Сучасні аспекти імунотерапії раку сечового міхура та нирковоклітинного раку

Стаття у форматі PDF

24-25 листопада 2022 року відбувся 3-й онкологічний конгрес UpToDate 3.0, під час якого було підбито підсумки найважливіших досягнень року, що минув. У рамках конгресу свої доповіді представили, зокрема, провідні фахівці в галузі онкоурології. 

Про лікування нирковоклітинного раку (НКР) з урахуванням міжнародних рекомендацій розповів професор кафедри урології, нефрології та андрології імені проф. А.Г. Подрєза Харківського національного медичного університету, доктор медичних наук Дмитро Володимирович Щукін. 

– Останні роки принесли багато нової та обнадійливої інформації щодо таргетної терапії та імунотерапії НКР, яка значно змінила основні онкологічні настанови. Якщо ще кілька років тому загальна виживаність (ЗВ) пацієнтів з НКР була невисокою та не перевищувала 12 міс, то запровадження у клінічну практику нових таргетних препаратів дозволило збільшити ЗВ таких пацієнтів до 5 років і більше. Дедалі частіше розробляються нові препарати для лікування метастатичного НКР і простежується чітка тенденція до використання комбінацій лікарських засобів, тоді як використання найбільш «сильних» препаратів після неефективності 1-ї лінії лікування вже не вважається правильним. На сьогодні стандартами 1-ї лінії терапії НКР вважаються 5 комбінацій: іпілімумаб + ніволумаб (рекомендована пацієнтам із проміжним або поганим прогнозом), пембролізумаб (Кітруда^®) + акситиніб, авелумаб + акситиніб, ніволумаб + кабозантиніб і пембролізумаб + ленватиніб для пацієнтів усіх груп ризику. 

Комбінація ніволумаб + іпілімумаб продемонструвала достовірну перевагу щодо ЗВ порівняно з сунітинібом у пацієнтів із проміжним або поганим прогнозом: при медіані спостереження 66,7 міс медіана ЗВ склала 47,0 проти 26,6 міс (відносний ризик – ВР – 0,68; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,58-0,81). П’ятирічна ЗВ становила 43 проти 31% у групі ніволумабу з іпілімумабом та групі сунітинібу відповідно. П’ятирічна виживаність без прогресування (ВБП) склала 31 проти 11% (ВР 0,73; 95% ДІ 0,61-0,87), а частота об’єктивної відповіді (ОВ) – 42 проти 27% для комбінованої імунотерапії та сунітинібу відповідно (R.J. Motzer et al., 2022).

Нещодавно були представлені оновлені дані багатоцентрового рандомізованого дослідження ІІІ фази KEYNOTE‑426, у якому порівнювали ефективність застосування інгібітора контрольних точок (ІКТ) пембролізумабу у поєднанні із таргетним препаратом акситинібом і сунітинібу. При медіані спостереження 42,8 міс у групі пембролізумаб + акситиніб медіана ЗВ склала 45,7 міс (ВР 0,73; 95% ДІ 0,6-0,88), а медіана ВБП сягала 15,7 міс (ВР 0,68; 95% ДІ 0,58-0,8) проти 40,1 і 11,1 міс відповідно у групі сунітинібу (B.I. Rini, 2021).

Уже також доступні оновлені дані відкритого клінічного дослідження ІІІ фази CheckMate9ER, у якому порівнювали ефективність комбінації ніволумаб + іпілімумаб із сунітинібом. Було встановлено, що при медіані спостереження 32,9 міс медіана ЗВ склала 37,7 проти 34,3 міс, медіана ВБП – 16,6 проти 8,3 міс, а частота ОВ – 56 проти 28% у групах ніволумаб + іпілімумаб і сунітинібу відповідно (R.J. Motzer et al., 2022). 

Комбінація ленватиніб + пембролізумаб також забезпечувала значне підвищення ЗВ, ВБП і частоти ОВ у 1-й лінії лікування поширеного НКР порівняно із сунітинібом. У групі ленватиніб + пембролізумаб при медіані спостереження 33,7 міс медіана ЗВ не була досягнута, медіана ВБП склала 23,3 міс, а частота ОВ – 71%. У групі сунітинібу при медіані спостереження 33,4 міс медіана ЗВ не була досягнута, медіана ВБП склала 9,2 міс, а частота ОВ – 36,1% (C.G. Porta, 2022).

