17 червня, 2025
Використання прецизійної медицини в лікуванні епілепсії
За матеріалами Конгресу нейронаук
Прецизійна терапія – це підхід до лікування, який ураховує індивідуальні, генетичні й етіологічні фактори розвитку патології, аналізує біомаркери та дані функціональних досліджень з метою досягнення максимальної ефективності призначеного лікування. Прецизійна медицина дозволяє індивідуалізувати лікування неврологічних захворювань з урахуванням генетичного профілю пацієнта. Так, у лікуванні розсіяного склерозу прецизійний підхід дозволяє прогнозувати відповідь на імуномодулювальну терапію. Генетична стратифікація пацієнтів із хворобою Альцгеймера допомагає на ранніх етапах виявляти схильність до захворювання. Можливості прецизійної терапії у хворих з епілепсією, підходи до вибору найдієвіших препаратів при судомах висвітлив у рамках Конгресу нейронаук, що відбувся в змішаному форматі 26-28 березня, клінічний професор кафедри медицини Університету Мельбурна, ад’юнкт-професор кафедри неврології Центральної клінічної школи Університету Монаша (м. Мельбурн, Австралія), доктор медичних наук Еміліо Перукка (Emilio Perucca) у доповіді «Використання прецизійної медицини в лікуванні епілепсії».
Актуальність прецизійної терапії в епілептології
Сучасні препарати, які використовують для лікування епілепсії, мають значно менше побічних ефектів, кращу переносимість, вищий профіль безпеки та меншу кількість лікарських взаємодій порівняно зі старішими представниками групи протисудомних препаратів (ПСП). Кінцевою метою ведення пацієнтів з епілепсією є зменшення судомного синдрому та нападів. Частка хворих, у яких завдяки наявним ПСП не спостерігається нападів, становить ≈70% – приблизно стільки ж, скільки й у 1970 році. Загалом нові 24 види антиконвульсантів, затверджені за останні 50 років, контролюють напади не більш ніж у 20% людей, котрі не є чутливими до препаратів старого покоління, тобто серед пацієнтів, резистентних до ПСП старого покоління, ≈80% не досягають кінцевих результатів терапії. На жаль, переважна більшість хворих із тяжким перебігом епілепсії, включаючи більшість епілептичних енцефалопатій, є резистентними до лікування. Лікування досі значною мірою ґрунтується на методі спроб і помилок. Зазвичай лікар призначає препарат, який є потенційно ефективним у конкретного пацієнта, а в разі відсутності специфічної протисудомної дії переходить до наступного засобу з повторенням емпіричного призначення до досягнення контролю симптомів епілепсії. Саме тому можливості прецизійної медицини в лікуванні епілепсії залишаються актуальним питанням.
Аналіз наукової медичної бази PubMed відображає підвищення зацікавленості до можливостей прецизійної терапії у лікуванні епілепсії. Так, лише 28 публікацій стосовно цієї теми були розміщені в 2001 р. Однак кількість публікацій збільшувалася експоненційно, досягаючи позначки 414 публікацій у 2020-2022 рр. (рис. 1).
Рис. 1. Кількість наукових публікацій у базі PubMed із 2000 по 2022 р.
Ці показники відображають глибокий інтерес науковців до можливостей прецизійної медицини, що чинить вплив не лише на збільшення наукових джерел, а й на фармакологічні процеси з розробки ліків. У 1995 р. <2% клінічних досліджень проводилося з використанням прецизійних біомаркерів. Протягом подальших 20 років цей показник зріс майже в 4 рази, що підтверджує вплив прецизійної терапії на формування терапевтичних підходів до ведення епілепсії (Chandra A. et al., 2017).
Визначення прецизійної терапії та цілі її застосування
Національна дослідницька рада (NRC) Національних академій наук США зазначає, що прецизійна медицина – це можливість класифікувати людей на субпопуляції, які відрізняються за сприйнятливістю до лікування, перебігом і прогнозом патології, відповіддю на призначену специфічну терапію. Принципи прецизійної медицини можуть бути зосереджені на тих пацієнтах, котрі потенційно отримають користь від лікування. Це дозволить заощаджувати витрати та зменшувати побічні ефекти в тих, хто не має достатньої клінічної відповіді на терапію (NRC, 2011). Прецизійна терапія базується на ідентифікації біомаркерів. Останні за своєю функцією можуть бути діагностичними або прогностичними.
Одним із прикладів застосування прецизійної терапії у сучасній клінічній практиці є маркер HLA-B*1502 (Chung W.H. et al., 2004). У китайській популяції пацієнтів існує сильний зв’язок між генетичним маркером, людським лейкоцитарним антигеном HLA-B*1502 і синдромом Стівенса – Джонсона, індукованим карбамазепіном – препаратом, який зазвичай призначають для лікування судом. Таке відкриття надало можливість використовувати цей зв’язок для прогнозування тяжких побічних реакцій при призначенні антиконвульсантів, зокрема карбамазепіну. Крім прямих асоціативних зв’язків із біомаркерами, існує шкала оцінки ймовірності шкірного висипу при зміні ПСП (рис. 2), тобто, якщо в пацієнта був висип на попередній препарат, можна розрахувати ймовірність аналогічної побічної дії при переході на інший засіб.
