21 травня, 2025

Епілепсія, пов’язана з пухлинами головного мозку

Автори:

Е. К. Авіла, США; Й.А.Ф. Куккук, Нідерланди; Р. Руда, Італія; М. Веллер, Швейцарія, та ін.

Рекомендації Товариства нейроонкології (SNO)

Епілепсія, пов’язана з пухлиною (ЕПП), є добре відомим наслідком первинних і метастатичних пухлин головного мозку (ПГМ). Нерідко саме напад є першим проявом новоутворення. Контроль судом часто корелює з ростом пухлини і може покращуватися на тлі специфічного протипухлинного лікування (рис. 1).

Протинападові препарати (ПНП) є терапією першої лінії при ЕПП і зазвичай застосовуються перед хірургічним видаленням пухлини. Залежно від типу та ступеня пухлини пацієнти можуть отримувати хіміотерапію, променеву терапію; останнім часом також можуть призначати імунотерапію й таргетну терапію. Майже всі пацієнти, у яких напад став початковим симптомом або з’явився в подальшому перебігу захворювання, потребують застосування ПНП у складі лікувальної стратегії.

Епідеміологія

Частота ЕПП залежить від гістологічних особливостей та молекулярного профілю пухлини:

▶ низькодиференційовані пухлини мають вищу частоту ЕПП;

▶ астроцитарні гліоми є менш епілептогенними, ніж пухлини з олігодендрогліальним компонентом;

▶ астроцитарні гліоми з мутацією гена ізоцитратдегідрогенази-1 (IDH1) мають вищу ймовірність розвитку ЕПП.

Пухлини головного та спинного мозку є другою за поширеністю групою онкологічних захворювань у дітей після лейкемій (Siegel R. L. et al., 2023). Загальний річний рівень захворюваності на ПГМ становить 7,08 випадку на 100 000 населення; вікову стратифікацію цього показника наведено в таблиці (Miller K. D. et al., 2021).

Рис. 1. Приклад збільшення частоти нападів, що корелює з прогресуванням пухлини, в пацієнта з рецидивною олігодендрогліомою, попри зміну протинападової терапії
Примітки: CBM – ценобамат, LCM – лакосамід, LEV – леветирацетам, OXC – окскарбазепін, ↑ – поступове збільшення дози, ↓ – поступове зменшення дози.

Таблиця. Вікова стратифікація річної захворюваності на ПГМ
Вік	Річна захворюваність
Від народження до 14 років	3,87/100 000
15-19 років	2,60/100 000
20-39 років	3,39/100 000
40-64 роки	7,96/100 000
≥65 років	21,26/100 000

У пацієнтів із первинними ПГМ напади частіше трапляються за низькодиференційованих пухлин (van Breemen M. S.M. et al., 2007). У дослідженні за участю 1028 пацієнтів із первинними ПГМ частота епілепсії становила 85% при низькодиференційованій гліомі, 69% при анапластичній гліомі та 49% при гліобластомі (Lote K. et al., 1998). У пацієнтів із високодиференційованими гліомами ймовірність принаймні одного нападу досягає 80% (van Breemen et al., 2009). Гліонейрональні пухлини, як-от гангліогліома та дизембріопластична нейроепітеліальна пухлина, також характеризуються високою частотою нападів (>80%) (Villemure J. G., de Tribolet N., 1996).

Напади є первинним проявом пухлини в 13-24% дітей із ПГМ (Malbari F. et al., 2021). У дослідженні 367 дітей із ПГМ напади відзначали в 57 (16%): у 48 учасників (13%) вони були початковим симптомом, а у 24 (7%) – єдиним клінічним проявом (Fattal-Valevski A. et al., 2013). В іншому дослідженні напади мали 56 зі 184 (30%) дітей, із них 50 (89%) – при супратенторіальних пухлинах, 6 (10%) – при інфратенторіальних; 32% пухлин локалізувалися в скроневій частці, 21% – у лобовій, 16% – у тім’яній і 2% – в потиличній (Tsai M. L. et al., 2018). Найпоширенішими гістологічними типами були низькодиференційована астроцитома (27%), високодиференційована гліома (14%) і гангліогліома (14%).

Діагностика

Згідно з визначенням Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE), ЕПП є етіологічно специфічними епілептичними синдромами, котрі мають відповідні терапевтичні та прогностичні наслідки (Scheffer I. E. et al., 2017). ЕПП належать до фокальних епілепсій із такими типами нападів: фокальні напади зі збереженою свідомістю (моторні та немоторні), фокальні напади з порушеною свідомістю та фокальні напади з вторинною генералізацією у вигляді білатеральних тоніко-клонічних судом.

