Імунотерапія пацієнтів онкогінекологічного профілю – що нового?

30.03.2023

Стаття у форматі PDF

24-25 листопада 2022 року відбувся онкологічний конгрес UpToDate 3.0, у рамках якого, зокрема, було розглянуто сучасні можливості поліпшення результатів протипухлинного лікування в онкогінекології.

Про персоналізацію лікування пацієнток із потрійним негативним раком грудної залози (ПНРГЗ) високого ризику розповів завідувач хірургічного відділення КНП «Київський міський клінічний онкологічний центр», кандидат медичних наук Микола Федорович Анікусько.

– Частка ПНРГЗ складає близько 12% від усіх випадків раку грудної залози (РГЗ). Найчастіше цей підтип РГЗ зустрічається у пацієнток віком 45-55 років та носіїв мутації BRACA1. Для ПНРГЗ характерний агресивний перебіг із високим ризиком розвитку рецидивів, пік яких припадає на 3-й рік після встановлення діагнозу, а також наявність потрійного негативного парадоксу: низька безрецидивна та загальна виживаність (ЗВ) при хорошій відповіді на першу лінію лікування. Найчастіше ПНРГЗ діагностується у пацієнтів із прогресуючими пухлинами та частими рецидивами. У 40% випадків ПНРГЗ уражає легені та у 30% – мозок. Цей молекулярний підтип РГЗ вирізняється наявністю великої пухлини, низьким ступенем диференціювання, високою проліферативною активністю та раннім метастазуванням. Відомо, що приблизно у 40% пацієнтів з ПНРГЗ, які не досягли повної патоморфологічної відповіді (пПВ) після неоад’ювантної хіміотерапії, протягом 3 років виникає рецидив захворювання. Тому основною метою неоад’ювантного лікування ПНРГЗ є досягнення пПВ. 

У багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні III фази KEYNOTE-355 порівнювали ефективність і безпеку поєднаного використання пембролізумабу з хіміотерапією (ХТ) і лише ХТ у пацієнток із місцево-рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним ПНРГЗ, які раніше не отримували лікування. У дослідження було включено 847 пацієнток віком ≥18 років із підтвердженим ПНРГЗ та визначеним статусом експресії ліганда білка програмованої клітинної смерті 1 (PD-L1), зі статусом за ECOG 0-1 та адекватною функцією органів. Учасниць дослідження було рандомізовано у співвідношенні 2:1 у групи лікування пембролізумаб + ХТ (пембролізумаб по 200 мг через кожні 3 тижні + наб-паклітаксел 100 мг/м2 площі поверхні тіла у 1-й, 8, 15-й дні 28-денного циклу або паклітаксел 90 мг/м2 у 1-й, 8, 15-й дні 28-денного циклу чи гемцитабін 1000 мг/м2 + карбоплатин у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу) та плацебо + ХТ. У 25% хворих комбінований позитивний бал (CPS) становив <1, у 75% ≥1 та у 38% ≥10. У пацієнток із CPS ≥10 медіана ЗВ склала 23,0 міс у групі пембролізумаб + ХТ (95% довірчий інтервал – ДІ – 19,0-26,3) та 16,1 міс у групі плацебо + ХТ (95% ДІ 12,6-18,8). Пембролізумаб демонстрував перевагу порівняно з плацебо щодо 24-місячної ЗВ (48,2 та 34,0% відповідно). Комбінація з пембролізумабом також виявилась ефективнішою, ніж з плацебо, щодо 12-місячної виживаності без прогресування (ВБП), яка для пацієнток із CPS ≥10 склала 39,1 проти 23,0% відповідно. Медіана ВБП становила 9,7 міс у групі пембролізумаб + ХТ та 5,6 міс у групі плацебо + ХТ (95% ДІ 0,49-0,86). Частота об’єктивної відповіді на лікування склала 53% у групі пембролізумаб + ХТ (17% – повна відповідь – ПВ та 36% – часткова відповідь – ЧВ) проти 40% у групі плацебо + ХТ (13% – ПВ та 27% – ЧВ). У пацієнток, у яких отримано відповідь на лікування, медіана тривалості відповіді сягала 19,3 міс для групи пембролізумаб + ХТ проти 7,3 міс для групи плацебо + ХТ. 

