Потенциал инулина в терапевтической практике

15.06.2021

Значение микрофлоры кишечника в поддержании здоровья человека и возможность ее нормализации с помощью полезных бактерий были впервые отмечены И. И. Мечниковым более века назад. В последние годы терапевтические подходы, направленные на поддержание и восстановление микробиоты (применение пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков и метабиотиков), вызывают все больший интерес как исследователей, так и практических врачей (табл. 1).

Термин «пребиотики» был впервые применен G. Gibson (1995). В основе концепции пребиотик – неперевариваемый пищевой ингредиент, способный улучшать состояние здоровья человека посредством избирательной стимуляции роста и/или активности одного или ограниченного количества видов бактерий в толстой кишке [2]. С этого времени было предложено много вариантов определений. Так, M. Roberfroid (2007) дополнил определение следующим образом: пребиотики – избирательно ферментируемые кишечными микроорганизмами ингредиенты пищи, специфически меняющие состав и/или активность микрофлоры, что ведет к улучшению самочувствия и здоровья человека [3]. В августе 2017 года экспертами Международной научной ассоциации пробио­тиков и пребиотиков (International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics) предложено новое определение термина: пребиотик – субстрат, который селективно используется микроорганизмами хозяина, что обеспечивает пользу для его здоровья [4].

К пребиотикам предъявляются достаточно строгие требования: они не должны подвергаться гидролизу пищеварительными ферментами человека, а также абсорбироваться в верхних отделах пищеварительного тракта, при этом должны селективно стимулировать один вид или определенную группу микроорганизмов, резидентных для толстой кишки.

Подавляющее большинство пребиотических веществ – это углеводы, которые не перевариваются пищеварительными ферментами человека, но могут служить питательным субстратом для полезных бактерий, обитающих в толстой кишке. Некоторые из них (например, олиго­сахариды) можно найти в натуральных продуктах. Примерами пребиотиков являются инулин, фруктоолиго­сахариды, галактоолигосахариды, олиго­сахариды сои и сложные полисахариды, которые состоят из пищевых волокон. Наиболее изученные в мире пребио­тические волокна – инулин и олигофруктоза.

Открытие инулина связывают с именем немецкого фармаколога, выделившего в 1800-е углевод растений из корней девясила (Inula helenium), получивший название «инулин». Инулин уже давно используется в качестве подсластителя для пациентов с сахарным диабетом (СД).

Инулин – это естественный запасной углевод, который встречается в более чем 30 000 растений. В отличие от крахмала (широко распространенного резервного полисахарида растений) инулин представляет собой полимер D-фруктозы, содержащий до 27-35 остатков фруктозы в фуранозной форме и один остаток глюкозы. Основными источниками инулина являются клубни топинамбура и георгины, корни цикория, одуванчика лекарственного, артишока и др. Так, содержание инулина в топинамбуре и цикории составляет около 70%, в клубнях георгины, корнях одуванчика, пастернаке, луке-­порее – 15%, репчатом луке – 2-6%, спарже – ­10-15%, девясиле – 9-12%, банане – 0,58-1,09%, ­пшеничной и ­рисовой муке – 1-4% [5]. В растениях инулин находится в виде смеси олиго- и полисахаридов фруктозы в диапазоне от 2 до 100 ед., зависит от вида и возраста растений, а также метода экстракции [6].

Физико-химические и функциональные свойства инулина связаны со степенью полимеризации (DP), а также наличием разветвлений в структуре. Так, существуют инулины низкомолекулярные (средняя DP составляет 10 и ниже) и высокомолекулярные (средняя DP – 20 и выше до 35). Свойства низкомолекулярных и высокомолекулярных инулинов существенно различаются. Низкомолекулярные инулины слегка сладковаты и хорошо растворяются в холодной воде, а высокомолекулярные имеют нейтральный вкус и с трудом растворяются даже при кипячении. Общеизвестным является такой факт: чем выше DP, тем выше биологическая активность инулина [3].

Механизмы взаимодействия пребиотиков с организмом хозяина представлены в табл. 2.

Механизмы реализации благоприятных эффектов инулина и других пребиотиков на организм хозяина изучаются уже более трех десятилетий; эти исследования продолжаются. Выделяют прямые и непрямые эффекты инулина. Прямое влияние – это непосредственные эффекты потребления пребиотика инулина на здоровье хозяина. Так, исследования in vitro и in vivo продемонстрировали устойчивость инулина к соляной кислоте желудочного сока и пищеварительным ферментам желудочно-кишечного тракта человека [7]. Так, β-связь этих молекул не расщепляется α-глюкозидазами кишечника, в связи с чем они не перевариваются и достигают толстой кишки, где утилизируются микроорганизмами (бактериальная ферментация инулина и стимулирующее влияние на рост бифидофлоры) [8]. Так, в экспериментальном исследовании [9] отмечено, что диета, обогащенная инулином или олигофруктозой, способствует увеличению микробной массы в толстой кишке, снижению рН кишечного содержимого, увеличению числа молочнокислых бактерий и снижению количества колиформных микроорганизмов. В другом исследовании установлено, что пребиотический индекс инулина (т. е. прирост числа бифидобактерий в единице объема содержимого толстой кишки (КОЕ/г) на единицу (г) принятого вещества) составляет 4,00±0,82×108 [8].

