8 лютого, 2025

Фармакотерапія епілепсії у дорослих

Автори:

T. Tomson, J. Zelano, Швеція; Y.L. Dang, P. Perucca, Австралія

Фармакологічне лікування займає центральне місце у веденні епілепсії ще з упровадження броміду в XIX столітті. Протягом тривалого часу розвиток нових протинападових препаратів (ПНП) був повільним, і лікарі мали обмежений вибір засобів. Однак за останні десятиліття ситуація суттєво змінилася: нині доступно понад 25 різних ПНП. Це відкриває нові можливості для персоналізованого підходу до лікування, але водночас створює виклики для лікарів. Пропонуємо вашій увазі адаптований переклад нещодавньої статті The pharmacological treatment of epilepsy in adults (Epileptic Disord. 2023 Oct; 25 (5): 649-669) спільного авторства шведських науковців Torbjörn Tomson і Johan Zelano та австралійських дослідників Yew Li Dang і Piero Perucca, котрі мали на меті надати актуальні знання та практичні рекомендації щодо фармакологічного лікування епілепсії в дорослих.

Загальні принципи фармакотерапії епілепсії

У пацієнтів з епілепсією ПНП використовуються профілактично, щоб знизити ризик повторних нападів. Головна мета терапії – досягнення контролю над нападами без значних побічних ефектів. Лікування є симптоматичним за своєю природою: під час терапії ПНП пригнічують схильність до нападів, але не впливають на основний епілептогенний процес. Через це сучасні препарати не можуть запобігти розвитку епілепсії. Саме тому замість терміна «протиепілептичні засоби» коректніше використовувати поняття «протинападові (протисудомні) препарати».

Індивідуалізація лікування є ключовим принципом фармакологічної терапії епілепсії. Оскільки епілепсія є неоднорідним захворюванням із різними типами нападів, ПНП також відрізняються за ефективністю щодо різних форм епілепсії. Вибір препарату залежить від типу нападів у пацієнта, а також має враховувати індивідуальні фактори, як-от вік, стать, супутні захворювання, прийом інших медикаментів тощо.

Після вибору відповідного препарату наступним кроком є визначення початкової цільової дози та темпу її досягнення. У процесі лікування може виникнути потреба в корекції дози: її зменшенні чи поступовому припиненні терапії в разі побічних ефектів або в збільшенні дози, якщо напади тривають. Якщо ж потенціал препарату вичерпано, але ефекту не досягнуто, проводять заміну на інший ПНП або додають інший препарат.

Коли починати лікування

Більшість пацієнтів з епілепсією отримують лікування ПНП (за умови їхньої доступності), проте сам собою діагноз епілепсії не завжди є прямим показанням до початку терапії.

Рішення про початок лікування має ґрунтуватися на індивідуальному аналізі співвідношення ризиків і користі, оскільки терапія, як правило, триватиме роками. Потрібно враховувати ймовірність подальших нападів без лікування, ризики для пацієнта (наприклад, травми, смерть, обмеження), пов’язані з можливими нападами, а також шанси на досягнення контролю над нападами за допомогою лікування та ризики побічних ефектів. Отже, це важливе рішення варто приймати на основі доказів та з урахуванням побажань пацієнта.

У рандомізованих дослідженнях порівнювали результати в пацієнтів, які починали лікування після першого неспровокованого нападу (раннє лікування), з такими в осіб, котрі розпочинали терапію лише після повторення нападу (відкладене лікування). Продемонстровано, що раннє лікування ПНП знижує ризик рецидиву приблизно на 50%, утім, імовірність довготривалої ремісії залишалася однаковою незалежно від часу початку лікування. Ці дані підтверджують симптоматичний характер терапії ПНП, адже раннє лікування не впливає на довгостроковий прогноз.

Загалом ПНП призначають тоді, коли поінформований пацієнт або його опікуни вважають, що користь від лікування перевищує його недоліки. Зазвичай це стосується ситуацій, коли мали місце два неспровоковані напади, що сталися з інтервалом понад 24 год, і їхній вплив або наслідки є значними для пацієнта.

Винятки з правила

Ситуації, коли можна утриматися від лікування, незважаючи на повторні напади

Легкі прояви нападів, наприклад помірні фокальні соматосенсорні напади, особливо якщо вони виникають виключно в ситуаціях, які не спричиняють дискомфорту (скажімо, вночі, вдома)
Тривалий інтервал (роки) між нападами
Напади, спровоковані обставинами, яких можна уникнути
Явне бажання пацієнта утриматися від лікування
Велика ймовірність недотримання режиму лікування

Ситуації, коли можна розглядати початок лікування вже після першого нападу

Високий ризик рецидиву, приміром, після перенесеного інсульту або тяжкої черепно-мозкової травми (фактично відповідно до сучасних критеріїв епілепсії)
Тяжкі наслідки можливого рецидиву

Лікування ПНП не слід розпочинати, якщо є обґрунтовані сумніви в тому, що події дійсно є епілептичними, або якщо напади, ймовірно, мають гострий симптоматичний характер.

