Діагностування та лікування тромбозу церебральних венозних синусів та вакциноіндукованої імунної тромботичної тромбоцитопенії

Тромбоз церебральних венозних синусів (ТЦВС) – ​доволі рідкісна цереброваскулярна патологія. Нещодавно у звітах Центрів із контролю та профілактики захворювань (CDC) й Управління з контролю за якістю продуктів харчування та медикаментів США (FDA) було зафіксовано низку випадків ТЦВС, пов’язаних із тромбоцитопенією, у вакцинованих із приводу COVID‑19 пацієнтів. Подібні тромбоемболічні події також були зареєстровані у Європі. Цьогоріч Американська асоціація серця (АНА) спільно з Американською асоціацією з вивчення інсульту (ASA) розробили звіт для підвищення обізнаності клініцистів про причинно-наслідковий зв’язок вакцин із ТЦВС та вакциноіндукованою імунною тромботичною тромбоцитопенією (ВІТТ) і запропонували підходи до лікування цього стану.

Епідеміологія ТЦВС та фактори ризику

У літературі використовують різні визначення цього непоширеного цереброваскулярного захворювання: ТЦВС, тромбоз дурального синусу, тромбоз венозного синусу та тромбоз вен головного мозку (Alet et al., 2020; Idiculla et al., 2020). У проведених дослід­жен­нях і систематичних оглядах увагу було переважно зосереджено на епідеміології та факторах ризику ТЦВС (Saposnik et al., 2011; Ulivi et al., 2020). Найчастіше ТЦВС уражає молодих осіб (середній вік – ​35‑40 років) та переважно жінок дітородного віку (Ferro, Aguiar de Sousa, 2019; Silvis et al., 2017).

Чинники ризику ТЦВС подібні до таких при венозній тромбоемболії; більш як 80% пацієнтів із ТЦВС мають принаймні один ідентифікований фактор ризику тромбозу, в половини виявлено низку чинників, що провокують розвиток хвороби. Найпоширеніші змінні фактори ризику включають:

• тимчасові стани, такі як вагітність та після­пологовий період;
• вплив ліків (оральних контрацептивів, хіміотерапії);
• інфекції центральної нервової системи, вух / тканин обличчя; травми голови.

Серед хронічних чинників ризику слід відзначити спадкові або набуті тромбофілії, авто­імунні захворювання та рак (Ferro, Aguiar de Sousa, 2019; Bushnell, Saposnik, 2014). Тромбоцитопенія є нечастою основною причиною розвитку ТЦВС (Ferro et al., 2004). До пандемії COVID‑19 спостерігалися низькі поширеність та значущість зв’язку між тромбоцитопенією і ТЦВС.

Важливо усвідомлювати, що інфікування SARS-CoV2 є фактором ризику ТЦВС. Ретроспективний аналіз даних із використанням електронних медичних записів пацієнтів показав, що частота ТЦВС після COVID‑19 становила 39 на 1 млн осіб (95% довірчий інтервал [ДІ] 25,2‑60,2) порівняно з будь-яким двотижневим періодом до пандемії (0,41 на 1 млн осіб). За результатами дослід­жен­ня виявлено, що захворюваність на ТЦВС, пов’язаний із COVID‑19, була у 10 разів вищою, ніж після вакцинації BNT162b2 (Pfizer) або мРНК‑1273 (Moderna): 39 і 4,1 на 1 млн осіб (95% ДІ 25,2‑60,2 та 1,1‑14,9) відповідно, скорегований відносний ризик – ​6,36; р<0,001 (Taquet et al., 2021).

Симптоми ТЦВС

Ознаки та симптоми ТЦВС різноманітні й можуть імітувати багато інших неврологічних розладів, що ускладнює діагностику. Симптоми відображають розташування ураженої вени або синусу; в деяких випадках бувають одночасно пошкоджені кілька ділянок.

Прояви ТЦВС можна умовно розділити на чотири синдроми:

1. Ізольований головний біль або підвищений внутрішньочерепний тиск.
2. Осередкові неврологічні прояви.
3. Підгостра енцефалопатія.
4. Тромбоз кавернозного синуса / множинні черепні невропатії.