У дорослих, які перенесли перший неспровокований напад і мають значні відхилення нейровізуалізаційної картини, найвищий ризик рецидиву спостерігають протягом наступних 2 років (Krumholz A. et al., 2015). Гострі симптоматичні напади, котрі виникають у ранньому післяопераційному періоді, пов’язані з нижчим ризиком розвитку епілепсії (Ersoy T. F. et al., 2020; Horiuchi S. et al., 2022). Пухлини, асоційовані з хронічною епілепсією, проявляються резистентними до ПНП нападами і найчастіше локалізуються в скроневій частці (Mehrotra A. et al., 2020). Пацієнти з ЕПП можуть мати й інші причини епізодичних або пароксизмальних порушень свідомості, які можна сплутати з епілепсією, зокрема підвищений внутрішньочерепний тиск (Lin A. A. et al., 2017) або, в рідкісних випадках, психогенні неепілептичні напади.

Діагноз ЕПП встановлюють на основі клінічної картини з підтвердженням за допомогою електроенцефалографії (ЕЕГ). Багато характеристик звичайної ЕЕГ є неспецифічними, однак стійке фокальне дельта-уповільнення має сильну кореляцію з наявністю структурного ураження із залученням білої речовини (Schaul N. et al., 1986). Наявність спайків і гострих хвиль вказує на кортикальне ураження та підтверджує епілептогенність, асоційовану з фокальними нападами іпсилатерально пухлині. Підкоркові пухлини та пухлини задньої черепної ямки можуть не спричиняти змін на ЕЕГ. У дітей із ПГМ передопераційна ЕЕГ приблизно в половині випадків демонструє нормальні результати (Preuss M. et al., 2015).

Головну роль у виявленні ПГМ та визначенні епілептогенного вогнища відіграє нейровізуалізація. Слід пам’ятати, що часті напади можуть спричиняти зміни нейровізуалізаційної картини, а їхній успішний контроль може зумовлювати зникнення цих змін (Hormigo A. et al., 2004). Пацієнти з фокальними нападами або фокальним епілептичним статусом можуть мати зворотні зміни на КТ або МРТ, що імітують пухлини; після контролю нападів ці зміни зникають (Kramer R. E. et al., 1987; Riela A. R. et al., 1991).

Протинападові препарати

ПНП першого покоління

Призначення ПНП першого покоління, як-от карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал і примідон, зазвичай намагаються уникати, оскільки вони є потужними індукторами ферментів цитохрому P450 (CYP) і мають значні лікарські взаємодії. Щодо терапевтичної ефективності, то карбамазепін у монотерапії забезпечує частоту контролю нападів протягом 6 місяців на рівні 28% (Warnke P. C. et al., 1997), а впродовж 12 місяців – 30-55% (de Bruin M. E. et al., 2021). При гліомах ефективність фенітоїну становить 67-87% для 6-місячного контролю нападів і 35-77% для 12-місячного (de Bruin M. E. et al., 2021). Фенобарбітал і примідон (котрий метаболізується до фенобарбіталу) в монотерапії пацієнтів з ЕПП не вивчали.

Вальпроєва кислота є потужним інгібітором ферментів CYP. Раніше її часто застосовували в пацієнтів з ЕПП з огляду на потенційний антинеопластичний ефект, оскільки вона є інгібітором гістонової деацетилази. Однак переваги щодо виживаності не підтвердилися, і нині її призначають переважно як препарат другої або третьої лінії. Вальпроєва кислота забезпечує частоту контролю нападів 65% через 6 місяців (You G. et al., 2021) та 30-62% через 12 місяців (de Bruin M. E. et al., 2021).

ПНП другого покоління

Найчастіше застосовуваним ПНП при ЕПП є леветирацетам. У систематичному огляді 66 досліджень при епілепсії, асоційованій із гліомою, у 25 дослідженнях продемонстрована ефективність леветирацетаму в монотерапії (de Bruin M. E. et al., 2021). У 9 дослідженнях 6-місячна частота контролю нападів становила 39-96%, а в 4 дослідженнях 12-місячна частота контролю варіювала в межах 68-96%. У 2 дослідженнях зменшення частоти нападів на ≥50% досягалося в 71-100% випадків (de Bruin M. E. et al., 2021).

Іншим часто використовуваним ПНП другого покоління є ламотриджин. Перевагами препарату є добра переносимість і відсутність підвищеного ризику вроджених вад розвитку плода (Weston J. et al., 2016).