Який ПНП обрати для початкового лікування?

Вибір першого ПНП залежить від характеристик епілепсії та самого пацієнта. Тип нападу або епілепсії визначає спектр препаратів, які можуть бути ефективними; з-поміж них обирають найоптимальніший для конкретного пацієнта.

Серед важливих факторів, які впливають на вибір, варто зважати на супутні захворювання, одночасний прийом інших медикаментів, репродуктивні плани в жінок, а також можливу чутливість до побічних ефектів через вік, генетичну схильність і т. ін. У багатьох випадках також має значення вартість препарату.

Для початкового лікування перевагу зазвичай віддають добре вивченим ПНП, які схвалені для монотерапії певного типу нападів або епілепсії та мають потужну доказову базу.

Спектр дії ПНП залежно від типу нападів

Різні ПНП часто описуються як придатні для певних типів нападів, але важливо враховувати обмеження сучасних знань. Більшість ПНП розробляються шляхом тестування різних типів нападів на тваринних моделях, а потім проходять клінічну оцінку та ліцензування за обставин, які є найперспективнішими як з медичної, так і з комерційної точки зору.

У більшості випадків спектр нападів, для лікування яких використовується певний ПНП, визначається не лише механізмом дії препарату, а й результатами доступних клінічних досліджень. Із накопиченням доказів спектр застосування багатьох нових ПНП може розширюватися. Важливо також враховувати, що деякі ПНП можуть погіршувати певні типи нападів.

Спектр дії поширених ПНП залежно від типу нападів наведено в таблиці 1. Більшість ПНП є ефективними при фокальних нападах. Для генералізованих тоніко-клонічних нападів доступний менший вибір препаратів із різними механізмами дії. Етосуксимід, навпаки, є специфічно ефективним лише при абсансах і не використовується при інших типах нападів.

«Перекриття» ефективності препаратів для різних типів нападів може створити хибне враження, що правильна класифікація нападів не має значення. Насправді ж однією з частих причин невдачі лікування є помилка в класифікації нападів.

Таблиця 1. Огляд клінічного застосування та показань для монотерапії залежно від типів нападів
Клінічне застосування	Показання для монотерапії (EMA)	Показання для монотерапії (FDA)
Фокальні та більшість генералізованих нападів	Вальпроат (F, G) Ламотриджин (F, G) Леветирацетам (F) Топірамат (F, G) Зонісамід (F)	Вальпроат (F, G) Ламотриджин (F) Леветирацетам (F) Топірамат (F, G)
Переважно фокальні, але також генералізовані тоніко-клонічні напади	Карбамазепін (F, G) Фенітоїн (F, G) Фенобарбітал (F, G) Перампанел (F)	Карбамазепін (F, G) Фенітоїн (F, G) Фенобарбітал (F, G)
Фокальні напади	Лакосамід (F) Окскарбазепін (F) Еслікарбазепіну ацетат (F) Габапентин (F) Бриварацетам (F)	Лакосамід (F) Окскарбазепін (F) Еслікарбазепіну ацетат (F) Габапентин (F) Бриварацетам (F)
Абсанси	Етосуксимід	Етосуксимід
Примітка: F – фокальні напади, G – генералізовані напади.

Ризик такої помилки є найвищим у молодих пацієнтів, оскільки вони часто мають або фокальну, або генералізовану епілепсію. Наприклад, у разі ювенільної міоклонічної епілепсії (генералізований епілептичний синдром) призначення блокаторів натрієвих каналів, як-от карбамазепін або ламотриджин, може погіршувати міоклонії. Молоді чоловіки із цим синдромом, яким неправильно діагностували фокальну епілепсію, можуть не отримати вальпроат, який залишається найефективнішим протисудомним препаратом для їхнього типу захворювання.

Помилкова класифікація перших фокальних нападів як генералізованих, навпаки, може призвести до безпідставного обмеження вибору ПНП. Для правильної класифікації типу нападів та епілепсії, а отже, й вибору відповідного ПНП важко переоцінити значення електроенцефалографії (ЕЕГ).

Лікарські взаємодії

Під час вибору ПНП важливо ретельно враховувати потенційні лікарські взаємодії, які можуть бути фармакокінетичними або фармакодинамічними.

Фармакокінетичні взаємодії передбачають зміни в метаболізмі препарату, рідше – у його всмоктуванні, розподілі або виведенні, що призводить до змін концентрації препарату в сироватці крові.
Фармакодинамічні взаємодії виникають у місці дії препарату і не пов’язані зі змінами концентрації препарату в крові.