Отже, згідно з даними клінічних досліджень, застосування сучасних комбінацій дає змогу досягти неабиякої переваги над монотерапією сунітинібом у 1-й лінії лікування пацієнтів з НКР. 

Що стосується лікування пацієнтів із незначним ризиком за шкалою стратифікації несприятливих наслідків, то у дослідженні III фази CheckMate 214 (ніволумаб + іпілімумаб проти сунітинібу) у цій когорті не було продемонстровано переваг за показниками виживаності. Проте серед пацієнтів цієї групи, які відповіли на лікування, частота повної відповіді (ПВ) і медіана тривалості відповіді були майже вдвічі вищими при застосуванні ніволумабу з іпілімумабом порівняно із такими сунітинібу (13 проти 6% та 61,0 проти 33,2% відповідно). При використанні комбінацій імунотерапії з інгібітором тирозинкінази пацієнти зі сприятливим прогнозом отримують переваги за ВБП, але не за ЗВ (T.K. Choueiri et al., 2021; C.G. Porta, 2022). Винятком є схема пембролізумаб + акситиніб, застосування якої дозволило подовжити ЗВ у групі пацієнтів із незначним ризиком (ВР 0,64; 95% ДІ 0,24-1,68; B.I. Rini, 2019).

Новим стандартом терапії пацієнтів із НКР із саркоматоїдними ознаками сьогодні є іпілімумаб + ніволумаб. Застосування цієї схеми дозволило значно подовжити ВБП таких хворих порівняно із терапією сунітинібом (ВБП склала 26,5 проти 5,1 міс для іпілімумабу з ніволумабом та сунітинібу відповідно, а частота ПВ – 19 та 3% відповідно; Z. Bakouny et al., 2021). Проте у ретроспективному дослідженні результатів короткострокової виживаності, отриманих із клінічної практики, ефективність схем іпілімумаб + ніволумаб та акситиніб + пембролізумаб була зіставною. Тому існує потреба у проведенні подальших досліджень із тривалішим терміном спостереження. 

Сьогодні тривають пошуки шляхів покращення ефективності вже наявних комбінацій для 1-ї лінії лікування НКР. Зокрема, досліджуються нові інгібітори ІКТ та інгібітори тирозинкінази (ТКІ), препарати нових груп, таких як інгібітори фактора, індукованого гіпоксією 2 типу, та інгібітори глутамінази, а також розглядаються можливості застосування потрійних або складних комбінацій. Прикладом є рандомізоване відкрите дослідження ІІІ фази з трьома групами порівняння: препарат МК-1308А + ленватиніб і пембролізумаб + белзутифан + ленвантиніб проти пембролізумаб + ленвантиніб у 1-й лінії лікування поширеного світлоклітинного НКР (R.J. Motzer et al., 20221).

Перспективним є вивчення впливу кишкового мікробіому й антибактеріальної терапії на активність ІКТ.

Отже, на сьогодні наявні різні комбінацій для 1-ї лінії терапії поширеного НКР, які об’єктивно покращують результати лікування. На вибір лікаря та персоналізацію лікування впливають такі фактори, як доступність препаратів, ефективність, безпека, вплив на якість життя, наявність супутніх захворювань і вартість лікування. 

Враховуючи зміни у 1-й лінії лікування, все складнішою та неоднозначнішою стає модель 2-ї лінії. У цьому аспекті важливо не поспішати змінювати лінію терапії доти, доки не буде достовірно підтверджено прогресування пухлини. Це особливо актуально для імунотерапії, для якої характерна можлива атипова відповідь на лікування. 

Після застосування ТКІ в 1-й лінії найефективнішими препаратами 2-ї лінії вважаються кабозантиніб і ніволумаб. За даними систематичного огляду й непрямого порівняння результатів лікування значних відмінностей за ЗВ між цими препаратами не виявлено. Хоча кабозантиніб був ефективнішим за ніволумаб за ВБП до 20 міс спостереження, згодом деяку перевагу забезпечував ніволумаб (C. Porta et al., 2019).