При ТЦВС часто спостерігається головний біль – ​приблизно у 90% пацієнтів (Ferro et al., 2004). Він може супроводжуватися підвищенням внутрішньочерепного тиску через недостатність відтоку крові з мозку, набряком диску зорового нерва та паралічем шостого нерва. У когорті зі 160 пацієнтів із тромбозом синусів 37% мали ізольовану внутрішньочерепну гіпертензію без вогнищевих ознак або симптомів (Biousse et al., 1999). У більшості з них відзначали набряк диску зорового нерва, а параліч шостого нерва був одно- чи двобічним. В окремих випадках також спостерігалася втрата зору внаслідок пошко­д­жен­ня зорового нерва.

Однак в іншому дослід­жен­ні у 14% зі 123 хворих на ТЦВС автори зафіксували ізольований головний біль без ознак підвищення внутрішньочерепного тиску; в 17 випадків було уражено бічний синус. Отримані дані свідчили про необхідність застосування високого індексу клінічної підозри на розлад у пацієнтів із головним болем (Cumurciuc et al., 2005).

Головний біль при ТЦВС може бути дифузним або локалізованим, він є постійним і часто прогресує від кількох днів до тижнів (Agostoni, 2004). У деяких випадках біль має періодичний характер. Ступінь тяжкості головного болю варіює. Зазвичай анальгетики у таких випадках є недієвими. Головний біль може посилитися у положенні лежачи або при маневрі Вальсальви, що характерно для підвищення внутрішньочерепного тиску. Можуть виникати гостріші прояви, що супроводжуються мігренню. У рідкісних випадках спостерігається набряк шкіри голови або очноямкових вен.

У пацієнтів часто мають місце вогнищеві нев­рологічні прояви та судоми. Перші залежать від зони ураження мозку, але найчастіше включають геміпарез, афазію чи втрату зору. Однією з особливостей, що може відрізняти вогнищевий неврологічний симптом ТЦВС від поширеніших ішемічних інфарктів та первинного внутрішньомозкового крововиливу, є їх двобічний характер, особливо коли уражається верхній сагітальний синус (у 62% випадків) (Ferro et al., 2004). Іншою відмітною характеристикою є прогресувальний характер вогнищевих неврологічних проявів, оскільки при оклюзії артерій вони зазвичай є максимальними на момент розвитку, особливо у разі серцевої емболії.

У міжнародному дослід­жен­ні тромбозу цереб­ральних вен та дуральних синусів маніфестація симптомів тривала <48 год приблизно у третини пацієнтів, від 48 год до 30 днів – ​у дещо більш ніж половини та понад 30 днів – ​майже у 10%. Судоми також частіше виникають при ТЦВС (~40%), ніж інших підтипах інсульту (Ferro et al., 2004).

У деяких хворих із тромбозом глибоких вен головного мозку може розвинутися підгос­тра енцефалопатія зі сплутаністю свідомості та млявістю (Saposnik et al., 2011). Цей синдром зумовлений набряком обох таламусів, базальних гангліїв або інших глибоких структур. У разі відсутності терапії ймовірне його прогресування до коми і смерті. За допомогою візуалізації можливе виявлення цього руйнівного ураження, а при своєчасному лікуванні після зникнення набряку – навіть досягнення повного видужання.

Зв’язок між ТЦВС та ВІТТ

Вакцини Ad26.COV2.S (Janssen) та ChAdOx1 nCoV‑19 (AstraZeneca) містять аденовірусні вектори, не компетентні для реплікації, які кодують спайковий глікопротеїн SARS-CoV‑2. Вважається, що ДНК при витоку з інфікованих аденовірусом клітин зв’язується з тромбоцитарним фактором 4 (PF4) і запускає продукування автоантитіл (ACIP, 2020).

У США в жінок віком 18‑48 років, у котрих після щеплення вакциною на основі аденовірусу Ad26.COV2.S проти SARS-CoV‑2 виник ТЦВС, найпоширенішим симптомом був головний біль (ACIP, 2020). Він розвинувся через 6‑13 днів після отримання вакцини. У 5 із 6 пацієнток з’явився головний біль, в однієї з них також було зафіксоване блювання та ще однієї – ​млявість. У шести хворих спостерігався біль у спині, у двох – ​геміпарез, також було по одному випадку афазії, прос­торового ігнорування та втрати свідомості. Двоє жінок мали біль у животі через тромбоз ворітної вени. Крім того, було зареєстроване ураження кількох мозкових синусів.