В отличие от других пребиотиков, например лактулозы, снижающей образование бутирата и пропионата в толстой кишке в пользу ацетата, инулин является источником эндогенной масляной кислоты, выделяющейся при ферментировании инулина бутират­продуцирующими бактериями. Так, в образцах фекалий, полученных от лиц, употреблявших в пищу инулин, отмечалось повышенное содержание важнейшей бутиратпродуцирующей бактерии Faecalibacterium prausnitzii [10]. Установлено, что введение инулина способно снизить воспаление кишечника [11], а также пред­отвратить образование предраковых и опухолевых очагов в толстой кишке путем стимуляции апоптоза колоноцитов [12].

Отмечено, что использование инулина в качестве заменителя жира и сахара приводит к снижению калорийности потребляемой пищи [13]. Инулин также известен своей антиоксидантной активностью [14] и противо­воспалительным (защитным) действием. По данным исследований, также было установлено, что инулин снижает риск возникновения остеопороза (за счет повышения всасывания кальция в толстой кишке); снижает вероятность развития СД [8].

Применение в клинической медицине

Кишечный микробиоценоз представляет собой высоко­организованную систему, реагирующую качественными и количественными сдвигами на различные условия жизнедеятельности, здоровья и болезни. Нормо­флора человека выполняет различные жизненно важные функции, в т. ч. обеспечивает процессы переваривания и всасывания, синтез витаминов, аминокислот, ферментов, оказывает подавляющее действие на патогенную микрофлору, обеспечивает иммунорегулирующую функцию и антиинфекционную защиту, принимает участие в синтезе иммуноглобулинов и в морфогенезе иммунной системы [15]. Микрофлора толстого кишечника считается биогенным фактором, в значительной степени определяющим состояние организма [16].

Данные биомедицинских исследований позволили установить связь дисбиотических нарушений микробиоценоза желудочно-кишечного тракта с широким спектром заболеваний. В исследовании Ю. А. Слащовой [17] показано, что развитие экспериментального антибиотик-ассоциированного дисбиоза в организме животных приводит к нарушению гомеостаза в толстой кишке, которое выражается в изменении состава микробиоты и смещении прооксидантно-антиоксидантного баланса колоноцитов.

Продемонстрировано, что негативные изменения микробиоты кишечника посредством снижения детоксикационной функции индигенной флоры ведут к увеличению функциональной нагрузки на печень. Получены данные о влиянии алкоголя на состав мик­робиоты кишечника [18]. Установлена решающая роль метаболита этанола (ацетальдегида) в нарушении барьерной функции кишечника [19].

В исследовании Л. П. Кнышовой [20] изучены изменения кишечной микробиоты при экспериментальной хронической алкоголизации. Отмечено, что хроническая алкогольная интоксикация приводит к изменению качественного и количественного состава биоценоза кишечника, характеризующегося смещением равновесия в сторону патогенной флоры, сокращением сахаролитической микробиоты – Lactobacterium spp., Bifidobacterium spp. на 2-4 порядка, увеличением протеолитической микро­флоры ‒ Enteroccocus spp., Staphylococcus spp. на 3-4 порядка (с увеличением активности аэробов на высоте алкогольобусловленной интоксикации). Обнаружено появление типичных представителей дисбиотических процессов – Candida spp. и Proteus spp. Этому соответствовало увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкина (ИЛ)-1β и ИЛ‑6 в плазме крови более чем в 2 раза, незначительное повышение фактора некроза опухоли).

Пребиотики действуют путем модуляции профиля микробиоты кишечника и служат в качестве субстрата для производства метаболически активных веществ (в частности короткоцепочечных жирных кислот). ­Известно, что по мере нормализации моторики нормализуется и микрофлора кишечника, с другой стороны, восстановление активности и количества микрофлоры может способствовать улучшению моторики [21].