Топірамат у монотерапії вивчали в одному дослідженні з доволі перспективними результатами (Maschio M. et al., 2008). Однак у дозах, ефективних для запобігання нападам, він часто спричиняв когнітивну дисфункцію та втрату ваги.

Зонісамід не є індуктором чи інгібітором ферментів CYP і добре переноситься більшістю пацієнтів, хоча часто зумовлює втрату ваги. Не рекомендований пацієнтам із нефролітіазом в анамнезі (Maschio M. et al., 2017).

Окскарбазепін є похідним карбамазепіну, однак рідше зумовлює побічні ефекти й має менше лікарських взаємодій. У дослідженні в пацієнтів з ЕПП різної етіології в 63% випадків вдалося досягти контролю нападів у середньому за 16 місяців спостереження (Maschio M. et al., 2009). Даних щодо габапентину як ад’ювантної терапії при ЕПП небагато. Прегабалін є структурно подібним до габапентину, але має сильнішу дію. У невеликому рандомізованому контрольованому дослідженні 12-місячна частота контролю нападів становила 75% (Rosetti A. O. et al., 2014).

ПНП третього покоління

Лакосамід часто обирають як ПНП першої або другої лінії, оскільки він добре переноситься та не має індукувальних властивостей щодо CYP. Невеликі дослідження підтвердили його ефективність у політерапії (Villanueva V. et al., 2016), а в монотерапії він асоціювався із частотою контролю нападів 55% через 6 місяців (Mo F. et al., 2022).

Еслікарбазепін структурно споріднений із карбамазепіном та окскарбазепіном, має зручний режим прийому 1 раз на добу та сприятливий профіль побічних ефектів. Його досліджували в складі політерапії, контролю нападів досягли 25% пацієнтів (Zoccazto M. et al., 2021).

Бриварацетам є аналогом леветирацетаму і може бути альтернативою для пацієнтів, які не переносять леветирацетам через його вплив на настрій. Досліджень бриварацетаму в монотерапії при ЕПП наразі не проводили. У дослідженнях, де його призначали з іншими ПНП, 60% пацієнтів не мали нападів через 10 місяців спостереження (Maschio M. et al., 2020).

Клобазам добре переноситься, особливо за умови повільної титрації. Низькі дози (10-15 мг/добу) часто є достатніми для досягнення контролю нападів, і це може дозволити поступове зменшення доз інших ПНП. У дослідженні клобазаму в складі політерапії 30% пацієнтів були без нападів через 6 місяців (Brahmbhatt N. et al., 2021).

Перампанел має унікальний механізм дії – він є неконкурентним блокатором AMPA‑рецепторів. У 8 невеликих дослідженнях, де препарат застосовувався з іншими ПНП, частота контролю нападів варіювала від 0% до 94% (Tabaee Damavandi P. et al., 2023).

Зрештою, ценобамат продемонстрував перспективні результати в пацієнтів із фармакорезистентною епілепсією, не пов’язаною з онкологією, але його ефективність при ЕПП наразі не вивчали (Krauss G. L. et al., 2020). Він є інгібітором CYP2C19 та індуктором CYP3A4 і CYP2B6, що є важливим фактором за комбінованого застосування з протипухлинною терапією.

Коморбідні стани, які впливають на вибір препарату

Під час вибору ПНП для пацієнтів з ЕПП важливо враховувати супутні захворювання та можливі побічні ефекти, які можуть суттєво впливати на стан пацієнта. Леветирацетам часто обирають як препарат першої лінії при ЕПП через мінімальні лікарські взаємодії, швидку терапевтичну титрацію та загальну добру переносимість (Belcastro V. et al., 2017). Якщо розглядається ПНП зі стабілізувальним впливом на настрій, можуть бути доцільними вальпроєва кислота, ламотриджин, окскарбазепін, еслікарбазепін і клобазам.

Пацієнти із супутньою мігренню можуть отримати користь від застосування топірамату або зонісаміду (Bagnato F., Good J., 2016), хоча ефективні протинападові дози цих препаратів є вищими за такі, що застосовуються для профілактики мігрені. Вальпроєву кислоту також можна розглядати як варіант для пацієнтів із ПГМ та супутньою мігренню; згідно з Кокранівським оглядом, цей препарат суттєво зменшує частоту головного болю (Linde M. et al., 2013).

Топірамат і зонісамід можуть спричиняти втрату ваги, і їх не слід застосовувати в пацієнтів із нефролітіазом в анамнезі. Крім того, зонісамід протипоказаний пацієнтам з алергією на сульфаніламіди через ризик перехресної реактивності.

