-лучи могут приводить к структурным изменениям косметического средства, что ассоциируется с появлением гиперчувствительности, а также оказывает местное раздражающее или повреждающее действие на кожу.

– Если то или иное вещество обладает фотосенсибилизирующими свойствами, развитие фототоксической или фотоаллергической реакций неизбежно?
– Нет, но вероятность этого существенно возрастает при наличии нижеперечисленных условий:
• если кожа находится под воздействием ретиноидов, так как последние усиливают отшелушивание рогового слоя, ускоряют обновление кожи, а также повышают чувствительность кожи к УФ-излучению;
• после любых процедур, направленных на отшелушивание рогового слоя (пилингов), поскольку все их виды (химический пилинг, лазерная шлифовка и даже домашние пилинги) снижают устойчивость кожи к УФ-излучению;
• при использовании в дневное время косметики, растительных масел, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты, поскольку они быстро окисляются на солнце, вследствие чего выделяются активные формы кислорода и другие продукты окисления, токсичные для кожи. В свою очередь, УФ-излучение также приводит к образованию активных форм кислорода в коже;
• после татуажа (для перманентного макияжа иногда используются пигменты, содержащие соли кадмия, которые обладают фотосенсибилизирующими свойствами);
• после процедур с эфирными маслами;
• при использовании солнцезащитных средств, содержащих парааминобензойную кислоту.
Как уже указывалось выше, фоточувствительность кожи может повышаться и при употреблении ряда пищевых продуктов, к которым относятся:
• пищевые продукты, содержащие фуранокумарины и родственные им вещества (например, инжир, грейпфрут и некоторые другие цитрусовые, корень петрушки, укроп);
• овощи и фрукты, богатые каротиноидами (морковь, пастернак);
• некоторые лекарственные официнальные и неофицинальные растения, особенно из семейства рутовых и зонтичных (дудник лекарственный, морковь дикая, зверобой продырявленный, амми зубная, инжир, донник лекарственный, клевер, гинкго билоба, зеленая пшеница, ячмень, горчица, лук зеленый, чеснок, агава);
• куриные яйца.

– Какие методы диагностики являются оптимальными в данной клинической ситуации?
– При подозрении на фототоксические или фотоаллергические реакции проводят фототестирование, определяют биодозу УФ-излучения (без/с отменой тестируемого вещества). В пользу фототоксической реакции свидетельствует увеличение биодозы после отмены фотосенсибилизирующего вещества, дозозависимый характер реакций, их быстрое возникновение (в течение нескольких часов после применения). В диагностике фотоаллергических реакций также используются аппликационные фотопробы. Проводят их так же, как и обычные аппликационные пробы, только фотоаллергены наносят в два ряда и один из рядов подвергают УФ-излучению (доза должна быть меньшей, чем биодоза). Воспалительная реакция развивается только на участке с нанесенным фотоаллергеном, подвергнутом облучению. Для стойкой солнечной эритемы характерны низкая биодоза УФО и широкий повреждающий диапазон излучения.
Кроме того, очень важно проводить дифференциальную диагностику между фототоксическими и фотоаллергическими реакциями (табл.).

– Каков алгоритм лечения пациентов с фотоаллергическими и фототоксическими реакциями?
– Лечение пациентов с фотосенсибилизацией в первую очередь сводится к устранению вызвавшего ее развитие вещества и ограничению пребывания на солнце. При остром течении фототоксической реакции применяют топические глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства для перорального приема. В более тяжелых случаях может потребоваться назначение аналгетиков и короткого курса системных глюкокортикоидов и цитостатиков (например, азатиоприна, циклоспорина или циклофосфамида). При лечении фотосенсибилизации необходимо учитывать, что некоторые H₁-блокаторы иногда сами по себе вызывают такую реакцию. Фототоксические реакции разрешаются после отмены препарата или при применении защиты от УФ-излучения. Фотоаллергические реакции могут сохраняться и после отмены препарата. Поскольку некоторые препараты присутствуют в коже длительное время, инсоляция способна спровоцировать развитие рецидива даже через несколько недель после его отмены.

– Как избежать развития фотосенсибилизации?
– Профилактика развития фототоксических и фотоаллергических реакций базируется на знании вышеуказанных причин и механизмов их развития. Так, предостережения врачей о вреде УФ-излучения необходимо воспринимать серьезно. Выходя на улицу в весенне-летний период, нужно пользоваться солнцезащитными средствами или отдавать предпочтение дневному крему и декоративной косметике с УФ-фильтрами. Не следует перед выходом на улицу наносить на кожу питательный крем, так как в нем могут содержаться полиненасыщенные жирные кислоты и другие фотосенсибилизаторы. В солнечный день лучше всего надевать головной убор с широкими полями и стараться не проводить на солнце много времени. Косметические процедуры, сопровождающиеся отшелушиванием кожи, рациональнее осуществлять осенью или зимой, а не в весенне-летние месяцы. После процедуры пилинга следует защищать кожу солнцезащитным кремом с максимальной степенью защиты (SPF>50). Необходимо тщательнее оберегать кожу от воздействия солнца при приеме лекарственных средств и пищевых добавок, обладающих потенциальными фотосенсибилизирующими свойствами. В весенне-летний период следует пользоваться косметикой, содержащей антиоксиданты – витамины Е, С, растительные полифенолы, уменьшающие последствия влияния на кожу УФ-излучения. Кроме того, лицам с высоким риском развития фотосенсибилизации необходимо избегать применения парфюмерных продуктов, содержащих фуранокумарины из натуральных источников (масло бергамота, лаванды, лимона, розмарина, сандала), которые также могут повышать чувствительность кожи к солнечному свету. Амбра, используемая для изготовления средств после бритья и одеколонов, также может стать причиной реакции кожи на УФ-лучи. Некоторые продукты содержат красители, которые способны вызывать реакции под действием УФ-излучения, например эозин (губные помады, блеск для губ), эритрозин, флуоресцеин, метиленовый синий, виолет, нейтральный красный, бенгальский розовый, толуидиновый синий, трипафлавин, трипановый синий. Выбирая средство, наносимое на кожу в период активного солнечного воздействия, необходимо внимательно изучать его состав. Желательно, чтобы кожа была чистой перед загаром, а в случае длительного пребывания на солнце необходимо использовать защитные средства, избегать воздействия прямых солнечных лучей. Не рекомендуется загорать в часы высокой солнечной активности!

Подготовила Елена Молчанова

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (30) травень 2015 р.