Якщо у 1-й лінії лікування застосовувались комбінації на основі імунопрепаратів (іпілімумаб + ніволумаб або ІКТ + ТКІ), ефективними можуть бути будь-які ТКІ, якщо вони не використовувались у 1-ї лінії терапії (ESMO, 2021). Застосування імунотерапії після імунотерапії погано вивчено, особливо зважаючи на той факт, що не всі ІКТ є рівнозначними. Крім цього, потрібно враховувати впровадження у клінічну практику ад’ювантного лікування пембролізумабом. Сьогодні вже доступні результати 4 із 5 досліджень, у яких вивчають потенціал ІКТ при локалізованому НКР для зниження ризику рецидиву. Першим обнадійливим дослідженням ІІІ фази, у якому вивчали ад’ювантну терапію при НКР, стало дослідження KEYNOTE-564. Його результати були представлені на конгресі Американського товариства клінічної онкології (ASCO) 2021 року. Отримані результати продемонстрували істотну перевагу ад’ювантного лікування пембролізумабом над плацебо щодо ВБП у пацієнтів з НКР незалежно від групи ризику. Цьогоріч на конгресі Європейського товариства медичної онкології (ESMO) були представлені результати досліджень, у яких вивчали застосування в ад’ювантному режимі при НКР атезолізумабу (IMmotion010), ензалутаміду (PROSPER) та ніволумабу й іпілімумабу (CheckMate 914); у них не вдалося відтворити результати, отримані при застосуванні пембролізумабу.

Отже, з огляду на дані сучасних рандомізованих досліджень, комбінації імунотерапевтичних засобів стають основою 1-ї лінії терапії поширеного НКР, тоді як ефективність будь-яких препаратів для 2-ї лінії лікування після застосування комбінації ІКТ + ТКІ та ад’ювантної терапії НКР вивчена недостатньо. 

Про сучасні підходи та досягнення у лікуванні раку сечового міхура (РСМ) розповів старший науковий співробітник відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку (м. Київ), доктор медичних наук Олександр Едуардович Стаховський.

– Незважаючи на те що 75% вперше виявлених урогенітальних карцином є поверхневими пухлинами (M. Burger et al., 2013), у 25% випадків такі пухлини можуть стати місцево-поширеними або метастатичними (J.A. Witjes et al., 2021). Ключовим аспектом для визначення прогнозу неінвазивних новоутворень сечового міхура є стратифікація ризику рецидиву/прогресування. Так, згідно з класифікацією Європейської асоціації урологів (EAU), до групи високого ризику належать пацієнти із пухлинами T1G3, карциномою in situ (CIS), мультифокальними, часто рецидивуючими та великими (понад 3 см) TaG1G2/LG пухлинами. У класифікації Національної онкологічної мережі США (NCCN) до цієї категорії також належать ті хворі, у яких не отримана відповідь на терапію БЦЖ. Наразі стандартом лікування пацієнтів групи високого ризику, які не відповіли на введення БЦЖ, залишається цистектомія. Проте своєрідним викликом для лікування пацієнтів з неівазивним РСМ є наявність CIS. Остання погано візуалізується та складно діагностується методом звичайної цистоскопії, що пов’язано із варіабельністю морфології (від нормального вигляду мукози до еритематозних ділянок, які важко відрізнити від запальних розростань). При поєднанні CIS із папілярним компонентом частота прогресування протягом 1 року складає 29%, а упродовж 5 років – 74% (R.J. Sylvester et al., 2006; A. Anastasiadis et al., 2012). Для лікування пацієнтів з БЦЖ-рефрактерним неінвазивним РСМ високого ризику з CIS, яким не показана цистектомія або які відмовляються від її проведення, може бути призначено терапію пембролізумабом (Кітруда^®). 

Ефективність пембролізумабу вивчали у багатоцентровому відкритому дослідженні KEYNOTE-057. Згідно з отриманими результатами, частота ПВ становила 41%, а медіана тривалості ПВ – 16,2 міс. При цьому у 46% пацієнтів, у яких отримана відповідь на терапію, ця відповідь зберігалася протягом ≥12 міс із моменту досягнення ПВ. Під час аналізу дослідження не виявлено випадків прогресування захворювання у м’язово-інвазивну форму або метастатичний РСМ (A.V. Balar, 2021). На основі отриманих даних NCCN рекомендувала пембролізумаб як варіант лікування пацієнтів з БЦЖ-рефрактерним неінвазивним РСМ із CIS з/без папілярних пухлин, яким не показана цистектомія або які відмовляються від її проведення.

Підготувала Ольга Гуйванюк

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (79) 2022 р.