Потрійна комбінація: данина моді чи необхідність?

Стаття у форматі PDF

Під час XXII Національного конгресу кардіологів України, що відбувся 21-24 вересня, темою обговорення експертів стали практичні аспекти лікування артеріальної гіпертензії (АГ). Зокрема, значну зацікавленість аудиторії викликав тандемний виступ завідувачки відділу АГ та коморбідної патології ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктора медичних наук Лариси Анатоліївни Міщенко та завідувачки відділення діагностики ДУ «Науково-практичний центр ендоваскулярної нейрорентгенохірургії НАМН України» (м. Київ), кандидата медичних наук Наталії Миколаївни Носенко, в якому було розглянуто особливості застосування сучасних антигіпертензивних препаратів з фіксованими комбінаціями (ФК) діючих речовин.

Л.М.: АГ – ​найпоширеніше неінфекційне захворювання, що вражає третину дорослого населення та є провідною причиною передчасної смерті. Підвищений артеріальний тиск (АТ) робить найбільший внесок у захворюваність і смертність, зумовлюючи 10,4 млн смертей щорічно в усьому світі. При цьому люди вмирають власне не від АГ, а від тих серйозних ускладнень, розвиток і прогресування яких вона спричиняє. Пов’язані з АГ причини смертності включають ішемічну хворобу серця (ІХС), ішемічний і геморагічний інсульт, інші серцево-судинні захворювання (ССЗ) атеросклеротичного генезу, хронічну хворобу нирок (Mills K. T. et al., 2020).

Н.Н.: На жаль, проблема АГ та контролю АТ наразі не втрачає актуальності у світі. За даними дослідження МММ 2019 (May Measurement Month), проведеного Міжнародним товариством з АГ за участі більш ніж 1,5 млн дорослих осіб із 92 країн, 4 з 10 людей не знають про свій підвищений АТ, лікується з приводу АГ лише половина. А з 6 пацієнтів, які отримують лікування, в кращому разі 1 досягає цільових значень АТ. 

На сьогодні цілком очевидно, що недостатньо просто лікувати АГ. Критично важливо досягати цільового рівня АТ, адже на тлі недостатнього контролю тиску частота серцево-судинних, цереброваскулярних ускладнень і рівень смертності наближаються до таких у нелікованих пацієнтів.

Л.М.: Результати останнього епідеміологічного дослідження STEPS (https://www.euro.who.int/en/countries/ukraine/publications/steps-prevalence-of-noncommunicable-disease-risk-factors-in-ukraine-2019-2020), яке вивчало поширеність чинників ризику неінфекційних захворювань в Україні у 2019 р., свідчать, що в нашій країні ефективного контролю АТ (<140/90 мм рт. ст.) досягають лише 14,4% пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію. Тобто 85% українських пацієнтів з АГ, які лікуються, потребують інтенсифікації антигіпертензивної терапії! При цьому нові рекомендації Європейського товариства кардіологів (2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. ­https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484) щодо цільового рівня систолічного АТ (САТ) розширили віковий діапазон пацієнтів, яким після досягнення первинної мети (зниження АТ до <140/90 мм рт. ст.) рекомендовано подальше зниження АТ до цільового рівня ­120-130 мм рт. ст., і наразі до нього входять особи віком 18-69 років. Пацієнтам віком ≥70 років загалом рекомендовано цільовий рівень АТ <140/90 мм рт. ст. і САТ до 130 мм рт. ст., якщо лікування добре переноситься.

Н.Н.: Дійсно, цієї мети потрібно досягати та не боятися робити це в тому числі в пацієнтів похилого віку – ​категорії, яка потребує особливої уваги лікарів. Згідно з даними проведеного в Китаї дослідження STEP (Cai J., 2021), у пацієнтів віком 60-80 років, яким проводили інтенсивне лікування зі зниженням САТ до 110-130 мм рт. ст., ­відзначалося ­достовірне зниження кумулятивної частоти серцево-судинних подій на 26% порівняно з пацієнтами тієї самої вікової категорії, які отримували стандартне лікування зі ­зниженням САТ до 130-150 мм рт. ст. Хоча при аналізі профілю безпеки в групі інтенсивного лікування частіше фіксували епізоди гіпотензії, не було виявлено достовірної різниці в частоті виникнення таких небажаних явищ, як падіння, запаморочення, синкопе або переломів, а також погіршення функції нирок. Тому ми можемо без остраху знижувати АТ у пацієнтів похилого віку (звичайно, роблячи це поступово).

