Можливості вдосконалення протиепілептичної терапії у дітей

Стаття у форматі PDF

Епілепсія є найпоширенішою неврологічною проблемою у дітей в усьому світі. Одним із протинападових препаратів (ПНП) є лакосамід, який завдяки незначній лікарській взаємодії застосовується для монотерапії та комплексного лікування епілепсії у дітей. Результати проведених досліджень свідчать, що застосування препарату сприяє поліпшенню фізичного стану та зменшенню частоти нападів у дітей.

Антиконвульсант із новим принципом дії на нат­рієві ­канали – ​лакосамід – ​є R-енантіомером модифікованої амінокислоти 2-ацета­мідо-N-бензил‑3-мето­ксипропіонаміду (EMA, 2020). Від інших модуляторів натрієвих каналів (як-от карбамазепін, ламо­триджин, фені­тоїн) його відрізняє оригінальний механізм дії, ­завдяки якому він селективно посилює повільну ­інактивацію вольтаж-­залежних натрієвих каналів і в сотні разів збільшує час рефрактерності нейрона до сприйняття нового ­збудження (Errington et al., 2006; Curia et al., 2009). Цією особливістю ­лакосаміду зумовлена його ­висока ефективність для контролю епілептичних нападів. За ­даними ранжування ПНП за показниками фармако­кінетики, ­лакосамід має найсприятливіший фармако­кінетичний профіль (96 балів зі 100 можливих; для порівняння: окскарбазепін і ламотриджин – ​77 і 73 відповідно, карбамазепін і фенітоїн – ​по 50 балів) (Panayiotopoulos, 2010). 

Ефективність і хорошу переносимість лакосаміду доведено в численних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів. ­Так, два контрольовані рандомізовані ­клінічні дослідження (РКД) II/III фази, які налічували 1300 паці­єнтів із фармакорезистентними формами фокальної епілепсії, продемонстрували, що препарат підсилює ефективність у політерапії при додаванні до будь-якого з базових ПНП (Chung et al., 2010; Biton et al., 2015). 

Дані масштабного багатоцент­рового клінічного випро­бування III фази (N = 888) підтвердили ефективність і переносимість лакосаміду як засобу монотерапії першої лінії для пацієнтів віком від 16 років (Baulac et al., 2017).

Ефективність лакосаміду в педіатричних пацієнтів

Результати низки досліджень свідчать про ефективність і безпечність лакосаміду для перорального приймання (таб­летки і розчин) дітьми віком від 4 до 17 років. У подвійному сліпому дослідженні V. Farkas et al. (2019) 343 пацієнти зазначеного віку з неконтрольованими фокальними нападами рандомізували для приймання лакоcа­міду або плацебо. Завершили лікування 306 учасників (152 зі 171 [88,9%] ­групи застосування лакоcаміду та 154 зі 172 [89,5%] групи ­плацебо). Дозу­вання препарату залежало від маси тіла: для дітей вагою < 30 кг, 30‑50 кг і > 50 кг призначені дози становили 8‑12 мг/кг на день (пероральний розчин), 6‑8 мг/кг/день (пероральний розчин) і 300‑400 мг/добу (таблетки) відповідно. Зменшення частоти нападів на 50% спостерігалося у 52,9% дітей групи застосування лакоса­міду і тільки у 33,3% дітей – ​у групі плацебо. Кількість респондерів (у яких частота нападів знизилася на 50 і 75%) протягом періоду ­спостереження була вищою при застосуванні лакосаміду порівняно з плацебо. Частка осіб без нападів протягом спостереження становила 15,1% серед тих, хто приймав лакосамід, і ­тільки 9,7% – ​у ­групі плацебо. Упродовж ­спостереження середня частка ­зниження час­тоти фокальних нападів ­кожні 28 днів сягала 51,7% у групі лікування та 21,7% – ​у групі контролю. Зокрема, 116 (67,8%) осіб, які приймали лакосамід, і 100 (58,1%) учасників групи плацебо повідомили про побічні ­ефекти ­протягом ­лікування. Більшість із них мала легку або по­мірну інтенсивність; тільки 5 (2,9%) пацієнтів, які ­приймали лакосамід, і 6 (3,5%) тих, хто отри­мував плацебо, мали тяжкі побічні реакції (Farkas et al., 2019).

Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) схвалило лакосамід як засіб додаткової терапії при лікуванні первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у пацієнтів віком від 4 років. Підставою для цього стали дані подвійного сліпого контрольованого плацебо ­дослідження III фази за участю пацієнтів віком від 4 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією, які первинно мали генералізовані тоніко-кло­нічні (PGTC) напади. Ризик розвитку другого PGTC нападу був на 45,2% нижчим у дітей, які отримували лакосамід, порівняно з учасниками групи застосування плацебо (відношення ризиків 0,548; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,381‑0,788; р = 0,001). Більша частка пацієнтів у групі лакосаміду не мали PGTC нападів упродовж 24-тижневого періоду лікування (31,3 проти 17,2% у групі плацебо; скоригована різниця 14,1%; 95% ДІ 3,2‑25,1; p = 0,011) (Vossler et al., 2020). Крім того, FDA схвалило застосування ін’єкційної форми лакоса­міду в дітей віком від 4 років (Ernst, 2020).

Ефективність лакосаміду вивчали в дослідженні за участю 40 дітей з епілепсією (середній вік 14,3 років; 15 пацієнтів мали симпто­матичну вогнищеву епілепсію, 2 – ​криптогенну ­вогнищеву епілепсію, 20 – ​­генералізовану симптоматичну епілепсію, 3 – ​криптогенну генералізовану епілепсію, 2 – ​ювенільну ­міоклонічну епілепсію, 5 – ​синдром Леннокса–Гасто). У 36 дітей ­лакосамід засто­совували як засіб додаткового лікування і у 4 – ​як засіб моно­терапії в середній дозі 7 мг/кг. Середній термін спостереження становив 9,2 міс. Так, у 42% дітей кількість нападів зменшилася на 50%, а у 6 учасників напади не виникли взагалі. Респондери, які отримували лакосамід, мали середній рівень зниження нападів на 76,5%. У 15 дітей спостерігалися побічні реакції внаслідок застосування препарату (Yorns et al., 2014).

У педіатричних пацієнтів із рефрактерною ­епілепсією ефективність лакосаміду оцінювали в дослідженні за ­участю 130 дітей віком від 6 міс. до 16 років. Спочатку препарат ­застосовували двічі на день у формі перораль­ного розчину або пероральної таблетки з початковою дозою 1‑2 мг/кг/добу. Більшість дітей ­одночасно ­отримували ­понад один ПНП. Після 3 місяців лікування (80,6 ± 2,39 мг/кг/добу) у 62,3% осіб досягнуто зниження частоти нападів на понад 50%; у 13,8% — припинилися повністю. Побічні ефекти виникли у 39 осіб (30%), із них у 10 – ​слабкість, ­порушення ходи, нечіткість зору, запаморочення; 13 — припинили лікування (Casas-Fernandez, 2012). 

Вплив додаткової терапії внутрішньовенним лакосамідом вивчали в дослідженні за участю 47 пацієнтів з епілепсією (середній вік 6,5 року). Препарат застосовували для контролю ­безперервної парціальної епілепсії (epilepsia partialis continua) у 3 осіб, епілептичного статусу – ​в 11, різкого збільшення частоти нападів – ​у 18 і для заміни пероральної ­форми – ​у 10 дітей, які не могли ковтати / вживати препарат всередину; лакосамід використали для початку лікування з навантажувальної дози у 5 пацієнтів. Ін’єкція ­лакосаміду була ефективною у 24 із 37 дітей (65%). Сонливість виявили у 5 із 36 дітей (14%) без будь-яких інших побічних реакцій. Середня доза при внутрішньовенному введенні для лікування парціальних нападів — 5‑10 мг/кг (3 дітей), епілептичного статусу – ​4‑11 мг/кг (11 дітей), різкого збільшення частоти нападів – ​1‑11 мг/кг (18 дітей) (Arkilo et al., 2016).

