Поточна доказова база та зростання ролі ельтромбопагу в лікуванні тяжкої апластичної анемії

Стаття у форматі PDF

Протягом багатьох десятиліть лікування тяжкої апластичної анемії (АА) базувалося переважно на імунному патогенезі захворювання й передбачало інтенсивну імуносупресивну терапію (ІСТ) та/або трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин. Багато зусиль було докладено для вдосконалення ІСТ, але, на жаль, без суттєвого збільшення частоти клінічної відповіді. Тоді було висловлено припущення, що причиною невдачі стандартного лікування може бути недостатня кількість гемопоетичних стовбурових клітин у кістковому мозку, котрий не зміг відновитися після автоімунного ушкодження. Спроби посилити утворення стовбурових клітин за допомогою низки факторів росту (еритропоетину, фактора стимулювання колонії гранулоцитів тощо) були безуспішними. Проте згодом з’ясувалося, що корисними для відновлення гемопоезу можуть бути агоністи рецепторів тромбопоетину (арТПО). У цій статті пропонуємо огляд сучасної доказової бази арТПО ельтромбопагу та його місця в сучасній схемі терапії тяжкої АА.

Стандартне лікування тяжкої АА

Для тяжкої АА характерні виражені нейт­ропенія (абсолютна кількість нейтрофілів <500/мкл), тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <20×10⁹/л) та/або анемія (абсолютна кількість ретикулоцитів <60×10⁹/л), тому в таких пацієнтів існує високий ризик ускладнень, які загрожують життю. Прогностично надзвичайно важливо, щоб інтервал від діагностики захворювання до початку терапії був якнайкоротшим.

Одним із найважливіших підходів до терапії набутої тяжкої АА є трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин, оскільки вона може вилікувати захворювання. Проте на сьогодні цей метод рекомендується як перша лінія лікування лише для молодих пацієнтів із наявністю HLA-­ідентичного родинного донора чи (в деяких центрах) для дітей, яким знайдено неспорідненого донора. Також трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин використовують як терапію другого ряду після невдачі щонайменше одного циклу ІСТ. Якщо лікування проведено негайно з HLA-ідентичним родинним донором, довготривала виживаність у маленьких дітей і підлітків є дуже високою (≈90 і ≈80% відповідно), але зі збільшенням віку пацієнта вона суттєво зменшується (лише ≈50% для хворих віком >40 років). Окрім того, цей метод пов’язаний із ризиком розвитку хвороби «трансплантат проти господаря» та пізніх небажаних наслідків (наприклад, погіршення якості життя, вторинні злоякісні пухлини).

Другим основним методом лікування тяжкої AA є ІСТ, яка спрямована на імунно-­опосередкований патогенез захворювання та рекомендується як перша лінія терапії для людей старшого віку, а також усіх пацієнтів, які не мають HLA-­ідентичного родинного донора. Для ІСТ насамперед використовують кінський анти­тромбоцитарний глобулін і циклоспорин А. Відповідь на це лікування розвивається повільно (щонайменше 4-12 тиж, іноді навіть довше), тому ще досить довгий час пацієнти значною мірою залежать від переливання крові та мають ризик серйозних кровотеч і опортуністичних інфекцій. Загалом гематологічну відповідь на ІСТ спостерігають приблизно у двох третин пацієнтів. Не рідким є розвиток рецидиву, що потребує по­вторної ІСТ. Певна частка пацієнтів узагалі не реагують на ІСТ, що потребує постійної гемонтрансфузії й асоціюється з високим ризиком ускладнень, тому не дивно, що пошук нових лікарських засобів, які могли би бути ефективними за тяжкої АА, тривав.

Обґрунтування використання ельтромбопагу в разі АА

Тромбопоетин (ТПО) – це глікопротеїновий цитокін, який синтезується в печінці та зв’язується з відповідними рецепторами в кістковому мозку. Спочатку була встановлена роль ТПО в стимуляції мегакаріоцитів та утворенні тромбоцитів, але згодом з’ясувалося, що рецептори ТПО є і в гемопоетичних стовбурових клітин. Кілька досліджень in vitro підтвердили значення ТПО в проліферації та підтримці гемопоетичних стовбурових клітин. Саме тому було висловлено припущення, що арТПО можуть бути ефективні не тільки при імунній тромбоцитопенії, а й у разі тяжкої АА.

Ельтромбопаг – це синтетичний непептидний міметик ТПО, котрий селективно зв’язується з юкста- та трансмембранними доменами рецептора ТПО в місцях, відмінних від місця зв’язування ТПО; отже, він не конкурує з ендогенним цитокіном. Саме тому високий рівень ТПО в крові, кот­рий спостерігається за тяжкої АА, не є перешкодою для ефекту ельтромбопагу, що було підтверджено в подальших клінічних випробуваннях.