Л.М.: Для того щоб зрозуміти підходи до корекції антигіпертензивної терапії в умовах ­реальної клінічної практики в нашій країні, було проведене незалежне опитування практичних лікарів-кардіологів (n=150) і сімейних лікарів (n=200). Опитування проводилося в Києві, Одесі, Львові, Дніпрі, Харкові у грудні-січні 2021 р.  Лікарям було поставлено запитання про типовий «портрет» пацієнта для ­призначення потрійної ФК: 82% кардіологів і 83% сімейних лікарів зазначили, що це має бути пацієнт з АТ >160-180/100-120 мм рт. ст. Однак якщо розглянути стратегію лікування неускладненої АГ згідно з рекомендаціями ESC/ESH (2018) (рис. 1), то стає очевидним, що показанням для призначення потрійної комбінації є неефективність лікування пацієнта подвійною комбінацією. Якщо на тлі застосування подвійної ФК пацієнт не досягає цільового рівня АТ протягом 3 міс, то це вже є показанням для призначення потрійної ФК (крок 2). 

Рис. 1. Стратегія лікування неускладненої АГ: Рекомендації ESH/ESC, 2018 
(Williams B., Mancia G. et al. Eur. Heart J. 2018; 39: 3021-3104; doi: 10.1093/eurheartj/ehy339)

Примітки: ІАПФ – ​інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту; БРА – ​блокатор рецепторів ангіотензину; БКК – ​блокатор кальцієвих каналів; СН – ​серцева недостатність; ІМ – ​інфаркт міокарда.

Результати великих обсерваційних досліджень із клінічної практики (Мареев В. Ю. и соавт., 2020) демонструють, що застосування потрійної ФК ­периндоприлу аргініну, індапаміду й амлодипіну (­Трипліксам^®) є ефективним за будь-якого вихідного рівня АТ (рис. 2). Від вихідного рівня АТ залежатимуть лише дози компонентів ФК.

Рис. 2. Динаміка САТ у разі лікування препаратом Трипліксам^® залежно від вихідного рівня АТ (Мареев В.Ю. Кардиология, 2020; 60 (5): 2020)

Н.Н.: Справді, дуже зручно, коли в 1 таб­летці наявний широкий діапазон доз периндоприлу, індапаміду й амлодипіну. Залежно від вихідного рівня АТ лікар може призначити ­Трипліксам^® 5/1,25/5; 5/1,25/10; 10/2,5/5 або 10/2,5/10 мг відповідно. Завдяки цьому ми можемо знизити АТ до того цільо­вого значення, якого ми хочемо досягнути. 

Зокрема, при застосуванні препарату ­Трипліксам^® із мінімальними дозами компонентів ФК (5/1,25/5 мг) можна досягти зниження САТ у середньому на 26 мм рт. ст., із середніми дозами (10/2,5/5 мг) – ​на 39 мм рт. ст., із високими (10/2,5/10 мг) – ​на 54 мм рт. ст. (рис. 2).

Потрійна комбінація: вільна чи фіксована?

Н.Н.: Як засвідчило опитування українських лікарів, 71% кардіологів і 65% сімейних лікарів усе ще призначають пацієнтам, яким необхідні 3 антигіпертензивні компоненти, вільну їх комбінацію, тобто 2-3 таблетки окремих препаратів замість 1 таблетки, що містить ФК.

Л.М.: Так, ці результати відверто дивують, оскільки протягом останнього десятиліття ми однозначно говоримо про вищу ефективність ФК порівняно з вільними комбінаціями. На мою думку, це є проявом лікарської інерції, яку маємо подолати задля ефективного лікування наших пацієнтів.