Рис. 2. Ризик рецидиву шкірного висипу при переході на інший ПСП у пацієнтів, у яких висип виник під час прийому першого препарату (Hirsch L.J. et al., 2008)
Примітки: CBZ – карбамазепін; РНТ – фенітоїн; LTG – ламотриджин; OXC – окскарбазепін; PB – фенобарбітал.
Наприклад, якщо пацієнт раніше приймав карбамазепін, що супроводжувалося шкірним висипом, імовірність виникнення висипу при переході на фенітоїн становить 57%. Отже, використовуючи анамнестичні дані щодо лікування пацієнта, можна прогнозувати реакцію на наступні препарати.
Ще одним прикладом застосування знань прецизійної медицини є результати актуального дослідження вивчення предикторів небажаних клінічних моделей при застосуванні леветирацетаму (Josephson C.B. et al., 2019).
Науковці встановили такі параметри, включені до прогностичної моделі реакції на застосування леветирацитаму:
- жіноча стать;
- депресивні розлади в анамнезі;
- тривожні розлади в анамнезі;
- вживання наркотиків із рекреаційною метою.
Ці параметри були предикторами небажаних психічних явищ у пацієнтів, яким призначали леветирацетам. Якщо не було жодного, ймовірність небажаних психіатричних явищ при призначенні леветирацетаму була <10%. При одночасному поєднанні всіх параметрів імовірність становила 50%. Науковці на підставі результатів цього дослідження розробили прогностичні показники ймовірності побічних ефектів при поєднанні ризиків із зазначеного переліку. Важливо, що алгоритм можна використовувати для призначення препаратів у клінічній практиці. Такі проспективні методики є однією із форм прецизійної терапії.
Досягнення прецизійної терапії у лікуванні епілепсії
Найважливішою розробкою з погляду використання прецизійної медицини в лікуванні епілепсії є урахування не лише її форми (фокальна, генералізована, змішана, невстановлена/ідіопатична), а й етіологічних чинників, які провокують розвиток захворювання. Серед них виокремлюють структурні (анатомічні), генетичні, інфекційні, метаболічні, імунні, ідіопатичні (невстановлені).
Точкою прикладення прецизійної медицини в сучасних напрямах лікування епілепсії є не зменшення кількості нападів, а вплив на причини її розвитку. Такий підхід є важливим стимулом для розробки нових лікарських засобів, які спрямовуватимуться на запобігання виникненню епілепсії, тобто матимуть антиепілептогенний ефект. Прикладом менеджменту епілепсії із застосуванням принципів прецизійної терапії є імунотерапія (Guery D. et al., 2022). Був проведений ретроспективний аналіз пацієнтів із LGI1ab-асоційованим енцефалітом і медикаментозно-резистентною епілепсією, які проходили лікування в 2 епілептичних центрах між 2005 і 2019 рр. У клінічному дослідженні взяли участь 39 пацієнтів із середнім віком 63 роки. Основна частка хворих (90%) отримувала імуноглобуліни та/або імуносупресанти. Результати показали, що в стадії ремісії наприкінці дослідження перебували 28% пацієнтів, у 64% досягнуто контроль нападів, 8% продемонстрували резистентність до терапії. На підставі отриманих результатів науковці дійшли висновку, що єдиним фактором, який суттєво пов’язаний з ремісією, був інтервал між появою симптомів і початком імунотерапії (р<0,006), тобто що раніше розпочиналася імунотерапія, то вищою була ймовірність настання ремісії. Ці результати засвідчили, що за певних форм епілепсії, де можливе встановлення етіології, раннє впровадження прецизійної терапії, спрямованої на усунення причин, є надзвичайно важливим для позитивного прогнозу. Існує багато даних на користь запального механізму ураження головного мозку та подальшого розвитку епілепсії.
Цей процес також може пояснювати рефрактерність пацієнтів до лікування. Прецизійна терапія закладає основи для клінічних досліджень щодо вивчення маркерів, які застосовуватимуться з метою скринінгу патологій, у яких нейрозапалення відіграє провідну роль. Отже, стане можливою розробка препаратів, спрямованих на боротьбу зі специфічним запальним процесом. Окрім автоімунних уражень головного мозку, генетично обумовлені епілептичні енцефалопатії часто зустрічаються в клінічній практиці. За останні 2 десятиліття виявлено >400 генів епілепсії, які здебільшого відповідають за тяжкі форми патології. Генетичне тестування стає широко доступним, а його вартість знижується, що обумовлює доступність скринінгових аналізів. Виявлення дефектів генів є ключовим кроком у визначенні молекулярних причин епілепсії та подальших розробок методів корекції патологічного стану або його наслідків (Knowles J.K. et al., 2022).