Більшість клінічно значущих взаємодій ПНП зумовлені індукцією або інгібуванням ферментів, що метаболізують ліки. Серед ПНП першої лінії карбамазепін, фенітоїн та фенобарбітал є сильними індукторами ферментів цитохрому P450 (CYP) та глюкуронізації, що стимулює метаболізм широкого спектра препаратів. Це, своєю чергою, знижує концентрацію таких препаратів у сироватці крові та, відповідно, їхню ефективність (якщо ефективність не обумовлена активними метаболітами).

Новіші ПНП, як-от окскарбазепін, еслікарбазепіну ацетат, ламотриджин і топірамат (у дозах ≥200 мг/добу), є слабшими індукторами ферментів, тому вони мають менший потенціал лікарських взаємодій, зумовлених індукцією ферментів. Вальпроат, навпаки, є інгібітором ферментів, тож його призначення може спричинити підвищення концентрації низки супутніх препаратів у сироватці крові, збільшуючи ризик їхньої токсичності.

Супутні медикаменти також можуть індукувати або інгібувати метаболізм ПНП. Наприклад, етинілестрадіол (компонент комбінованих оральних контрацептивів) може індукувати глюкуронізацію ламотриджину, що призводить до зниження концентрації останнього в сироватці крові на ≥50% і, як наслідок, до можливого погіршення контролю нападів. Еритроміцин (інгібітор CYP3A4) може збільшувати концентрацію карбамазепіну в сироватці крові у 2-3 рази, підвищуючи ризик токсичності.

Також можливі фармакодинамічні взаємодії між ПНП та іншими препаратами. Приміром, поєднання вальпроату з оланзапіном може посилювати метаболічні побічні ефекти.

Вибір ПНП залежно від типу нападів/епілепсії

В епілептології реєстраційні клінічні дослідження орієнтовані на демонстрацію короткострокової протисудомної ефективності, а не на вивчення точного спектра дії препарату. Дизайн досліджень і можливість екстраполяції результатів різняться залежно від часу та регіону. Наприклад, у США дозволено використання історичного контролю, натомість у ЄС потрібен активний компаратор (часто карбамазепін у формі з контрольованим вивільненням) для ліцензування монотерапії. У ЄС зазвичай оцінюють так звану не меншу ефективність (non-inferiority), тоді як у FDA вимагають демонстрації переваги (superiority).

При фокальній епілепсії як першу монотерапію найчастіше рекомендують ламотриджин, окскарбазепін і леветирацетам. Дослідження SANAD виявило, що ламотриджин є найефективнішим вибором. Інші нові ПНП, як-от еслікарбазепіну ацетат, лакосамід і зонісамід, також можуть бути ефективними.

Різниця у вартості препаратів і клінічних традиціях може пояснювати різноманіття підходів до вибору першої монотерапії в різних країнах. Важливим є накопичений досвід застосування ламотриджину та леветирацетаму, підтверджений великими прагматичними дослідженнями, такими як SANAD.

Карбамазепін залишається ефективним препаратом, однак сьогодні його використовують рідше через індукувальний вплив на ферменти та занепокоєння щодо хронічної токсичності, включно з підвищеним ризиком віддалених серцево-судинних захворювань.

До поширених варіантів першої терапії при генералізованій епілепсії з тоніко-клонічними нападами належать вальпроат, леветирацетам і ламотриджин, а також зонісамід, топірамат і лакосамід, які згадуються в експертних оглядах. Важливим обмеженням вальпроату є його тератогенний потенціал, що спонукало FDA та EMA впровадити суворі регуляторні обмеження, які на практиці виключають цей препарат як опцію для початкової терапії у жінок репродуктивного віку. У таких випадках клініцисти мають обмежені альтернативи, зокрема ламотриджин і леветирацетам.

Для лікування абсансів найчастіше вибирають етосуксимід або вальпроат.

Вибір ПНП залежно від епілептичного синдрому

Оскільки більшість епілептичних синдромів починаються в ранньому віці або в дитинстві, їхнє лікування в дорослому віці зазвичай передбачає корекцію наявної терапії, а не початок нової. Сучасні рекомендації щодо фармакологічного лікування епілептичних синдромів базуються на експертних думках, які здебільшого враховують результати кількох рандомізованих контрольованих досліджень, серій випадків і клінічний досвід (табл. 2).

Діагноз епілептичного синдрому може допомогти у виборі ПНП, однак слід зважати й на інші моменти. Наприклад, у разі синдрому Драве широко рекомендується уникати ПНП, що блокують натрієві канали, через ризик погіршення нападів. Проте блокатор натрієвих каналів фенітоїн може бути корисним у лікуванні епілептичного статусу або навіть у хронічній терапії таких пацієнтів. Подібні міркування стосуються й іншого блокатора натрієвих каналів – ламотриджину, котрий може бути корисним у деяких випадках синдрому Драве.

Протисудомні препарати, які можуть контролювати певні типи нападів, іноді можуть погіршувати інші. Скажімо, карбамазепін при синдромі Леннокса-Гасто може покращувати контроль над тонічними нападами, але також провокувати атипові абсанси. Внутрішньовенні бензодіазепіни можуть забезпечити контроль більшості нападів при синдромі Леннокса-Гасто, але іноді провокують тонічні напади.