Н.Н.: Уже немає сумнівів, що терапія за допомогою ФК означає кращу ефективність лікування АГ, адже прихильність пацієнтів до терапії в цьому разі є значно вищою. Це переконливо засвідчили результати нещодавнього метааналізу (Parati G. et al., 2021), у ході якого порівнювали застосування ФК у вигляді 1 таблетки з прийомом еквівалентної кількості окремих таких препаратів. Було продемонстровано як кращу прихильність до терапії ФК, так і покращення результатів лікування АГ: збільшення тривалості прийому терапії, зниження САТ і діастолічного АТ (ДАТ), досягнення пацієнтами цільо­вого рівня АТ. У ході аналізу START було показано, що на тлі прийому потрійної ФК порівняно з прийомом вільної комбінації знижувався ризик розвитку інфаркту міокарда (ІМ), ІХС, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, СН і показник загальної смертності (Predei H. G. et al., 2020).

Л.М.: Ми довго намагаємося переконати лікарів, що не потрібно призначати подвійну ФК зранку, а на вечір додавати амлодипін – ​це просто стереотипна дія. У проведеному нами клінічному дослідженні за участі пацієнтів з імовірною резистентною АГ ми вивчили динаміку АТ у разі переведення їх із вільних комбінацій на прийом ФК периндоприл/індапамід/амлодипін у максимальній дозі (­Трипліксам^® 10/2,5/10 мг) упродовж 3 міс і продемонстрували, що на тлі прийому цього препарату 60% учасників досягали цільового АТ (Міщенко Л. А. та співавт., 2020). Чому ж лікарі не наважуються або відтерміновують призначення потрійних ФК у реальній клінічній практиці? Опитування показало, що 67% кардіологів і така сама кількість ­сімейних ­лікарів як першу причину зволікання з призначенням потрійної ФК назвали складність підбору доз. Вирішенням цієї проблеми є подолання власних сумнівів і початок призначення потрійної ФК. Звісно, при підборі дози препарату ­Трипліксам^® для пацієнта з АГ варто враховувати його анамнез і супутні захворювання.

Н.Н.: За даними опитування, 42% кардіологів і 28% сімейних лікарів висловили побоювання щодо можливої поганої переносимості потрійної ФК. І в цьому контексті варто за­уважити, що насправді раціонально підібраний склад ФК дає змогу навіть покращити переносимість терапії за рахунок нівелювання певних небажаних реакцій на один компонент ефектами іншого. Наприклад, відомим небажаним явищем у разі застосування БКК амлодипіну є поява набряків, а використання цього компонента в комбінації з периндоприлом дає змогу зменшити частоту виникнення та вираженість набряків нижніх кінцівок за рахунок впливу іАПФ на пре- та посткапілярну вазодилатацію (Hatala R. et al., 2012). Крім того, комбінація іАПФ з амлодипіном зменшує ризик виникнення кашлю – ​відомого небажаного явища, що може виникати на тлі терапії іАПФ (Fogari R. et al., 1999). 

Л.М.: Зрештою, третьою за значущістю причиною відтермінування призначення потрійної ФК виявилося побоювання різкого зниження АТ, яке висловили 38% кардіологів і 33% сімейних лікарів. Проте, за результатами епідеміологічних досліджень, середній рівень САТ у пацієнтів з АГ в Україні становить 160 мм рт. ст., і в цій ситуації найперше слід боятися наслідків недосягнення цільового рівня АТ, а не розвитку гіпотензії. ­

Рис. 3. Динаміка зниження АТ на тлі терапії периндоприлу аргінін / індапамід / амлодипін 
(Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертензия, 2019; 25 (2): 285-294)

 Якщо лікар усе одно має побоювання щодо різкого зниження АТ, можна завжди розпочати терапію з препарату ­Трипліксам^® 5/1,25/5 мг, що містить мінімальні дози компонентів, а далі розглядати підвищення дозувань.