У вагітних із ПГМ леветирацетам можна призначати відразу в терапевтичній дозі. Якщо жінка лише планує вагітність, леветирацетам і ламотриджин є оптимальними варіантами через низький ризик вроджених вад розвитку (Blotiere P. O. et al., 2019). Усі жінки, які планують вагітність, повинні приймати щонайменше 0,4 мг фолієвої кислоти на день для зниження ризику вроджених вад, аутистичних рис і затримки мовленнєвого розвитку (Li Y., Meador K. J., 2022).

Якщо пацієнтка приймає ПНП – індуктор CYP, варто розглянути призначення високодозових комбінованих контрацептивів, що містять ≥50 мкг етинілестрадіолу, оскільки індукція ферментів CYP прискорює метаболізм як естрогенів, так і прогестерону (Li Y., Meador K. J., 2022). Також рекомендовано використання додаткового методу контрацепції.

Ламотриджин має виражену взаємодію з естрогеновмісними оральними контрацептивами, що може потребувати збільшення його дози. З огляду на ці моменти під час вагітності рекомендований терапевтичний моніторинг рівнів ПНП у крові.

Лікарські взаємодії

Фармакокінетичні взаємодії між ПНП та протипухлинною терапією є важливим фактором під час вибору лікування (рис. 2). Більшість препаратів метаболізується в печінці за допомогою ферментів цитохрому P450, зокрема CYP3A4. ПНП, які індукують ці мікросомальні ферменти, можуть суттєво змінювати кліренс цитотоксичної хіміотерапії, таргетних препаратів і кортикостероїдів. Найпотужнішими індукторами є фенітоїн, фенобарбітал і карбамазепін.

Рис. 2. Огляд відносної представленості ізоформ CYP у печінці, а також основних субстратів, інгібіторів та індукторів, пов’язаних з онкологією та епілепсією
Примітки: ПНП позначені червоним кольором; НПЗП – нестероїдні протизапальні препарати; НОАК – нові (прямі) оральні антикоагулянти; СІЗЗС – селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну; ІЗЗСН – інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну.

Новіші ПНП загалом мають меншу індукувальну активність або позбавлені її (винятки – окскарбазепін, еслікарбазепін і ценобамат) (Greene S. A. et al., 2022; Andreasen A. H. et al., 2007; Falcao A. et al., 2013). Вплив фермент-індукувальних ПНП (ФІ-ПНП) на експозицію хіміотерапевтичних препаратів, які метаболізуються CYP3A4, є суттєвим. Доведено значне прискорення метаболізму таксанів, іринотекану та циклофосфаміду. Під час лікування циклофосфамідом, похідними камптотецину, таксанами або інгібіторами топоізомерази II застосування потужних ФІ-ПНП призводить до 2-3-кратного збільшення кліренсу та подвоєння максимально переносимої дози (Benit C. P., Vecht C. J., 2016). Водночас темозоломід не метаболізується печінковими мікросомальними ферментами, тому не має фармакокінетичних взаємодій із ПНП.

Подібні результати спостерігаються для ФІ-ПНП в разі застосування інгібіторів тирозинкінази, mTOR, протеасом та IDH1, що призводить до подвоєння швидкості кліренсу та відповідного зменшення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) (Megias-Vericat J.E. et al., 2020). Кризотиніб, дазатиніб, іматиніб, лапатиніб та івосиденіб демонструють значно швидший метаболізм при одночасному застосуванні з ФІ-ПНП. Експозиція іматинібу та лапатинібу без корекції дози може бути в 4 рази нижчою (Benit C. P., Vecht C. J., 2016). У зв’язку із цим протягом останніх 25 років нейроонкологи та епілептологи використовують у пацієнтів із ПГМ переважно ПНП, котрі не індукують ферментів CYP.

Фермент-індукувальні ПНП також можуть збільшувати метаболізм різних стероїдів. Найкраще це вивчено для фенітоїну, який підвищує плазмовий кліренс дексаметазону втричі (Chalk J. B. et al., 1984).

Побічні ефекти

Оптимізація схеми прийому ПНП при ЕПП вимагає від лікаря регулярного моніторингу побічних ефектів. Відрізнити побічні ефекти ПНП від небажаних реакцій на протипухлинну терапію або проявів основного захворювання може бути складно.

Поширеним побічним ефектом ПНП є втома, особливо протягом перших 2 тижнів лікування, далі вона може поступово зменшуватися. Однак, якщо цей симптом зберігається, слід розглянути перехід на препарат із пролонгованим вивільненням або на ПНП із менш вираженим седативним ефектом.