В исследовании Т. Д. Звягинцевой и соавт. [22] изучена терапевтическая эффективность инулина (по 1 саше (6 г) 2 р/день перед приемом пищи) у больных с синдромом раздраженного кишечника с запорами. Длительность исследования составила 3-4 нед. Установлено, что лечение эффективно уменьшает частоту и интенсивность клинических симптомов, улучшает транзит кишечного содержимого, повышает частоту стула и смягчает его консистенцию, улучшает качество жизни пациентов с запорами (наряду с хорошей переносимостью терапии).

Продемонстрировано, что дисгомеостаз магния может оказывать влияние на сосудистый тонус, эндотелиальную функцию, липидный обмен, агрегацию тромбоцитов, систему коагуляции и проводящую систему сердца, что обуславливает актуальность данной проблемы для прак­тического здравоохранения [23]. Особенно это важно на начальных стадиях заболевания, поскольку позволяет предупредить или замедлить появление сосудистых осложнений. Отмечено, что инулин улучшает усвоя­емость магния, способствует снижению артериального давления у пациентов с гиперлипидемией [23].

Влияние на липидный обмен

В исследовании in vivo [19] установлено, что при переходе на диету с большим количеством жира разнообразие кишечной микробиоты существенно уменьшается, в частности, уменьшается количество представителей филума Bacteroidetes, а количество представителей филума Firmicutes возрастает, что ассоциируется с увеличением уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов и снижением холестерина липопротеинов высокой плот­ности (ХС ЛПВП). Добавление к питанию Lactobacillus rhamnosus приводило к восстановлению уровней бактерий филумов Bacteroidetes и Firmicutes. Продемонстрирована прямая ассоциация между уровнем Ruminococcus (Clostridium кластер XIVa) и уровнем триглицеридов в крови [24], а также между числом бактерий Dorea и общим холестерином (ОХС) и ХС ЛПНП, количеством Enterococcus и уровнем ХС ЛПВП [19]. Установлено, что количество Bifidobacterium longum прямо коррелирует с уровнем ХС ЛПВП [25]. Предполагается, что некоторые молочно­кислые бактерии снижают всасывание холестерина в кишечнике [26].

Wu и соавт. [27] провели систематический обзор 9 исследований по оценке влияния инулиноподобных фруктанов на показатели липидного обмена в крови. Продемонстрировано, что у пациентов с гиперлипидемией употребление с пищей инулиноподобных фруктанов до 17 г/сут приводило к существенному улучшению липидного профиля в крови, что, соответственно, способствует снижению сердечно-сосудистого риска. Отмечено, что улучшение липидного профиля при добавлении инсулиноподобных фруктанов во многом зависело от вида диеты, на фоне которой проводилась терапия, и патофизиологического состояния пациентов.

Продемонстрировано, что фруктаны инулиноподобного типа улучшают липидный профиль за счет ряда механизмов [28]:

  •  снижение экспрессии генов печеночных ферментов, ответственных за синтез липидов de novo;
  •  повышение активности фермента липопротеинлипазы в мышцах;
  •  увеличение продукции короткоцепочечных жирных кислот;
  •  изменение продукции полиаминов, увеличивающих синтез сатиогенного пептида;
  •  изменение уровня глюкозы в крови и инсулинемии;
  •  увеличение фекальной экскреции солей желчных кислот и холестерина;
  •  увеличение популяции Bifidobacterium.

Ожирение и СД

В развитии метаболических нарушений важную роль играет системное воспаление (рис.) [29]. Установлено, что при ожирении увеличивается содержание липополисахарида (ЛПС), являющегося составной частью клеточной стенки грамотрицательных бактерий и мощным фактором вирулентности. ЛПС из клеток толстого кишечника транспортируется в кровеносное русло с помощью хиломикронов или через межклеточные промежутки в стенке кишечника; путем образования комплекса CD14 с Toll-подобным рецептором‑4 макрофагов и клеток эндотелия вызывает выброс провоспалительных цитокинов: ИЛ‑1, ИЛ‑6, фактора ­некроза опухоли [30]. Это ведет к развитию хронического систем­ного воспаления, снижению чувствительности к инсулину, увеличению липогенеза в печени, активации воспаления в жировой ткани [31].

Существует ряд механизмов, объединяющих ожирение и эндотоксемию. Один из них ассоциируется со способностью диеты с высоким содержанием жиров вызывать гибель грамотрицательной флоры и высвобож­дением большого количества ЛПС. Другой механизм связывают со способностью избыточного потребления жиров повышать содержание хиломикронов в кишечнике, что способствует увеличению ЛПС [31].

Одной из главных функций кишечной микрофлоры является расщепление пищевых волокон, конечным продуктом ферментации которых являются короткоцепочечные жирные кислоты – уксусная, пропионовая, масляная. Короткоцепочечные жирные кислоты являются субстратами для многих тканей: участвуют в глюконеогенезе в печени, служат основным источником энергии для колоноцитов, являются лигандами G-протеинсвязывающих рецепторов (GPR‑41, GPR‑43, GPR109А) [31]. Установлено, что при ожирении наблюдается уменьшение числа бутиратпродуцирующих бактерий, содержания короткоцепочечных жирных кислот, лакто- и бифидобактерий.