Побічні явища (ПЯ) 3 ступеня тяжкості та вище виникли у 68% пацієнток групи пембролізумаб + ХТ та 67% – плацебо + ХТ. Імунно-опосередковані ПЯ розвинулися у 26% пацієнток групи пембролізумаб + ХТ та у 6% – плацебо + ХТ. Серед них ПЯ 3 ступеня тяжкості та вище були виявлені у 5% хворих, які отримували пембролізумаб + ХТ, та 0% – плацебо + ХТ (J. Cortes et al., 2020).

! Препарат Кітруда® зареєстрований в Україні та у поєднанні з ХТ показаний для лікування пацієнтів з місцево-рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним ПНРГЗ з експресією PD-L1 (CPS ≥10), що підтверджено валідованим тестом.

Нещодавно були опубліковані результати дослідження III фази KEYNOTE-522, у якому оцінювали ефективність застосування пембролізумабу у комбінації з неоад’ювантною ХТ при ранньому ПНРГЗ. У дослідження було включено 1174 хворих на ПНРГЗ (стадії cT1cN1-2 або cT2-4N0-2) зі статусом за ECOG 0-1, яких було рандомізовано на 2 групи у співвідношенні 2:1. Пацієнти отримували пембролізумаб у дозі 200 мг через кожні 3 тижні (1-ша група) або плацебо (2-га група) + паклітаксел 80 мг/м2 1 раз на 7 днів до 12 введень + карбоплатин AUC (площа під фармакокінетичною кривою, що описує залежність концентрація/час)=5 1 раз на 3 тижні (4 введення) або карбоплатин AUC=1,5 1 раз на 7 днів (12 введень) чи пембролізумаб у дозі 200 мг (1-ша група) або плацебо (2-га група) + доксорубіцин 60 мг/м2 чи епірубіцин 90 мг/м2 + циклофосфамід 600 мг/м2 1 раз на 3 тижні (4 цикли). Через 3-6 тижнів після завершення курсів неоад’ювантної ХТ проводили хірургічне втручання. Всі пацієнти отримували пембролізумаб у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до 9 циклів в ад’ювантному режимі. Додавання пембролізумабу дозволило значно підвищити частоту досягнення пПВ – на 13,6% – незалежно від експресії PD-L1. При медіані спостереження 39,1 міс медіана ВБП досягнута не була, а 36-місячна ВБП склала 84,5% у групі пембролізумаб + ХТ та 76,8% у групі плацебо + ХТ (P. Schmid et al., 2021). 

! Отже, застосування пембролізумабу (Кітруда®, компанія «МСД») у поєднанні з ХТ у першій лінії терапії місцево-рецидивуючого нерезектабельного або метастатичного ПНРГЗ з експресією PD-L1 (CPS ≥10) зумовлює статистично та клінічно значуще покращення ЗВ та ВБП порівняно із лише ХТ. Профіль безпеки режиму пембролізумаб + ХТ був зіставним з відомими профілями безпеки кожного окремого засобу та з профілями безпеки в інших дослідженнях із застосування пембролізумабу у поєднанні з ХТ. 

Використання пембролізумабу (Кітруда®) дозволяє підвищити вірогідність досягнення пПВ після неоад’ювантної ХТ на 14-18% порівняно зі стандартними схемами лікування та згідно з рекомендаціями Національної онкологічної мережі США (NCCN) має розглядатися як стандарт при недостатній відповіді на початкову ХТ у пацієнток з ПНРГЗ.

Головний лікар Лікарні ізраїльської онкології Lisod (м. Київ), доктор медичних наук, професор Алла Борисівна Вінницька представила доповідь «Лікування метастатичного та рецидивуючого раку шийки матки».

– Незважаючи на доступність методів первинної та вторинної профілактики, згідно з даними онкологічної бази GLOBOCAN, у 2020 році в Україні було виявлено 4756 нових випадків раку шийки матки (РШМ), що складає 5,8% від загальної кількості нововиявлених онкологічних захворювань у жінок всіх вікових груп. Смертність таких хворих протягом року від моменту встановлення діагнозу залишається високою та сягає 16%.