Багато побічних ефектів ПНП проявляються відразу після початку прийому препарату. Тому контроль рівня препарату в сироватці, а також моніторинг гематологічних, ниркових і печінкових показників рекомендується через 2-4 тижні після досягнення цільової дози.

Фермент-індукувальні ПНП мають найвищий ризик гематологічних ускладнень, зокрема апластичної анемії. У пацієнтів із гліомами гематотоксичність частіше зустрічається при супутньому застосуванні темозоломіду або хіміотерапії PCV (прокарбазин, ломустин, вінкристин) (Weller M. et al., 2011).

Гіпонатріємія є частим побічним ефектом окскарбазепіну, карбамазепіну та еслікарбазепіну, особливо в пацієнтів літнього віку (Berghuis B. et al., 2017).

Гепатотоксичність є характерною для карбамазепіну, фенітоїну та вальпроєвої кислоти. Крім того, комбінація топірамату та вальпроєвої кислоти збільшує ризик розвитку гіперамонемії.

Синдром Стівенса-Джонсона є серйозним ускладненням, яке може виникати при застосуванні ароматичних ПНП, як-от ламотриджин, фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін і фенобарбітал. У разі його розвитку слід уникати використання всіх інших ароматичних ПНП. Окрім цього, всі ПНП можуть спричиняти шкірні реакції. Пацієнтам з алергією на сульфаніламіди протипоказаний зонісамід, оскільки він може зумовити перехресну реакцію.

Побічні ефекти з боку серця при застосуванні ПНП є рідкісними, однак можуть зустрічатися при прийомі блокаторів натрієвих каналів. Тому перед початком лікування лакосамідом варто зробити ЕКГ з повторним контролем через 1-2 тижні після досягнення цільової дози, щоб оцінити можливе подовження інтервалу PR. У пацієнтів з аритміями рекомендується уникати блокаторів натрієвих каналів або призначати їх з обережністю.

Пацієнти з епілепсією часто мають супутні розлади настрою, і деякі ПНП можуть підвищувати ризик депресії та суїцидальних думок. У пацієнтів з ЕПП необхідно регулярно оцінювати психоемоційний стан, а за потреби – розглядати перехід на ПНП зі стабілізувальними або нейтральними ефектами щодо настрою.

Профілактичне застосування ПНП

Доказів високої якості, які б обґрунтовували профілактичне призначення ПНП за відсутності нападів, наразі немає (Walbert M. et al., 2021). Водночас близько 70% нейрохірургів, які спеціалізуються на ПГМ, рутинно призначають короткий курс ПНП після краніотомії для первинної профілактики післяопераційних нападів (Siomin V. et al., 2005; Dewan M. C. et al., 2017).

Відсутність одностайності в цьому питанні пояснюється тим, що наявні рандомізовані контрольовані дослідження за участю пацієнтів без нападів в анамнезі мали недостатню статистичну потужність. У цих дослідженнях післяопераційне застосування фенітоїну або фенобарбіталу порівнювали з плацебо (Walbert T. et al., 2021; Joiner E. F. et al., 2018). Жодне з досліджень окремо не продемонструвало зменшення частоти нападів при застосуванні ПНП, однак у метааналізі лікування ПНП асоціювалося зі зниженням відносного ризику ранніх післяопераційних нападів на 75%, хоча й не впливало на пізні напади (Joiner E. F. et al., 2018).

Застосування нових ПНП, які мають кращий профіль безпеки, також сприяло впровадженню профілактичної терапії. На сьогодні найпоширенішим підходом є призначення леветирацетаму на 7 днів після краніотомії та видалення супратенторіальної пухлини.

Алгоритм призначення та вибір ПНП

У пацієнтів із ПГМ, які перенесли перший напад, через високий ризик рецидиву лікування ПНП рекомендовано розпочати якомога швидше. Перевагу віддають монотерапії, щоб зменшити ризик довгострокових побічних ефектів і покращити прихильність до лікування.

Серед експертів у галузі нейроонкології леветирацетам зазвичай є препаратом першого вибору для монотерапії (van der Meer P. B. et al., 2022). Лакосамід і бриварацетам можуть розглядатися як рівнозначні альтернативи, хоча доказова база щодо їхньої ефективності в монотерапії ЕПП наразі обмежена. Ламотриджин також може бути ефективною альтернативою, особливо в пацієнтів із нетяжкими фокальними нападами або за відсутності ознак росту пухлини, коли можлива повільна титрація.