Микрофлора кишечника активно участвует в метаболизме желчных кислот путем преобразования части первичных желчных кислот, поступивших в кишечник с желчью, во вторичные желчные кислоты, которые активируют секрецию глюкагоноподобного пептида‑1 (ГПП‑1), действуя на мембранные рецепторы желчных кислот (TGR‑5-рецепторы), что способствует увеличению толерантности к глюкозе, возрастанию потребления энергии бурой жировой тканью и скелетными мышцами, предотвращая развитие инсулинорезистентности и ожирения [32].

В нескольких исследованиях было оценено влияние пребиотиков на состав кишечной ­микрофлоры. В ­эксперименте добавление к питанию инулина приводило к увеличению Bifidobacterium и снижению C. perfringens [33]. В исследовании на мышах с индуцированным ожирением прием пребиотика привел к уменьшению Firmicutes и увеличению Bacteroidetes, а также к увеличению A. muciniphila, чья популяция отрицательно коррелирует с ожирением. Исследования у человека также показали стимулирующий эффект пребиотиков на рост Bifidobacterium, Lactobacillus и F. prausnitzii [34]. Путем увеличения и изменения состава кишечной микро­флоры пребиотики оказывают множество положительных эффектов, таких как стимуляция роста бифидо- и лактобактерий, снижение рН содержимого кишечника, регуляция физиологической деятельности кишечника, продукция КЦЖК, угнетение образования фактора нек­роза опухоли, ИЛ‑8, лейкотриенов [35].

В исследовании Ю. В. Козыренко [36], включавшем пациентов с СД 2 типа, установлены нарушения микробиоценоза кишечника со снижением количества бифидо- и лактобактерий, типичных Е. coli, увеличением количества дрожжеподобных грибов рода Candida, проявляющиеся симптомами кишечной диспепсии (чаще в виде запоров, диареи или смены запоров диареей, астеноневротическим синдромом и симптомами гиповитаминоза). Автором показано, что 4-недельное применение препарата на основе инулина в комплексной терапии обострения хронического панкреатита у больных СД 2 типа с выявленным дисбиозом кишечника приводило к купированию клинических симптомов у большего количества пациентов и восстановлению экосистемы кишечника у 93% пациентов (в группе плацебо – у 73%). Отмечено, что добавление препарата на основе инулина к комплексной терапии больных СД 2 типа приводило к существенному гипохолестеринемическому эффекту (снижению уровня ОХС на 11% и триглицеридов на 21%) и положительному влиянию на углеводный обмен (снижение показателей постпрандиальной глюкозы крови на 12,5%, HbA1c – на 8%).

Выводы

Таким образом, влияние на микробиоту кишечника является перспективным направлением в лечении и профилактике различных заболеваний. В этом направлении перспективными препаратами, влияющими на микробиоту, являются пребиотики. К наиболее изученным пребиотикам относится инулин. Продолжающиеся исследования пребиотиков постоянно расширяют показания к их применению. Результаты исследований демонстрируют, что добавление инулина к традиционной терапии ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта, МС и др. может способствовать повышению эффективности терапевтических схем, а также позволяет с высокой эффективностью проводить коррекцию и профилактику нарушений микробиоценоза.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (502), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

18.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Програма «Доступні ліки» в Україні

Реімбурсація – ​це повне або часткове відшкодування аптечним закладам вартості лікарських засобів або медичних виробів, що були відпущені пацієнту на підставі рецепта, за рахунок коштів програми державних гарантій медичного обслуговування населення. Серед громадськості програма реімбурсації відома як програма «Доступні ліки». Вона робить для українців лікування хронічних захворювань доступнішим....

27.03.2024 Терапія та сімейна медицина Бенфотіамін: фокус на терапевтичний потенціал

Тіамін (вітамін В1) – важливий вітамін, який відіграє вирішальну роль в енергетичному обміні та метаболічних процесах організму загалом. Він необхідний для функціонування нервової системи, серця і м’язів. Дефіцит тіаміну (ДТ) спричиняє різноманітні розлади, зумовлені ураженням нервів периферичної та центральної нервової системи (ЦНС). Для компенсації ДТ розроблено попередники тіаміну з високою біодоступністю, представником яких є бенфотіамін. Пропонуємо до вашої уваги огляд досліджень щодо корисних терапевтичних ефектів тіаміну та бенфотіаміну, продемонстрованих у доклінічних і клінічних дослідженнях....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....