Існує певна категорія генетично обумовлених типів епілепсії, для яких ідентифікація молекулярного дефекту має значення під час вибору терапії (Perucca P. et al., 2019):
- синдром дефіциту транспортера GLUT1: спостерігається позитивна динаміка в разі дотримання кетогенної дієти;
- епілепсія, спричинена посиленням експресії мутованого гена SCN8A: позитивна клінічна відповідь на фенітоїн та інші блокатори натрієвих каналів;
- доброякісна сімейна неонатальна епілепсія та енцефалопатія KCNQ2: ефективні блокатори натрієвих каналів;
- епілепсія, спричинена втратою функції гена SCN1A (наприклад, синдром Драве): варто уникати призначення блокаторів натрієвих каналів;
- рефрактерна вогнищева епілепсія, пов’язана з туберозним склерозом: слід розглянути призначення еверолімусу.
Так, при дефіциті транспортера глюкози 1 типу нейрони головного мозку не можуть засвоювати глюкозу як основне джерело енергії, що спричиняє енергетичний дефіцит. Отже, створення альтернативних джерел енергії може суттєво вплинути на перебіг патологічних процесів і запобігти епілепсії чи лікувати її. Прецизійна терапія також передбачає використання препаратів із суміжних сфер. Наприклад, у дитини з епілептичною енцефалопатією була виявлена мутація GRIN2A. У дослідженні in vitro встановлено, що така мутація асоційована із NMDA-рецепторами (N-methyl-D-aspartate), які мали гіперчутливість до глутаміну. Саме гіперсенситивність рецепторів була тригером розвитку епілепсії. При визначенні молекул, здатних змінювати функцію патологічно активних рецепторів, позитивна відповідь спостерігалася на використання мемантину. Останній затверджений для лікування хвороби Альцгеймера та є антагоністом NMDA-рецепторів. Отже, після початку прийому препарату спостерігалося суттєве зниження кількості нападів (Mir A. et al., 2019). Існує багато прикладів генетично обумовлених дефектів, які беруть участь у розвитку епілепсії та впливають на її фенотип. Мутації обумовлюють порушення функції специфічних рецепторів, іонних каналів і сигнальних шляхів. Доповідач зазначив, що таргетні молекули не завжди є затвердженими для лікування епілепсії. Ідентифікація мутацій і генетичні дослідження дозволяють уникати потенційно токсичних препаратів. Так, в актуальному клінічному дослідженні 273 дитини з медикаментозно-резистентною епілепсією невстановленої етіології пройшли тестування за допомогою секвенування генетичного матеріалу. Генетично обумовлену епілепсію було встановлено у 86 пацієнтів (32%). Серед них 34 хворих мали генетичні дефекти, які можна лікувати за допомогою підходів прецизійної терапії. Зміни в лікуванні під впливом генів зумовили ремісію епілепсії у 53% пацієнтів (18/34), ще в 38% спостерігалося зменшення частоти нападів (Peng J. et al., 2019).
Напрями розвитку прецизійної терапії
Дослідження в спеціалізованих епілептичних центрах демонструють високі показники ефективності лікування судом після ідентифікації генетичної причини епілепсії. Спостерігається значна зміна парадигми лікування епілепсії після застосування підходів прецизійної терапії.
Виокремлюють основні напрями розвитку таргетного лікування епілепсії (Balestrini S. et al., 2021):
- пригнічення експресії генів або сайленсингу мікроРНК;
- генна терапія (наприклад, використання мікронуклеотидів);
- терапія стовбуровими клітинами;
- розробка систем для локальної доставки ліків до мозку (оптогенетика, біодоставка за допомогою інкапсульованих клітинних систем, системи замкнутих циклів тощо);
- доставка ліків за допомогою наночастинок / нанотерапевтичних засобів;
- нейромодуляція;
- програмні (комп’ютерні) алгоритми як настанова для персоналізації терапії.
Сучасні технології дозволяють широко використовувати досягнення прецизійної терапії у клінічній практиці (Asadi-Pooya A.A. et al., 2020). Ерірісk – це безкоштовний електронний інструмент для допомоги у виборі ПСП у пацієнтів з епілепсією та початком нападів у віці від 10 років. Алгоритм розроблено для швидкої діагностичної валідації терапевтичних підходів і двічі успішно пройшов валідацію. Програма класифікує протиепілептичні засоби за 4 категоріями (від найбільш бажаної до найменш бажаної). Класифікація базується на врахуванні індивідуальних змінних (типи нападів, вік, стать, супутні захворювання, алергія на ліки, супутні ліки). Лікарю потрібно не більше 2 хв для введення даних та отримання зворотного зв’язку програмного забезпечення (https://www.epipick.org). Важливо, що цей інструмент для вибору ПСП доступний українською мовою і може активно використовуватися клініцистами.
Висновки
Термін «прецизійна медицина» описує раціональну стратегію лікування, адаптовану до конкретного пацієнта, яка впливає на етіологічний фактор і змінює патофізіологію захворювання. Нещодавні дослідження секвенування геному в пацієнтів із медикаментозно-стійкою епілепсією показали ефективність прецизійної медицини зі стійким позитивним клінічним результатом. Зміна парадигми лікування епілепсії після генетичного тестування дозволяє не лише прицільно лікувати захворювання, а й зменшувати кількість хворих із резистентними формами патології.
Підготувала Катерина Пашинська
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (595), 2025 р