Пацієнтки отримували лікування гепарином (n=4), негепариновими антикоагулянтами (n=5), збагаченою тромбоцитами плазмою (n=3), внутрішньовенним імуноглобуліном (n=3). Було зафіксовано один летальний випадок.

Подібні повідомлення з Європи описують тромбоцитопенію та тромбоз вен після вакцинування ChAdOx1 nCoV‑19. Симптоми почалися через 5‑24 дні після отримання пацієнтами першої дози вакцини із двох. В усіх випадках було виявлено тромбоцитопенію. У Німеччині в 11 пацієнтів (9 жінок) віком 22‑49 років розвинувся венозний тромбоз. Дев’ять мали ТЦВС, троє – ​тромбоз внутрішніх вен і ще троє – ​емболію легеневої артерії (Greinacher, 2021).

У Норвегії у п’яти пацієнтів віком 32‑54 роки спостерігалися венозний тромбоз і тромбоцитопенія через 7‑10 днів після введення першої дози ChAdOx1 nCoV‑19 (Schultz et al., 2021). У Великій Британії описано 23 випадки з наявністю антитіл до PF4 після вакцинації (вік – ​21‑77 років; 61% – ​жінки). Із 22 пацієнтів, у яких розвинувся тромбоз, в 13 підозрювали ТЦВС, інші мали тромбоемболію легеневої артерії (n=4), тромбоз глибоких вен та двобічний крововилив у наднирники, що відповідало інфаркту (n=1), ішемічному інсульту в басейні середньої мозкової артерії (n=2) та тромбозу ворітної вени (n=2) (Scully et al., 2021).

Діагностичне тестування

У разі підозри на ТЦВС потреба у звичайній ангіограмі є рідкісною. Для точного підтвер­д­жен­ня ТЦВС доцільним може бути застосування одного з методів, як-от (Saposnik et al., 2011):

• магнітно-резонансна томографія з венограмою;
• комп’ютерна томографія з венограмою.

Дослід­жен­ня крові має бути повним, із підрахунком кількості тромбоцитів і мазком периферичної крові, визначенням протромбіно­вого / часткового тромбопластинового часу, вмісту фібриногену, D-димеру та застосуванням твердофазного імуноферментного аналізу (ELISA) на наявність антитіл до PF4. У британському випробуванні внаслідок тестування на антитіла до PF4 за допомогою хемілюмінесцентного аналізу було отримано негативний результат, а шляхом ELISA – ​позитивний (Scully et al., 2021). 

Також можна виконати підтверджувальний аналіз активації тромбоцитів PF4 (аналіз вивільнення серотоніну / експресії P-селектину або HIPA) у разі, якщо: він доступний на локальному рівні, результат ELISA на антитіла до PF4 є слабопозитивним, або ж існує невизначеність щодо діагнозу.

Терапія пацієнтів із ТЦВС та ВІТТ

Лікування гострих станів

Дані щодо оптимального лікування ТЦВС та ВITT є обмеженими. Однак, беззаперечно, слід дотримуватися рекомендацій щодо терапії гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГIT), враховуючи подібність цих двох станів (Schultz et al., 2021; Oldenburg et al., 2021). Комплексну допомогу мають сумісно надавати судинний невролог, гематолог, спеціаліст із діагностики й лікування серцево-судинних патологій чи інші фахівці з досвідом терапії ГІТ та церебрального або системного тромбозу.

На підставі наявних доказів щодо відповіді на лікування пацієнтів із ГІТ, незважаючи на відсутність опублікованих даних стосовно ефективності при ВІТТ, після лабораторних досліджень на антитіла до PF4 рекомендоване внутрішньовенне введення імуноглобуліну в дозі 1 г/кг маси тіла щодня протягом двох днів (Greinacher et al., 2021; Warkentin, 2021). Не слід призначати препарати гепарину в будь-якій дозі. Деякі експерти вважають за доцільне застосовувати стероїди (Cines, Bussel, 2021).