Клінічні дані щодо використання ельтромбопагу в разі тяжкої AA

Вперше можливість застосування ельтромбопагу за рефрактерної тяжкої АА було вивчено в нерандомізованому ­дослідженні II фази за участю 43 пацієнтів (Olnes M. J. et al., 2012). Усі учасники пройшли принаймні один курс ІСТ щонайменше за 6 міс до залучення у випробування. Лікування ельтромбопагом розпочинали з дози 50 мг, підвищуючи її кожні 2 тиж на 25 мг до максимальної дози в 150 мг. Через 3-4 міс ≈40% пацієнтів досягли первинної кінцевої точки (гематологічної відповіді хоча б по одній клітинній лінії), при цьому кілька хворих мали багатолінійну відповідь. Незважаючи на те що дози ельтромбопагу були вищими, ніж при імунній тромбоцитопенії, препарат добре переносився з приблизно такою ж частотою відомих побічних явищ (шкірних, шлунково-кишкових, печінкових).
Ці обнадійливі дані стали приводом для проведення ще одного нерандомізованого дослідження II фази, в якому ельтромбопаг використовували вже як терапію першої лінії на додаток до ІСТ. З урахуванням результатів попереднього дослідження початкова доза становила 150 мг. Прийом ельтромбопагу розпочинали з 14-го дня ІСТ, щоби зменшити негативний вплив на печінку, адже імуносупресанти добре відомі гепатотоксичним впливом. Одна група пацієнтів отримувала ельтромбопаг протягом 6 міс, друга – 3 міс. Коротший курс терапії асоціювався з меншою частотою повної гематологічної відповіді (26 vs 33%). Пізніше ще в одній групі пацієнтів лікування ельтромбопагом розпочинали з першого дня ІСТ і продовжували протягом 6 міс. У цій когорті досягнуто найкращих результатів із 58% повної гематологічної відповіді через 6 міс і загальним рівнем гематологічної відповіді в 95%. Користь ельтромбопагу є очевидною, якщо порівняти ці результати з узагальненими показниками ефективності стандартної терапії тяжкої АА (загальна гематологічна відповідь – 66%, повна відповідь – 10%).

Для подальшого вивчення ефективності ельтромбопагу в разі тяжкої АА Європейська група з трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT) ініціювала багатоцентрове проспективне рандомізоване випробування III фази RACE, в якому порівнювали стандартну ІСТ з ельтромбопагом і без нього (NCT02099747). Це дослідження було нещодавно завершено. Ельтромбопаг призначали з 14-го дня ІСТ із тривалістю курсу 3-6 міс. Наразі результати дослідження RACE ще не опубліковані, але були представлені на щорічній конференції EBMT (Peffault de Latour R. et al., 2020). Згідно з абстрактом, загальна частота гематологічної відповіді через 6 міс становила 50% при використанні тільки ІСТ і 76% за додавання до ІСТ ельтромбопагу.

На основі наявної доказової бази Управлінням із контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) вже схвалено використання ельтромбопагу не тільки для лікування рефрактерної тяжкої АА, а і як першої лінії терапії на додаток до стандартної ІСТ. Національний інститут здоров’я США (NIH) включив ельтромбопаг до алгоритму терапії тяжкої та дуже тяжкої АА (рис.). У Європі схвалено застосування препарату тільки як терапії другої лінії за рефрактерної тяжкої АА. Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) бачить великий потенціал цього препарату за АА, але для затвердження його застосування як терапії першої лінії на додачу до ІСТ очікують на офіційну публікацію результатів рандомізованого контрольованого дослідження.

На додаток до впливу ельтромбопагу на гемопоез заслуговують на увагу й інші потенційні переваги препарату в разі АА. Пацієнти з АА часто перевантажені залізом унаслідок постійного переливання еритроцитарної маси. У дослідженні іn vitro було продемонстровано, що ельтромбопаг може мобілізувати внутрішньоклітинне залізо шляхом прямої хелації (Roth M. et al., 2012). Клінічні дані підтвердили здатність препарату мобілізувати залізо, особливо за тривалої терапії (>3-6 міс) (Zhao Z. et al., 2018).

Висновки

Протягом багатьох десятиліть ІСТ та/або трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин були єдиними стратегіями лікування тяжкої АА. Натепер існує вагоме обґрунтування того, що ельтромбопаг може стимулювати гемопоетичні стовбурові клітини та сприяти відновленню гемопоезу в разі тяжкої АА.

Drexler B., Passweg J. Current evidence and the emerging role of eltrombopag in severe aplastic anemia. Ther. Adv. Hematol. 2021; 
12: 2040620721998126.

Реферативний переклад з англ. Наталі Александрук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (499), 2021 р.