Н.Н.: Досить часто постає питання про переведення на потрійну ФК, що включає іАПФ, пацієнта, котрий раніше прий­мав подвійну ФК на основі сартану. Як показало опитування, зробити це готові лише 13% кардіологів. Метааналіз впливу іАПФ і сартанів на кінцеві точки (Savarese G. et al., 2013) продемонстрував, що на тлі терапії АГ за допомогою іАПФ відзначалася нижча частота досягнення комбінованої кінцевої точки, яка включала серцево-судинну смертність, ІМ та інсульт, а також окремих подій. Це може бути зумовлено різними механізмами дії іАПФ і сартанів: брадикінін, який вивільняється при прийомі іАПФ, ­чинить вазодилатуючу, ­протизапальну, ­антиоксидантну й ­антитромботичну дії (Taddei S., Bortolotto L., 2016). ­Наразі саме іАПФ є тим класом препаратів, який має переваги в більшості клінічних ситуацій, що знайшло своє відображення в багатьох європейських рекомендаціях: ­зокрема, в ­настановах із лікування АГ, хронічних коронарних синдромів, гострого ІМ з елевацією сегмента ST, цукрового діабету, предіабету та ССЗ (Knuuti J. et al., 2020; Inabez B. et al., 2018; Roffi M. et al., 2016; Cosentino F. et al., 2020).

Л.М.: Коли ми говоримо про побоювання щодо переведення пацієнта з прийому сартанів на прийом іАПФ, варто згадати про результати великого обсерваційного дослідження ­ТРІУМФ‑3 (Лутай М. І., Лисенко Г. Ф., 2020). Згідно з результатами дослідження, призначення Трипліксаму дозволило досягти ефективного контролю АТ на рівні цільових значень незалежно від попередньої терапії (рис. 4).

Рис. 4. Динаміка зниження САТ і ДАТ на тлі прийому препарату Трипліксам^® 
залежно від попередньої терапії (Лутай М.І., Лисенко Г.Ф., ТРІУМФ-3, 
Український кардіологічний журнал, 2020, т. 27, № 3)

Отже, вибір компонентів ФК, кожен з яких має солідну доказову базу [EUROPA (2003), ASCOT-BPLA (2005), HYVET (2008), PROGRESS (2008), ADVANCE (2007), ­ADVANCE-CCB (2014)*], а також можливість ­підбору ­різних ­дозувань і форма 1 таб­летки значно ­покращують не лише прихильність до лікування АГ, а й загалом результати лікування. Показано (Toth T. et al., 2014), що оригінальна комбінація периндоприл/індапамід/амлодипін забезпечує високий рівень досягнення цільового АТ незалежно від попередньо застосовуваної подвійної комбінації: зокрема, при переході на неї з комбінації іАПФ/гідрохлоротіазид контролю АТ вдається досягти у 81% пацієнтів (за вихідного АТ 158/95 мм рт. ст.), а при переході з комбінації БРА/гідрохлоротіазид – ​у 91% пацієнтів (за ­вихідного АТ 168/93 мм рт. ст.). Це вражаючі результати, особливо з огляду на те, що сьогодні в Україні рівень контролю АГ становить лише близько 14%.

Н.Н.: Безумовною перевагою препарату Трипліксам^® є широкий діапазон доз периндоприлу аргініну (5 або 10 мг), індапаміду (1,25 або 2,5 мг) й амлодипіну (5 або 10 мг). Отже, можна підібрати конкретному пацієнту саме те дозування, яке дасть змогу досягти цільових показників АТ і при цьому мати хорошу переносимість терапії.

Підготувала Вікторія Новікова

Показання, протипоказання, особливості застосування, дози, побічні явища та ін. див. в інструкції для медичного застосування препарату Трипліксам^® (р/п № UA/13929/01/01, № UA/13929/01/02, № UA/13931/01/02, № UA/13930/01/01: затверджено наказом МОЗ України № 2004 від 02.10.2019 р., зміни внесено наказом МОЗ України № 2854 від 10.12.2020 р.).

Показання, протипоказання, особливості застосування, дози, побічні явища та ін. див. в інструкції для медичного застосування препарату Трипліксам^® 
(р/п № UA/13929/01/01, № UA/13929/01/02, № UA/13931/01/02, № UA/13930/01/01: затверджено наказом МОЗ України № 2004 від 02.10.2019 р., 
зміни внесено наказом МОЗ України № 2854 від 10.12.2020 р.).

* У дослідженнях використовувався периндоприлу тертбутиламін 4 мг. Біоеквівалентність оригінального периндоприлу аргініну 5-10 мг і периндоприлу тертбутиламіну 4-8 мг доведена, представлена і затверджена в процесі реєстрації.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (515), 2021 р.