Антикоагулянтна терапія має відповідати останнім рекомендаціям щодо лікування ГІТ із тромбозом. Так, необхідно використовувати антикоагулянти, які є альтернативою гепарину, зокрема аргатробан, бівалірудин, данапароїд, фондапаринукс або пероральний антикоагулянт прямої дії у терапевтичних дозах (Cuker, 2018). Стратегія дозування може потребувати змін у разі тяжкої тромбоцитопенії (<20000/мм3) або низького рівня фібриногену. Антикоагулянтну терапію слід застосовувати при ТЦВС навіть за наявності вторинного внутрішньочерепного крововиливу, оскільки це необхідно для запобігання прогресуванню тромбозу, щоб контролювати кровотечу (Saposnik et al., 2011). У тяжкохворих доцільними є парентеральні засоби з коротким періодом напіввиведення. Слід уникати переливання тромбоцитів.

Лікування підгострих/хронічних станів

Після повного відновлення кількості тромбоцитів більшість пацієнтів можуть бути переведені на пероральний антикоагулянт за відсутності протипоказань. Відповідно до настанови Американського товариства гематологів (ASH, 2018), у пацієнтів із ГІТ та тромбозом умовно рекомендовано віддавати перевагу прямому оральному антикоагулянту (ПОАК) перед антагоністом вітаміну К (АВК) (Cuker, 2018). При ТЦВС за відсутності ГIT деякі експерти вважають за доцільне призначати ПОАК замість АВК на основі даних обсерваційних досліджень, що підтверджують ефективність і безпеку ПОАК, рандомізованого контрольованого випробування та відомої нижчої частоти крововиливів у мозок на тлі лікування ПОАК порівняно з АВК (Lee et al., 2020).

У відкритому рандомізованому дослід­жен­ні RESPECT 120 хворих із гострим ТЦВС після початкового курсу гепарину або низькомолекулярного гепарину протягом 5‑15 днів були розподілені на групи для отримання дабігатрану в дозі 150 мг двічі на день або варфарину (Ferro et al., 2019). Упродовж шести місяців первинний результат (як-то велика кровотеча або рецидивна венозна тромбоемболія) спостерігався в одного (1,7%) пацієнта на терапії дабігатраном та двох (3,3%) – ​варфарином. Це були серйозні кровотечі, та показники реканалізації і функціонального відновлення в обох групах були однаковими. У таких випадках експерти рекомендують розглянути індивідуальні фактори хворого та на їх основі використовувати ПОАК або АВК після повного відновлення кількості тромбоцитів.

Обмеження та майбутні напрями досліджень

Наразі даних щодо неврологічних ускладнень, які розвиваються на тлі COVID‑19, досі бракує. Наукові дані, вирвані з контексту, без належного, обґрунтованого підтверд­жен­ня асоційовані зі значним ризиком для пацієнтів (Lyden, 2020). Наприклад, повідомлення про ТЦВС як наслідок вакцинування можуть збільшити вагання серед населення щодо її доцільності й безпеки, проте ризик ТЦВС, пов’язаний з інфекцією COVID‑19, набагато вищий порівняно з таким при вакцинації (Taquet et al., 2021).

Конкретні коморбідні захворювання, які можуть спровокувати розвиток ТЦВС після вакцинації, достеменно невідомі. Хоча наявність антитіл до PF4 було підтверджено у випадках супутніх ТЦВС і ВІТТ, справжні поширеність та пов’язаний із ним ризик невідомі. Крім того, безсимптомні особи після вакцинації не тестувалися, тому зв’язок між вакциною та анти­тілами до PF4, тромбоцитопенією і тромбозом остаточно не підтверджений.

Майбутні дослід­жен­ня мають бути сфокусовані на низці важливих питань. Насамперед, для оцінки істинного ризику ТЦВС на тлі вакцинації необхідне об’єктивне опитування населення. Оскільки в дослід­жен­нях рідкісних захворювань завжди можливі хибні асоціації, необхідно з’ясувати справжню поширеність утворення антитіл до PF4, тромбоцитопенії та ТЦВС після вакцинації. Інші питання стосуються механізмів венозного тромбозу в інфікованих осіб. Слід заохочувати проведення досліджень для визначення молекулярних та клітинних механізмів, що лежать в основі ТЦВС при COVID‑19 або після вакцинації.

Підготувала Олена Коробка

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.ahajournals.org

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (59) 2021 р.