У пацієнтів із персистувальними нападами слід поступово збільшувати дозу препарату до максимально переносимої. Якщо оптимізація монотерапії не дає бажаного результату, слід додати другий ПНП.

Для максимальної ефективності подвійної терапії рекомендовано поєднувати ПНП з різними механізмами дії, наприклад леветирацетам + вальпроєва кислота, лакосамід, ламотриджин або перампанел. Поєднання леветирацетаму з вальпроєвою кислотою продемонструвало вищу ефективність порівняно з іншими комбінаціями леветирацетаму або вальпроєвої кислоти окремо (van der Meer P. B. et al., 2022).

У складі політерапії лакозамід і ламотриджин показали зіставну ефективність та переносимість у пацієнтів із гліомою (van Opijnen M. P. et al., 2021) Подібні результати, але в менших дослідженнях продемонстрували бриварацетам і перампанел (Maschio M. et al., 2020; Coppola A. et al., 2020).

Іншими препаратами другої лінії, котрі можна використовувати як додаткову терапію, є топірамат, окскарбазепін і зонісамід.

Фармакорезистентна епілепсія визначається як невдача двох адекватних схем лікування ПНП (монотерапія або комбінація), які переносилися пацієнтом, у досягненні стійкого контролю нападів (Kwan P. et al., 2010). Такий стан спостерігається приблизно в 40% пацієнтів із низькодиференційованими гліомами та в 10-15% хворих на гліобластому (Jo J. et al., 2021).

У пацієнтів із фармакорезистентною епілепсією необхідний ретельний контроль прихильності до лікування ПНП. Якщо інші причини терапевтичної невдачі виключені, можлива заміна одного з ПНП або терапія трьома ПНП, залежно від рівня контролю нападів і побічних ефектів препаратів (рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм вибору ПНП при епілепсії, пов’язаній із гліомою. У разі політерапії для мінімізації побічних ефектів варто обирати ПНП із різними механізмами дії

Для зменшення вираженості симптомів пацієнтам із ПГМ часто призначають дексаметазон, однак його слід застосовувати в мінімальній ефективній дозі, щоб уникнути довгострокових побічних ефектів. Кортикостероїди можуть сприяти контролю нападів, однак не є основним методом лікування ЕПП.

Під час поступової відміни дексаметазону слід дотримуватися обережності, оскільки це може спровокувати рецидив нападів, що вимагатиме підвищення дози ПНП (Toledo M. et al., 2018).

У пацієнтів із рецидивною гліобластомою бевацизумаб, призначений для контролю радіаційного некрозу, може допомогти уникнути підвищення дози ПНП або додавання нового ПНП у разі рецидиву нападів (Hertler C. et al., 2022).

Системне протипухлинне лікування темозоломідом або бевацизумабом у пацієнтів зі стабільним перебігом хвороби слід розглядати лише в ретельно відібраних випадках фармакорезистентної епілепсії, коли різні комбінації ПНП виявилися неефективними, а хірургічне лікування або локальна променева терапія не є можливими (Ngo L. et al., 2006).

Через відсутність високоякісних доказів специфічних рекомендацій щодо вибору ПНП для окремих підгруп ЕПП, як-от пацієнти з метастазами в головному мозку або менінгіомами, наразі немає. Як і в пацієнтів з гліомами, зазвичай рекомендують ПНП, котрі не індукують ферменти CYP (Walbert T. et al., 2021).

На термінальній стадії захворювання, коли збільшується вираженість симптомів, сомноленція та дисфагія можуть ускладнювати прийом ПНП у стандартній формі. У таких випадках можна використовувати альтернативні методи введення, зокрема мідазолам інтраназально, клонозепам букально та концентрований пероральний лоразепам. Для амбулаторного лікування також підходять мідазолам або леветирацетам для підшкірного введення.

Доказова база щодо застосування ПНП у дітей із ПГМ обмежена, ведення цих пацієнтів загалом є подібним до такого в дітей з епілепсією неонкологічної природи.

За даними нещодавнього онлайн-опитування, лише 18% лікарів починали терапію ПНП після першого нападу, натомість 94% – після другого нападу. Водночас 84% респондентів обрали леветирацетам як препарат першої лінії (Malbari F. et al., 2021).

У дітей із ПГМ ми рекомендуємо не чекати другого нападу, а одразу починати лікування ПНП.

Відміна ПНП

Пацієнтам, котрі відповідають критеріям епілепсії за класифікацією ILAE (2014), показана тривала терапія ПНП. Це особливо стосується пізніх післяопераційних нападів (>1 тижня після операції), а також рецидивних нападів після завершення протипухлинної терапії, за яких зазвичай рекомендовано безстрокове лікування.