Довгостроковий ефект додаткового лікування лакосамідом вчені оцінювали у дослідженні за участю 88 дітей (віком від 4 міс. до 18 років) із рефрактерною епілепсією. Так, у 34 пацієнтів (38,6%), які відповіли на терапію препаратом, середній період без рецидиву становив 48 міс. У 9 (26,4%) із 34 респондерів нападів узагалі не спостерігалося. Зокрема, 57 пацієнтів (64,7%) із рефрактерними фокальними нападами, 13 (14,7%) із генералізованою та 18 (20,5%) зі комбінованою епілепсією (фокальною та генералізованою) отримували лакосамід як засіб додаткової терапії. Зважаючи на тип епілепсії та нападів, тривалість захворювання, а також кількість і тип ПНП, відмінностей щодо частоти рецидивів та тривалості дії препарату не виявлено. Серед 34 дітей, які відповіли на лакосамід, відсоток тих, у кого нападів не було протягом 6, 12, 36 і 72 міс., становила 1,94, 8,84, 8,66 і 3,31% відповідно. Для респондерів із фокальними, генералізованими та комбінованими нападами середній час до рецидиву становив 45, 49 і 37 міс. відповідно. Загалом близько 40% із 88 пацієнтів, які отримували лако­самід, відповіли на лікування (після 72 міс. спостереження ­приблизно третина з них усе ще були респондерами). Найчастіші побічні реакції – ​шкірні ускладнення (4 з 11 осіб) і розлади поведінки (3 із 11 осіб) (Rosati et al., 2018).

Мета проведеного в Південній Кореї дослідження – ​­оцінити ефективність і безпеку лакосаміду в підлітків із синдромом Леннокса–Гасто, особливо у тих, хто одно­часно застосовував для ліку­вання інші блокатори натріє­вих каналів. Досліджували частоту нападів до та після застосування лакосаміду у 26 пацієнтів віком від 16 до 18 років. Безпеку оцінювали за ­наявністю побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням лакосаміду, подальшим титру­ванням дози та ефектами титрування. Ефективність і безпеку лакосаміду порівнювали за одночасного застосування з іншими блокаторами натрієвих каналів. Середній вік початку нападів в учасників — 2 роки, а середній вік початку лікування лакосамідом – ​17,1 років. На момент початку терапії лакосамідом вони приймали в ­середньому по 4 супутні ПНП; 23 із них (88%) застосовували дієтичне, хірургічне або нейромодулювальне лікування. 

Лакосамід отримували у середньому протягом 13,5 міс. у середній максимальній дозі 8,1 кг/мг/добу. В 11 із них (42%) кількість нападів зменшилася на понад 50%; 6 осіб (23%) мали побічні реакції. Частка осіб, які отримували супутні блокатори натрієвих каналів, була вищою серед тих, хто не відповів на лікування (10 із 15, 67%), ніж серед респондерів (6 із 11, 55%). У тих, хто одночасно з лакосамідом приймали блокатори натрієвих каналів, частіше траплялися побічні реакції (у 5 із 16, 31%), ніж у решти (в 1 із 10, 10%). 

Отже, лакосамід є ефективним ПНП, який добре пере­носять підлітки із синдромом Леннокса–Гасто. Одно­часне застосування блокаторів натрієвих каналів може зменшувати ефективність лікування та збільшувати частоту побічних реакцій (Choi et al., 2020).

Висновки

Дані досліджень ефективності та безпеки застосування лако­саміду для лікування педіатричних пацієнтів з епілепсією свідчать, що препарат значуще зменшує частоту вогнищевих нападів у дітей і підлітків і поліпшує конт­роль приступів. Лакоса­мід зазвичай добре переноситься при гнучкому титруванні та дозу­ванні відповідно до маси тіла пацієнта. Отримані результати, а також сприятливий, передбачуваний фармакокінетичний профіль препарату, низький потенціал для клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій лікарських засобів і біоеквівалентність пероральних форм (таблетки або розчин для перораль­ного приймання), свідчать про доцільність вико­ристання лакосаміду в педіатричних пацієнтів з епілепсією.

UA-LACO-PUB-092022-008

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» №3(62) 2022 р.