Таблиця 2. Рекомендації щодо вибору ПНП залежно від епілептичного синдрому
Епілептичний синдром	Рекомендовані ПНП	ПНП, яких слід уникати
Синдром Драве	Вальпроат, клобазам, стирипентол^а, фенфлурамін^а, канабідіол^а, топірамат	Карбамазепін, окскарбазепін, ламотриджин^б, фенітоїн^б, тіагабін, вігабатрин, габапентин, прегабалін
Синдром Леннокса‑Гасто	Ламотриджин^а, клобазам^а, руфінамід^а, топірамат^а, канабідіол^а, фелбамат^а, фенфлураман^а, вальпроат	Карбамазепін^б, окскарбазепін, еслікарбазепіну ацетат, тіагабін, фенітоїн
Абсансна епілепсія з початком у дитячому віці	Етосуксимід^а, вальпроат^{а, в}, ламотриджин^а, леветирацетам	Окскарбазепін, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, тіагабін, вігабатрин
Примітки. ^а ПНП, ефективність яких у відповідному епілептичному синдромі підтверджена даними рандомізованих контрольованих досліджень. ^б Фенітоїн продемонстрував ефективність у лікуванні епілептичного статусу та довготривалому лікуванні епілепсії при синдромі Драве в серіях клінічних випадків. Ламотриджин виявився ефективним у зниженні частоти нападів у пацієнтів із синдромом Драве. Карбамазепін ефективний для контролю тонічних нападів при синдромі Леннокса-Гасто, однак може провокувати атипові абсанси. ^в Вальпроат рекомендується як препарат першої лінії для лікування абсансів і тоніко-клонічних нападів.

Етіологія епілепсії та вибір ПНП

У випадках моногенних епілепсій розуміння функціонального ефекту патогенного варіанта може допомогти у виборі ПНП. Наприклад, при епілепсіях, спричинених мутаціями, що призводять до втрати функції гена SCN1A, слід уникати ПНП, які блокують натрієві канали, через ризик погіршення нападів і погані віддалені когнітивні результати. І навпаки, ці препарати можуть покращувати контроль нападів при епілепсіях, зумовлених мутаціями з посиленням функції генів SCN1A, SCN2A та SCN8A.

У деяких випадках функціональний ефект патогенного варіанта не може бути скоригований наявними ПНП, однак його можна компенсувати препаратами, схваленими для лікування інших станів. Приміром, інгібітор мішені рапаміцину (mTOR) еверолімус, який є імуносупресантом для профілактики відторгнення трансплантату та протипухлинним засобом, виявився ефективним як додаткова терапія при фокальних нападах, пов’язаних із туберозним склерозом. Мутації у генах TSC1 або TSC2 призводять до гіперактивації шляху mTOR, що коригується цим препаратом.

Для фокальних епілепсій є дані, які свідчать, що певні ПНП можуть бути ефективнішими при різних етіологіях. Так, блокатори натрієвих каналів ефективніші при імунозалежних епілепсіях, тоді як при постінсультній епілепсії ламотриджин і леветирацетам краще переносяться, ніж карбамазепін. Рівень утримання терапії також різниться залежно від етіології епілепсії, але наразі невідомо, пов’язано це з протисудомним ефектом чи переносимістю.

Для двох великих груп дорослих пацієнтів – із посттравматичною епілепсією та епілепсією на фоні деменції – існують лише спостережні дані й експертні думки. Дані шведських реєстрів показали, що рівень утримання терапії через 1 рік був найвищим для ПНП нового покоління – леветирацетаму та ламотриджину. Останній також рекомендується у європейських рекомендаціях для лікування нападів при деменції через його добру переносимість у літніх пацієнтів.

За відсутності доказів, специфічних для певної етіології, найкраща тактика – обирати початковий ПНП, орієнтуючись на інші характеристики пацієнта, як-от вік та супутні захворювання.

Особливості лікування окремих груп пацієнтів

Жінки репродуктивного віку

Лікування жінок репродуктивного віку потребує особливої уваги до вибору ПНП та загального ведення. Дослідження останніх десятиліть виявили суттєві відмінності між ПНП за рівнем тератогенного ризику. Експозиція вальпроату чітко асоціюється з вищою поширеністю серйозних вроджених вад розвитку порівняно з іншими ПНП, як-от ламотриджин, леветирацетам, карбамазепін та окскарбазепін.

Окрім підвищеного ризику вроджених вад, пренатальна експозиція вальпроату пов’язана з несприятливими нейророзвитковими та поведінковими наслідками, включно зі зниженням IQ, підвищеним ризиком аутизму й розладів аутистичного спектра. Недавні дослідження вказують на аналогічний підвищений ризик для топірамату.