Однак у певних випадках можна розглядати поступове зменшення дози та відміну ПНП. Як і в пацієнтів з епілепсією без ПГМ, раціональним критерієм є період без нападів принаймні 1-2 роки (Ziemba K. S. et al., 2011).

Відміну ПНП часто розглядають у разі бажання пацієнта, за наявності вираженої втоми та когнітивних побічних ефектів, а також для зменшення поліпрагмазії.

Предикторами післяопераційного контролю нападів є радикальне хірургічне видалення пухлини, короткий анамнез епілепсії до операції та завершене протипухлинне лікування зі стабільною картиною на нейровізуалізації (Englot D. J. et al., 2011; Zhang H. et al., 2022).

У метааналізі за участю 773 пацієнтів із низькодиференційованими гліомами та передопераційною епілепсією, яких спостерігали ≥6 місяців, частота післяопераційного контролю нападів становила 71% (Englot D. J. et al., 2011). Подібні результати отримані в європейському дослідженні, де серед 1325 пацієнтів із нейроепітеліальними пухлинами, асоційованими з епілепсією, 77,5% залишалися без нападів через 2 роки після операції, а серед тих, хто перебував під довшим спостереженням, 47% припинили прийом ПНП через 5 років (Lamberink H. J. et al., 2020).

Рішення щодо відміни ПНП мають приймати спільно лікар і пацієнт. Слід врахувати гістологічний тип пухлини, прогноз, попередні тривалість і тяжкість епілепсії, поточний функціональний статус пацієнта, побічні ефекти ПНП, обмеження щодо керування автомобілем тощо.

У США для визначення доцільності відміни ПНП часто використовують ЕЕГ. Метааналіз досліджень за участю пацієнтів із різними типами епілепсії показав, що епілептиформні зміни на ЕЕГ під час зниження дози ПНП асоціюються з підвищеним ризиком рецидиву нападів (Yao J. et al., 2019).

У дослідженні за участю 71 пацієнта з гліомами 2-3 ступеня (ВООЗ), котрі залишалися без нападів ≥1 року на фоні прийому ПНП, у 65% прийнято рішення про відміну ПНП. Із них 26% мали рецидив нападів порівняно з 8% пацієнтів, які продовжили прийом ПНП (Kerkhof M. et al., 2019). У близько половини пацієнтів із рецидивом нападів спостерігали прогресування пухлини.

Ретроспективний аналіз 169 пацієнтів із менінгіомами та низькодиференційованими гліомами, які пройшли хірургічне лікування, показав, що в 66% осіб ПНП було відмінено або взагалі не призначено, і лише 9,9% мали рецидив нападів (Das R. R. et al., 2012).

Для інших категорій пацієнтів з ЕПП доказова база щодо оптимального періоду прийому ПНП або критеріїв їх відміни обмежена. До таких сценаріїв належать, зокрема, ранні післяопераційні напади (протягом 1 тижня після операції) та пацієнти з неінфільтративними або екстрааксіальними пухлинами, які перенесли 1 передопераційний напад і радикальне видалення пухлини. Якщо екстраполювати дані щодо гострих симптоматичних нападів іншої етіології, то в таких випадках доцільним є курс терапії ПНП тривалістю до року (Mauritz M. et al., 2022).

Висновки

Напади є частим явищем у пацієнтів із ПГМ, хоча механізми їх виникнення остаточно не з’ясовані дотепер. Новітні дослідження свідчать про складну взаємодію в мікросередовищі пухлини, де перетинаються молекулярні та фізіологічні процеси, що одночасно сприяють росту пухлини і розвитку епілепсії. Цей зв’язок підкреслює необхідність одночасного моніторингу перебігу нападів та динаміки пухлини як у клінічній практиці, так і в контрольованих дослідженнях.

Основу лікування становить застосування ПНП, які не індукують ферменти печінки, з урахуванням стабільності пухлини та специфіки протипухлинної терапії. У зв’язку із цим оптимальне ведення таких пацієнтів вимагає міждисциплінарного підходу – від діагностики до персоналізації терапії. Важливо досягати рівноваги між ефективним контролем нападів і мінімізацією побічних ефектів, щоб забезпечити найкращу якість життя пацієнтів.

Стаття друкується в скороченні.

