Метилпреднізолон: історія, сьогодення, майбутнє

02.06.2023

Стаття у форматі PDF

Перші клінічні докази того, що екстракт тваринної тканини кори надниркових залоз може бути ефективним у боротьбі із наднирковою недостатністю людини, було продемонстровано ще 1930 року завдяки клінічним спостереженням лікаря-ревматолога Філіпа Шоуолтера Генча (Клініка Мейо, США). У 1929 році він помітив, що розвиток у пацієнта жовтяниці сприяв полегшенню симптомів ревматоїдного артриту, а в 1931-му виявив сприятливий вплив вагітності на перебіг ревматоїдного артриту. Лікар припустив, що ці два випадки пов’язує наявність певного агента, котрий утворюється в організмі як під час вагітності, так і в разі розвитку жовтяниці.

На порозі великого відкриття

До 1940 року було відомо про існування двох видів гормонів: тіщо зумовлюють затримку натрію та рідини, й тіщо протидіють шоку та запаленню. Під час проведення хімічних аналізів екстрактів кори наднирників у лабораторіях Едварда Кендалла (Клініка Мейо, США) та Тадеуса Райхштейна (м. Цюрих, Швейцарія) було встановленощо існує декілька кортикальних гормонів і всі вони є стероїдами.

Відтворення біблійного дива

У Новому Заповіті описується зцілення паралізованого чоловіка, який чудовим чином відновив здатність стояти та ходити. Подібне диво відбулося 21 вересня 1948 року в маленькому містечку на південному сході Міннесоти. 29-річну жінку госпіталізували до Клініки Мейо (м. Рочестер, США) зі скаргами на виснажливу нерухомість суглобів, спричинену тяжким перебігом ревматоїдного артриту. Пацієнтці було введено 100 мг кортизонунового експериментального препарату, відкритого та дослідженого Філіпом Генчем та Едвардом Кендаллом і відомого на той час як «сполука Е». Після 2 днів перебування в госпіталі та ще 2 ін’єкцій препарату пацієнтка змогла ходити й покинула лікарню, щоб насолодитися 3-годинним шопінгом.

Отже, 74 роки тому було отримано перші вражаючі клінічні результати лікування стероїдними гормонами тяжкого, на той час невиліковного захворюванняревматоїдного артриту.

Від клінічної знахідки до Нобелівської премії за 2 роки

Відкриття кортизону 1948 року стало медичною сенсацією, й уже у квітні 1949 року, лише через тиждень після того, як Філіп Генч і його колеги вперше описали потенціал кортизону на внутрішньому семінарі Клініки Мейо, газета New York Times повідомила, що цей препарат обіцяє стати «сучасним дивом» у лікуванні ревматоїдного артриту.

Коли 1950 року звістка про відкриття кортизону досягла Британії, впливовий оглядач газети Daily Express Чемпен Пінчер писав, що цей препарат викликав «революцію в медичній думці».

Також ураженим був і Комітет із присудження Нобелівської премії, оголосивши в жовтні 1950 року, що премію в галузі медицини та фізіології отримають Філіп Генч, Тадеуш Райхштейн і Едвард Кендалл «за відкриття, пов’язані з гормонами кори надниркових залоз, їхньою структурою та біологічними ефектами».

Величне відкриття в історії фармакології

Під час отримання Нобелівської премії Едвард Кендалл заявив: «Немає сумніву, що застосування кортизону буде дедалі ширшим, адже він має унікальний ефект у лікуванні ревматоїдного артриту, ревматизму, бронхіальної астми та сінної лихоманки, а також у лікуванні інших алергічних захворювань».

У 1950-х роках, коли розпочалося впровадження глюкокортикоїдів (ГК) у клінічну практику, ефект від їх призначення був настільки вражаючим, що навіть з’явилися такі оптимістичні заяви, як «Ми вилікуємо всі захворювання до 1980 року…». Хоча водночас Едвард Кендалл наголошував, що «сильні ліки, як-от кортизон, збільшують відповідальність лікаря та його владу не тільки робити добро, але й через необережність завдати шкоди». Намагання знизити побічні реакції та вдосконалити технологію виготовлення цих препаратів прискорили розроблення напівсинтетичних і синтетичних кортикостероїдів.

Разом із клініцистами активно працювали фармацевтичні хіміки

Поряд з успіхами в лікуванні ревматоїдного артриту Філіп Генч зауважив, що «сполука Е» є «початком кінця» й що потрібні додаткові дослідження стосовно її виробництва та клінічного використання: ­«­… обмежені запаси через труднощі й витрати на її вилучення з бичачої жовчі зробили недоречним наразі використання терміна «лікування», за винятком дослідницького значення кортизону». Справді, на одну дозу препарату потрібна була жовч із 40 туш волів. Проте це спонукало хіміків винайти ефективніші й економічніші методи виробництва кортикостероїдів, потреба в яких стрімко зросла. Вже 1955 року на основі природних гормонів кортизону й гідрокортизону мікробіолог Артур ­Нобіле та фармацевтичний хімік Гершель Р.Герцог із колегами в лабораторії американської фармацевтичної корпорації Schering синтезували перші штучні ГКпреднізон і преднізолон, використовуючи мікроорганізми для синтезу цих складних хімічних сполук.

Upjohn Company, що увійшла до Pfizer 2003 року,​лідер винаходження та виробництва ГК у світі

У 1949 році фармацевтична компанія Upjohn Company розпочала промислове виробництво кортизону, що сприяло створенню стероїдів нового покоління. Наприкінці 1940-х років компанія Merck & Co. першою почала комерційно виробляти кортизон, але Upjohn незабаром вийшла вперед, розробивши новий процес масштабного виробництва кортизону.