З огляду на це EMA та FDA запровадили обмеження на застосування вальпроату в жінок репродуктивного віку. Вальпроат тепер протипоказаний для лікування епілепсії під час вагітності, якщо немає інших ефективних варіантів терапії. Крім того, за рекомендаціями EMA, вальпроат не повинен застосовуватися в жінок, здатних до народження дітей, якщо не виконані умови специфічної програми запобігання вагітності.

Хоча офіційних обмежень щодо застосування топірамату регуляторні органи ще не запровадили, останні дані свідчать, що жінкам репродуктивного віку топірамат слід призначати так само обережно, як і вальпроат.

Оскільки більшість вагітностей у пацієнток з епілепсією є незапланованими, в дівчат і молодих жінок тератогенний потенціал ПНП слід враховувати вже на етапі початку лікування. Призначення вальпроату та, ймовірно, топірамату слід уникати, якщо це можливо. На основі наявних даних ламотриджин і леветирацетам вважаються найбезпечнішими в цьому аспекті.

Жінок, які не змогли досягти контролю нападів на інших ПНП, але досягли ремісії на препаратах із недостатніми даними щодо безпеки під час вагітності, важливо інформувати про можливі ризики. Якщо вони бажають завагітніти, ймовірно, найкращим варіантом є продовження ефективної терапії, зважаючи на ризики неконтрольованих нападів як для матері, так і для плода.

Поточне лікування ПНП слід регулярно переглядати з урахуванням можливості майбутніх запланованих або незапланованих вагітностей. Консультації перед вагітністю мають включати рекомендації щодо зменшення дози ПНП до найнижчої ефективної, з огляду на те що тератогенні ризики багатьох ПНП є дозозалежними.

Рівень препарату в сироватці для багатьох ПНП значно знижується під час вагітності. Ступінь зниження варіюється залежно від препарату та індивідуальних особливостей жінки, але часто до рівня, коли може погіршитися контроль нападів. Тому моніторинг рівнів препаратів під час вагітності рекомендується проводити щомісяця або рідше залежно від типу ПНП, контролю епілепсії та чутливості пацієнтки до змін концентрації препарату. Рівень препарату в сироватці до вагітності може слугувати орієнтиром для корекції дози під час вагітності.

До та під час вагітності рекомендрваний додатковий прийом фолатів; оптимальна доза не встановлена, але має становити принаймні 0,4 мг/день.

Пацієнти похилого віку

Під час лікування епілепсії в пацієнтів похилого віку слід враховувати точність діагнозу, поступове титрування до адекватної дози, зміни у фармакокінетиці, підвищену чутливість до побічних ефектів та уникнення лікарських взаємодій.

Щодо діагностики фокальні напади з мінімальними клінічними проявами можуть створювати діагностичні труднощі в літньому віці. Важливими підказками можуть бути стереотипність подій, збереження тонусу та результати візуалізаційних досліджень, що вказують на структурну етіологію (часто інсульт). Сам собою старший вік не є значущим фактором ризику повторення нападу після першого неспровокованого нападу, тому рішення про початок лікування має прийматися за тими ж принципами, що й у молодшої популяції.

Успішне лікування епілепсії в літніх пацієнтів часто передбачає особливу увагу до підбору відповідної дози. Загалом у літніх людей контроль нападів досягається при нижчих дозах ПНП і концентраціях у сироватці крові, ніж у молодших пацієнтів. Тому достатньою часто є нижча цільова доза, що також знижує ризик побічних ефектів. Фокальні напади з легкою клінічною картиною дозволяють повільніше титрувати дозу, щоб знайти мінімальну ефективну дозу.

Знижена функція нирок і метаболічна елімінація ПНП у літніх пацієнтів також є важливими причинами для використання низьких або помірних доз. Утім, низька початкова доза може бути неприйнятною у випадках частих тоніко-клонічних нападів або епілептичного статусу.

Переносимість є дуже важливим аспектом у літніх пацієнтів з епілепсією. Препарати, які не індукують печінкові ферменти, часто є найкращим вибором через нижчий ризик певних побічних ефектів і менший потенціал лікарських взаємодій.

Коморбідні стани

Серед поширених супутніх станів, з якими стикаються при лікуванні епілепсії, є психіатричні розлади, нейропсихіатричні захворювання, інтелектуальна недостатність, судинні захворювання та деменція. Особливе занепокоєння викликає здатність ПНП погіршувати симптоми депресії або тривожності. Хоча ризик суїцидальних думок або поведінки залишається предметом дискусій, про це згадується в інструкціях до застосування більшості ПНП.

Щодо психіатричних та нейропсихіатричних станів лікування осіб з епілепсією не відрізняється від ведення пацієнтів без цих розладів. У випадках аутизму або тяжкої інтелектуальної недостатності важливо уникати неправильного трактування стереотипної поведінки як нападів, що може призводити до необґрунтованого підвищення доз ПНП і розвитку побічних ефектів. У таких випадках корисним може бути відео-ЕЕГ-моніторинг.