Згідно з рекомендаціями NCCN та Європейського товариства медичної онкології (ESMO), основою лікування неоперабельного та/або метастатичного РШМ є паліативна ХТ на основі цисплатину, що застосовується у монорежимі або у комбінації із паклітакселом і бевацизумабом. Що стосується другої та подальших ліній лікування РШМ, то на сьогодні не існує схеми ХТ, яка була б стандартом лікування цієї категорії хворих. Слід зауважити, що результати лікування хворих на метастатичний/рецидивуючий РШМ залишаються незадовільними: ЧВ на комбіновану ХТ на основі препаратів платини становить від 18 до 36% при її призначенні у першій лінії та лише від 5 до 29% при її застосуванні у другій лінії лікування. Медіана ЗВ та ВБП за різними даними сягає 6,1-18,3 міс і 3,2-6,9 міс у першій і 5,0-12,7 та 1,9-5,0 міс у другій лінії лікування відповідно (S. Boussios et al., 2016; C. Marth et al., 2017). Отже, сьогодні існує значна незадоволена потреба у нових варіантах лікування, які б забезпечили тривалу відповідь та мали кращу переносимість, що особливо важливо для пацієнтів із рецидивом на тлі або після попередньої лінії лікування, а також потреба у розумінні біології раку та взаємодії імунної системи з пухлинними клітинами. Перспективною терапевтичною опцією у пацієнток з метастатичним/рецидивуючим РШМ є поєднання ХТ з інгібітором білка програмованої клітинної смерті 1 (PD-1) пембролізумабом.

Ефективність і безпеку застосування пембролізумабу при занедбаному РШМ вивчали у дослідженні II фази KEYNOTE-158. У дослідження були включені пацієнтки з поширеним РШМ, із прогресуванням захворювання або непереносимістю ≥1 лінії стандартного лікування, статусом за ECOG 0-1 і наявністю зразка пухлини для аналізу біомаркерів та відсутністю автоімунних захворювань. Згідно з отриманими результатами, частота об’єктивної відповіді на лікування склала 12,2% у загальній популяції та 14,6% у підгрупі пацієнток із підтвердженою позитивною експресією рецепторів PD-L1. При цьому у 3,7% пацієнток із PD‑L1-позитивним статусом вдалося досягнути ПВ на лікування, у 11% – ЧВ та ще у 18,3% – стабілізації захворювання. Медіана тривалості відповіді на терапію пембролізумабом у цій підгрупі не була досягнута і варіювала в межах від 3,7 до 18,7 міс. Медіана ВБП склала 2,1 міс (95% ДІ 2,0-2,2), а 6-місячна ВБП – 25%. Терапія пембролізумабом також покращувала ЗВ у підгрупі пацієнтів з PD-L1-позитивним статусом: медіана ЗВ сягала 11 міс (95% ДІ 9,1-14,1), а 6- та 12-місячна ЗВ – 80,2 та 47,3% відповідно.

Профіль безпеки в цілому відповідав такому, що спостерігався у попередніх дослідженнях пембролізумабу у пацієнтів з поширеним раком. Найпоширенішими ПЯ будь-якого ступеня тяжкості, які автори пов’язували із досліджуваним лікуванням, були гіпотиреоз, зниження апетиту та втома (H.C. Chung et al., 2019). 

! На підставі отриманих даних та згідно з наказом МОЗ України від 02.07.2022 № 1142, препарат Кітруда® (пембролізумаб) був зареєстрований для лікування пацієнток із рецидивуючим або метастатичним РШМ у разі прогресування цього захворювання під час або після ХТ, пацієнток із PD-L1-позитивним статусом (CPS ≥1), що підтверджено валідованим тестом.