Avila E. K. et al. Brain tumor-related epilepsy management: a Society for Neuro-Oncology (SNO) consensus review on current management. Neuro Oncol. 2024 Jan 5; 26 (1): 7-24.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

КОМЕНТАР ЕКСПЕРТА

Тарас Олександрович Студеняк

Кандидат медичних наук, завідувач кафедри нейрореабілітації із курсами медичної психології, пульмонології та фтизіатрії факультету післядипломної освіти та доуніверситетської підготовки Ужгородського національного університету, невролог-епілептолог Обласного клінічного центру нейрохірургії та неврології, м. Ужгород

– Епілепсія, пов’язана з пухлинами головного мозку (ЕПП), залишається однією з найпоширеніших неврологічних проблем у пацієнтів з первинними та метастатичними пухлинами центральної нервової системи. Вона може бути як першою ознакою пухлинного процесу, так і виникати в його подальшому перебігу. Важливо розуміти, що епілептогенез при пухлинах відрізняється від класичної епілепсії. У цьому випадку напади спричинені складною взаємодією між пухлинними клітинами, нейронами та мікросередовищем мозку. Вплив пухлини на баланс збуджувальних і гальмівних нейромедіаторів, порушення кровопостачання, локальне запалення та набряк мозкової тканини можуть суттєво збільшувати ризик судом. В аспекті лікування важливо не тільки ефективно контролювати напади, а й уникати препаратів, які можуть взаємодіяти з протипухлинною терапією або мати несприятливий вплив на когнітивні функції пацієнтів.

Саме тому в сучасній клінічній практиці перевагу віддають ПНП, які мають широкий спектр дії, не індукують ферментів печінки та мають сприятливий профіль безпеки, – леветирацетаму, ламотриджину та лакосаміду. Слід зазначити, що згідно з останніми настановами Національного інституту здоров’я і досконалості допомоги Великої Британії (The National Institute for Health and Care Excellence – NICE) саме леветирацетам і ламотриджин рекомендовані як перша лінія терапії щодо лікування фокальних нападів з еволюцією до двобічних тоніко-клонічних судом або без неї.

У портфелі компанії Асіно представлена найширша лінійка ПНП, а саме:

леветирацетам (Леветирацетам Асіно, Левіцитам – 250, 500 мг), який має низку переваг порівняно з іншими ПНП, як-от широкий спектр дії, швидке досягнення терапевтичних концентрацій, низька ймовірність міжлікарських взаємодій і високий профіль безпеки. Важливим є також те, що леветирацетам не лише контролює напади, а й має певний нейропротекторний потенціал. Крім того, Левіцитам у формі орального розчину є оптимальним вибором для пацієнтів із дисфагією, що нерідко трапляється при пухлинах головного мозку, а також у літніх хворих;
ламотриджин (Ламотрин®, Ламотрин® диспергований), основні переваги якого – добра переносимість, нормотимічний ефект і мінімальний вплив на когнітивне функціонування хворих на епілепсію. Це особливо актуально для пацієнтів, які проходять інтенсивну протипухлинну терапію, адже когнітивні розлади та емоційна нестабільність є частими супутніми проблемами при новоутвореннях центральної нервової системи.

Важливо, що такі бренди, як Леветирацетам Асіно, Ламотрин® таблетки та Ламотрин® таблетки дисперговані, внесено до переліку лікарських засобів, які підлягають реімбурсації. Це дає можливість пацієнтам отримувати доступну та якісну терапію епілепсії.

Окрім леветирацетаму та ламотриджину, ефективними засобами при ЕПП є й інші препарати, представлені компанією Асіно.

Лакосамід (Лакозам) є перспективним представником сучасної генерації ПНП, враховуючи його багатопрофільний механізм дії, простоту дозування та низький потенціал взаємодії з іншими ліками. Також позитивне значення для підтримання прихильності до лікування має сприятливий профіль безпеки завдяки фармакокінетичним особливостям препарату (лінійна та пропорційна дозі фармакокінетика, низьке зв’язування з білками плазми крові), можлива нейропротекторна дія.
Вальпроєва кислота (Вальпроком хроно 300, 500 мг) має широку доказову базу щодо ефективності в лікуванні епілепсії, хоча використовується переважно як препарат другої лінії.
Карбамазепін (Карбамазепін-ФС) і топірамат (Топіромакс 25, 100) можуть використовуватися як додаткові препарати.

Широка лінійка ПНП компанії Асіно дозволяє українським лікарям обирати найкращі стратегії лікування ЕПП, враховуючи особливості перебігу епілепсії, пухлинного процесу та коморбідного стану пацієнтів. Успішний контроль нападів – це не просто полегшення симптомів, а й суттєвий внесок у покращення якості життя та терапевтичних результатів пацієнтів із пухлинами головного мозку.

UA-LAMO-PUB-022025-109

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (593), 2025 р