Взаємозв’язок між судинними факторами ризику та пізнім початком епілепсії лише починають вивчати, але, схоже, артеріальна гіпертензія та інші модифіковані фактори ризику підвищують ризик епілепсії. Водночас епілепсія асоціюється з підвищеним ризиком судинних подій, особливо при застосуванні ПНП – індукторів печінкових ферментів, які можуть негативно впливати на ліпіди сироватки або взаємодіяти зі статинами. У таких пацієнтів цих препаратів краще уникати.

При деменції ламотриджин або леветирацетам рекомендуються як перша монотерапія через їхню добру переносимість.

Титрування та цільова доза

Якщо не потрібен негайний протисудомний ефект, зазвичай рекомендується починати лікування обраним ПНП з низької дози з подальшим поступовим підвищенням. Такий підхід дозволяє мінімізувати побічні ефекти з боку центральної нервової системи, як-от сонливість, втома, запаморочення та порушення координації, завдяки розвитку фармакодинамічної толерантності. Низькі початкові дози та поступове титрування також можуть знижувати ризик ідіосинкразійних реакцій.

У дорослих пацієнтів, які починають терапію ПНП після вперше діагностованої епілепсії, оптимальна швидкість титрування залежить від типу ПНП, початкової цільової дози та відповіді пацієнта (табл. 3). Рекомендується досягати найнижчої ефективної підтримувальної дози, яка в багатьох пацієнтів може забезпечити бажану мету терапії ПНП – «без нападів, без побічних ефектів».

Таблиця 3. Рекомендовані схеми поступового підвищення дози та підтримувальні режими дозування основних ПНП, призначених у монотерапії як початкове лікування епілепсії в дорослих
ПНП	Схема поступового підвищення дози до початкової цільової підтримувальної дози	Підтримувальна доза^а	Кількість прийомів на день
Бриварацетам	Почати з 50 мг/день; за необхідності через 1-2 тиж підвищити до 100 мг/день	50-200 мг/день	2
Карбамазепін	Почати зі 100 або 200 мг/день, протягом 1-4 тиж підвищити до 400-600 мг/день	400-1600 мг/день	2-3^б
Еслікарбазепіну ацетат	Почати з 400 мг/день, через 1-2 тиж підвищити до 800 мг/день	800-1600 мг/день	1
Етосуксимід	Почати з 250 мг/день, протягом 1-3 тиж підвищити до 500‑750 мг/день	500-1500 мг/день	2-3
Габапентин	Почати з 300-900 мг/день, протягом 5-10 днів підвищити до 900-1800 мг/день	900-3600 мг/день	2-3
Лакосамід	Почати зі 100 мг/день, через 1-2 тиж підвищити до 200 мг/день	200-400 мг/день	2
Ламотриджин	Почати з 25 мг/день протягом 2 тиж, потім підвищити до 50 мг/день упродовж 2 тиж; далі підвищувати на 50 мг/день кожні 2 тиж до 100-150 мг/день	100-500 мг/день	1-2
Леветирацетам	Почати з 500 мг/день, після 2 тиж підвищити до 1000 мг/день; або почати одразу з 1000 мг/день	1000-3000 мг/день	2
Окскарбазепін	Почати з 300 мг/день, протягом 1-3 тиж підвищити до 600‑900 мг/день	600-2400 мг/день	2-3
Перампанел	Почати з 2 мг/день, протягом 2-4 тиж підвищити до 4 мг/день	4-12 мг/день	1
Фенобарбітал	Почати з 30-50 мг/день, через 10-15 днів підвищити до 50‑100 мг/день	50-200 мг/день	1
Фенітоїн	Почати зі 100 мг/день, протягом 3-7 днів підвищити до 200‑300 мг/день	200-500 мг/день	1-2
Топірамат	Почати з 25 мг/день, протягом 3-6 тиж підвищити до 100 мг/день	100-500 мг/день	2
Вальпроат	Почати з 400 або 500 мг/день; після 1-2 тиж за необхідності підвищити дозу. Зазвичай початкова цільова доза складає 400-1000 мг/день	400-2500 мг/день	2^б
Зонісамід	Почати з 50 мг/день, через 1 тиж підвищити до 100 мг/день; далі підвищувати на 50 мг/день що 1-2 тиж або після 2 тиж на 100 мг/день до 200 мг/день	200-600 мг/день	2
Примітки. ^а За супутніх захворювань може бути потреба в корекції дози. ^б 2 дози на день для лікарської форми з пролонгованим вивільненням.

Близько двох третин осіб із новим діагнозом епілепсії досягають відсутності нападів на низьких дозах першого призначеного ПНП. Низькі початкові підтримувальні дози можуть значно покращити переносимість ПНП, оскільки поширені побічні ефекти ПНП є дозозалежними.