На конгресі ESMO-2022 повідомили результати дослідження KEYNOTE-826, у якому оцінювали ефективність і безпеку додавання пембролізумабу у дозі 200 мг проти плацебо (обидва через кожні 3 тижні до 35 циклів) до ХТ (цисплатин 50 мг/м2 або карбоплатин у дозі, що відповідає AUC=5, у комбінації з паклітакселом 175 мг/м2 через кожні 3 тижні до 6 циклів ± бевацизумаб 15 мг/кг маси тіла через кожні 3 тижні) у першій лінії лікування поширеного РШМ. У дослідження було включено 617 пацієнток із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним РШМ і статусом за ECOG 0-1, які раніше не отримували системної ХТ. Допускалося попереднє проведення променевої терапії ± радіосенсибілізуючої ХТ. Комбінація з пембролізумабом забезпечувала довшу ВБП – 10,4 проти 8,2 міс відповідно. У пацієнток із CPS ≥1 медіана ВБП склала 10,4 міс у групі пембролізумаб + ХТ та 8,2 міс у групі плацебо + ХТ (відносний ризик – ВР – 0,62; 95% ДІ 0,50-0,77; p<0,001), а у пацієнток із CPS ≥10 – 10,4 міс проти 8,1 міс відповідно (ВР 0,58; 95% ДІ 0,44-0,77; p<0,001). Також було повідомлено про статистично значуще підвищення ЗВ у разі використання комбінованої першої лінії терапії з пембролізумабом проти плацебо – 24,4 проти 16,5 міс відповідно. Пембролізумаб демонстрував перевагу порівняно з плацебо щодо 12-місячної ЗВ (74,8 та 63,6% відповідно) та 24-місячної ЗВ (50,4 та 40,4% відповідно). У пацієнток із CPS ≥1 медіана ЗВ у групі пембролізумаб + ХТ досягнута не була, а у групі плацебо + ХТ склала 16,3 міс, тоді як 24-місячна ЗВ сягала 53,0 проти 41,7% відповідно (ВР 0,64; 95% ДІ 0,50-0,81; p<0,001). Схожі результати ЗВ було отримано й у пацієнток з CPS ≥10: медіана ЗВ у групі пембролізумаб + ХТ досягнута не була, у групі плацебо + ХТ склала 16,4 міс, а 24-місячна ЗВ сягала 54,4 проти 44,6% відповідно. ПЯ 3-5 ступеня тяжкості виникли у 81,8% із 307 пацієнток групи пембролізумаб + ХТ та у 75,1% із 309 пацієнток групи плацебо + ХТ (ВР 0,58; 95% ДІ 0,44-0,84; p=0,001). Профіль безпеки досліджуваних режимів відповідав відомим профілям кожного з режимів (N. Colombo et al., 2021).

Отримані результати дозволили включити пембролізумаб (Кітруда®) у першу лінію комбінованого лікування метастатичного та рецидивуючого РШМ (NCCN, 2022).

Підготувала Ольга Гуйванюк

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (79) 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

27.05.2024 Онкологія та гематологія Супровідна терапія в онкології

Протягом останніх років прогрес у клінічній онкології, який супроводжувався покращенням виживаності пацієнтів та досягненням тривалих ремісій захворювань, парадоксально сприяв появі нових синдромів, що стали наслідками побічних ефектів (ПЕ) успішної протипухлинної терапії. Це питання активно обговорювалося провідними фахівцями у рамках науково-практичної конференції «Терапія супроводу в онкології», яка відбулася 4 квітня....

23.05.2024 Онкологія та гематологія Роль імуногенності пухлини у персоналізованій терапії раку грудної залози

Рак грудної залози (РГЗ) залишається одним з найпоширеніших видів раку у жінок у світі та однією з провідних причин смерті, пов’язаної з онкологічними захворюваннями. Незважаючи на досягнутий прогрес у розробленні нових терапевтичних підходів, резистентність до лікування та несприятливий прогноз у деяких підгрупах пацієнток залишаються серйозною проблемою....

22.05.2024 Онкологія та гематологія Набута гемофілія А: від клінічної картини до персоналізованої гемостатичної терапії

У статті розглядаються сучасні підходи до діагностики та лікування набутої гемофілії А (НГА) з акцентом на персоналізовану гемостатичну терапію з урахуванням індивідуальної варіабельності клінічної картини, тяжкості перебігу, активності інгібіторів і відповіді на лікування....

22.05.2024 Онкологія та гематологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Гендерна нерівність в українській хірургії

Команда проєкту «SurgFem: Хірургині для хірургинь» від Global Medical Knowledge Alliance (GMKA) презентувала результати дослідження гендерної рівності в українській хірургії. За результатами 80% лікарок чули, що хірургія не для них, тільки через їхню стать, а 55% опитаних зазнавали домагань з боку колег....