Дослідження типу «випадок – контроль» уперше виявлених нападів показало вкрай низький рівень скарг на побічні ефекти ПНП серед осіб, які переважно отримували монотерапію низькими дозами; ба більше, ці показники не відрізнялися від таких у групі пацієнтів, які не отримували жодного лікування.

Вибір початкової цільової дози також має враховувати інші фактори, зокрема характеристики пацієнта та ризик повторення нападів.

Терапевтичний моніторинг, коригування дози, терапевтичний лікарський моніторинг

Для досягнення оптимального результату (контроль нападів без значних побічних ефектів) у багатьох пацієнтів дозування ПНП незалежно від його типу має бути індивідуалізованим, а початкова цільова підтримувальна доза – скоригованою. Рішення щодо корекції дози зазвичай ґрунтуються на клінічному спостереженні. Проте клінічний моніторинг результатів лікування має свої обмеження.

Побічні ефекти можуть бути складними для виявлення без використання спеціальних інструментів скринінгу, а напади можуть бути недооцінені, оскільки деякі з них пацієнти можуть не помічати. Крім того, з огляду на профілактичний характер лікування ПНП і непередбачуваність нападів, може минути багато часу, перш ніж неефективність лікування стане очевидною.

Зниження дози слід розглядати в пацієнтів із вираженими дозозалежними побічними ефектами, які тривають понад кілька тижнів лікування. У пацієнтів, які переносять препарат, але попри лікування напади продовжуються, дозування поступово збільшують.

Певні відмінності у відповіді на ПНП можуть пояснюватися індивідуальною фармакокінетичною варіабельністю, що призводить до значних коливань концентрацій препарату в сироватці крові.

Ефективним інструментом для контролю фармакокінетичної варіабельності є терапевтичний лікарський моніторинг. Для багатьох ПНП запропоновані референтні межі концентрацій, асоційовані з оптимальною відповіддю, проте їхня цінність є обмеженою, оскільки оптимальна концентрація в різних пацієнтів може варіювати. Раціональнішим підходом є визначення індивідуальної оптимальної концентрації в сироватці крові, коли пацієнт почувається добре. Ця індивідуальна концентрація може слугувати орієнтиром для корекції дози, коли очікуються фармакокінетичні зміни, наприклад, через лікарські взаємодії або під час вагітності. Вона також може допомогти з’ясувати, чи пов’язана неефективність лікування зі зміною концентрації препарату (наприклад, через недотримання режиму прийому) або ж слід шукати інші причини. У більшості випадків зразки крові для аналізу слід брати в стабільному стані та перед ранковою дозою. Однак, якщо підозрюються періодичні побічні ефекти, зразок можна взяти під час появи симптомів.

Тактика в разі невдачі першої монотерапії

Виключення псевдорезистентності

Якщо перший ПНП не забезпечує контролю над нападами, важливо виключити псевдорезистентність, яка визначається як тривалі напади через неадекватне або невідповідне лікування (рис.). У разі підтвердження діагнозу епілепсії наступним кроком є перегляд класифікації типу нападів і типу/синдрому епілепсії, щоб переконатися, що обрано відповідний ПНП.

Рис. Тактика ведення псевдорезистентності до ПНП

Іноді псевдорезистентність може бути результатом недостатнього дозування ПНП, що в деяких випадках може бути пов’язано з фармакокінетичними взаємодіями, які знижують концентрацію ПНП у сироватці крові. Наприклад, спільне застосування комбінованих оральних контрацептивів і ламотриджину може призводити до зниження концентрації останнього в сироватці крові на понад 50%.

Інші причини псевдорезистентності включають недотримання режиму прийому ПНП або нездоровий спосіб життя, наприклад зловживання алкоголем і недостатній сон. Ці фактори особливо поширені при епілепсіях, які починаються в підлітковому віці. У дослідженні 170 осіб із ювенільною міоклонічною епілепсією в 10% випадків було виявлено псевдорезистентність, пов’язану як із недотриманням режиму лікування, так і з факторами способу життя.

Лікування при справжній першій невдачі

Перший ПНП у монотерапії забезпечує відсутність нападів приблизно в 50% пацієнтів з уперше діагностованою епілепсією. Якщо стартовий ПНП був невідповідним вибором для типу епілепсії пацієнта або якщо його неефективність зумовлена непереносимістю, рекомендується перехід на альтернативний ПНП. У решті випадків можлива комбінація з іншим ПНП (додаткова терапія). Вибір стратегії визначається кількома факторами, як-от дотримання режиму лікування, тип та етіологія епілепсії, можливі лікарські взаємодії тощо.

Лікування резистентної епілепсії

Епілепсію вважають резистентною до лікування, якщо відсутності нападів не вдається досягти після двох курсів терапії переносимими та відповідними ПНП. У таких випадках слід розглянути можливість використання немедикаментозних методів лікування, як-от хірургічне втручання. Визначення резистентної до ліків епілепсії ґрунтується на спостереженні, що ймовірність контролю нападів зменшується з кількістю невдалих курсів лікування ПНП. Однак резистентність до лікарських засобів не виключає можливості досягнення свободи від нападів за допомогою подальших спроб терапії ПНП.

Якщо хірургічне втручання не є можливим, слід продовжувати систематичні випробування комбінацій препаратів. Вибір ПНП для комбінованої терапії базується на тих самих принципах, що й для першої монотерапії: з урахуванням факторів епілепсії (типи нападів, синдром, етіологія) та індивідуальних факторів (вік, супутні захворювання, супутні препарати, вагітність, схильність до побічних ефектів).

Більшість експертів рекомендують раціональну політерапію – використання ПНП із комплементарними механізмами дії, оскільки одночасне застосування препаратів із подібними механізмами може збільшити ризик побічних ефектів.

При комбінованому лікуванні слід враховувати взаємодії між ПНП, наприклад індукцію або інгібування ферментів. Загалом ПНП без потенціалу фармакокінетичних взаємодій легше використовувати в комбінованій терапії. Рекомендуються повільне титрування дози та моніторинг побічних ефектів. Поєднання ≥2 препаратів підвищує ризик побічних реакцій і є виправданим лише у виняткових випадках.

Відміна ПНП у пацієнтів без нападів

Дві третини пацієнтів з епілепсією досягають свободи від нападів під час лікування ПНП, і в деяких випадках можна розглянути відміну терапії. Визначено низку факторів ризику рецидиву нападів після відміни ПНП:

фебрильні судоми в анамнезі;
затримка розвитку;
старший вік початку епілепсії;
генералізовані або фокально-білатеральні тоніко-клонічні напади в анамнезі;
триваліший перебіг епілепсії до досягнення ремісії;
≥10 нападів до ремісії;
коротший період відсутності нападів до відміни ПНП;
епілептиформна активність на ЕЕГ перед відміною ПНП;
напади після початку лікування.

З-поміж пацієнтів, яким не проводили хірургічне лікування епілепсії, від 30 до 50% осіб без нападів стикаються з рецидивом після відміни ПНП, причому ризик є найвищим у перший рік після відміни. Рецидив нападів може призводити до травм, обмежень у професійній діяльності, способі життя та керуванні транспортними засобами. Крім того, відміна ПНП може бути пов’язана з ризиком потенційної рефрактерності до лікування при повторному призначенні ПНП: до 18% пацієнтів не досягають свободи від нападів навіть попри повторне призначення лікування.

Коли відміняти ПНП?

У дорослих відміну ПНП можна розглядати після щонайменше 2 років без нападів. У ретроспективному дослідженні за участю 133 осіб з епілепсією короткий період без нападів (<2 років) перед відміною ПНП був найсильнішим фактором ризику рецидиву нападів, що спостерігався у 45% пацієнтів. Крім того, в проспективному дослідженні за участю 86 пацієнтів з епілепсією не виявлено різниці в частоті рецидиву нападів при ранній (через 2-3 роки без нападів) та відтермінованій відміні ПНП.

Оптимальний темп відміни ПНП не встановлений, однак її слід проводити повільно – зазвичай протягом декількох місяців, особливо для певних препаратів, як-от бензодіазепіни та барбітурати, щоб мінімізувати ризик рецидиву нападів. Якщо планується відміна ≥1 ПНП, рекомендується послідовне припинення прийому препаратів.

Найважливіше те, що відміну ПНП слід здійснювати лише в тих випадках, коли поінформований пацієнт вважає, що потенційна користь переважає ризики.

Відміна ПНП після хірургічного лікування епілепсії

До 50% дорослих досягають свободи від нападів після хірургічного лікування епілепсії. У таких пацієнтів відміну ПНП можна розглядати вже через 1-2 роки після операції, оскільки понад 75% рецидивів нападів трапляються протягом перших 12 міс після хірургічного втручання.

Оптимальний час для відміни ПНП після хірургічного лікування невідомий, тому необхідно приймати індивідуалізоване рішення з урахуванням інших факторів ризику рецидиву.

У більшості пацієнтів з епілепсією лікування ПНП здатне забезпечити повний контроль нападів. У значної частки цих хворих терапію можна успішно припинити без рецидивів після кількох років без нападів. Ключовим моментом успішного лікування є індивідуалізований підхід, що враховує тип епілепсії пацієнта, спектр протисудомних ефектів і побічних дій ПНП, сприйнятливість до побічних ефектів, супутні захворювання, а також індивідуальні характеристики та вподобання пацієнта. Прийняття спільних рішень щодо лікування ґрунтується на взаємодії між обізнаним лікарем і поінформованим пацієнтом.

Адаптований переклад підготував Олексій Терещенко

UA-LEVI-PUB-012025-003

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (587), 2025 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (587), 2025 р