У 1952 році група колег Upjohn під керівництвом В.Дж.Гейнса публічно описала виробництво гідрокортизону безпосередньо шляхом перетворення речовини Райхштейна Sгормона кори надниркових залоз, виділеного швейцарським хіміком Тадеусом Райхштайном,за допомогою гриба порядку Mucorales.

До 1990 року, спираючись на свої фундаментальні дослідження, вчені Upjohn синтезували й розробили понад 30 стероїдів і аналогів, ставши 1990 року провідним світовим виробником стероїдних лікарських препаратів. Із 2003 року Upjohn Company стала частиною Pfizer.

Фармацевтичні особливості ГК: сіль має значення

Із 1960 року було синтезовано цілу низку нових, більш фармакологічно активних і значно безпечніших сполук із покращеним фармакологічним профілем. У цей час стало зрозуміло, що важливе значення має не лише власне речовина, а й лікарська форма та солі, які входять до складу молекули. Зокрема, такі солі, як ацетат і ацетонід, що містяться в препараті Депо-Медрол (метилпреднізолону ацетат), нерозчинні у воді, вони входять до складу суспензій і виявляють пролонговані фармакологічні ефекти. Натомість сукцинати, гемісукцинати та фосфати (препарат Солу-Медролметилпреднізолону натрію сукцинат) є гідрофільними, входять до складу ін’єкційних лікарських форм і виявляють швидкі й короткочасні фармакологічні ефекти. Для підсилення терапевтичної ефективності та тривалості дії препаратів до молекули ГК вводять атом фтору або хлору. Такі ГК отримали назву «галогенізовані». Отже, ГК можуть бути синтетичними (галогенізовані, як-от беклометазон, бетаметазон, галометазон, дексаметазон, тріамцинолон, флудрокортизон, флуоцинолон і флутиказон, або негалогенізовані, як-от будесонід, дезонід, клобетазол, метилпреднізолон, мометазон, преднізолон і преднізон) і природними (кортизон і гідрокортизон).

За 70 років у світі синтезовано 50 молекул лікарських засобів на основі синтетичних ГК, представлених на фармацевтичному ринку під різними торговими назвами у вигляді як моно-, так і комбінованих препаратів. Загалом сьогодні існує понад 2500 торгових назв лікарських засобів цієї групи.

Метилпреднізолон​синтетичний аналог кортизону

Метилпреднізолон був уперше синтезований і виготовлений фармацевтичною компанією Pfizer (Upjohn) та отримав дозвіл на клінічне використання в США 1957 року. За хімічною структурою він є модифікованим похідним преднізолону та діє як мінералокортикоїд і агоніст ГК‑рецепторів. Проте порівняно з іншими екзогенними ГК метилпреднізолон має вищу спорідненість до ГК‑рецепторів, аніж до мінералокортикоїдних.

Метилпреднізолон має найбільше різноманіття лікарських форм

Метилпреднізолон (Медрол) доступний для перорального та парентерального застосування. Варто відзначити зручність дозування препарату, адже у формі таблеток він доступний у дозах 4, 16 і 32 мг. Як метилпреднізолону ацетат (Депо-Медрол), так і метилпреднізолону натрію сукцинат (Солу-Медрол) дозволені для внутрішньом’язових ін’єкцій. Окрім цього, Депо-Медрол схвалений для ін’єкцій усередину ураження, внутрішньосуглобових і м’яких тканин. Депо-Медрол доступний у вигляді стерильного водного розчину в концентрації 40 мг/мл.

Солу-Медрол є єдиним похідним метилпреднізолону, дозволеним для внутрішньовенних інфузій, оскільки стерильний порошок розчинний у воді та може бути змішаний із розчинником. Солу-Медрол випускається у вигляді порошку з розчинником і доступний у дозах 40, 125, 500 і 1000 мг.

Метилпреднізолон​штрихи до портрету

Метилпреднізолон (Депо-Медрол, Медрол, Солу-Медрол)це синтетичний ГК, який переважно призначають через його потужну протизапальну й імуносупресивну дію. Препарат може використовуватися пер­орально та парентерально як у низьких (у разі хронічних захворювань), так і у високих дозах (під час гострих станів). Доза 4 мг метилпреднізолону чинить таку саму ГК‑дію, що й 20 мг гідрокортизону.

Завдяки ефективності в терапії лімфоїдного лейкозу метилпреднізолон унесено до Переліку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я. Препарат у 2021 році посів 153-те місце серед найпоширеніших лікарських засобів у США, налічуючи понад 4 млн рецептів і піднявшись у рейтингу на 4 позиції порівняно із 2017 роком.

Слід зазначити, що саме оригінальний Медрол є найдослідженішим препаратом метилпреднізолону у світі, а його ефективність було описано щонайменше у 2969 наукових публікаціях.

Оновлений погляд на механізм дії ГК

Ефекти ГК реалізуються через різні механізми: геномні й негеномні. Геномні ефекти зумовлюють зміну експресії генів на етапі транскрипції та є найважливішими при використанні низьких доз ГК, тоді як негеномні ефекти реалізуються через цитозольні, мембранозв’язувальні ГК‑рецептори та неспецифічну взаємодію з мембранами клітин і органел. Негеномні ефекти розвиваються протягом хвилин від початку застосування в дозі, вищій за 30 мг/добу.

Раніше вважалося, що протизапальні ефекти ГК головним чином зумовлені механізмами трансрепресії, тоді як негативнімеханізмами трансактивації. Проте наразі доведено, що ключові механізми протизапальної дії ГК реалізуються через процеси трансактивації, тобто підвищення синтезу протизапальних протеїнів (Coutinho, 2011).

Переваги метилпреднізолону

Для метилпреднізолону характерними є вища протизапальна активність порівняно з преднізолоном та унікальне співвідношення геномних і негеномних ефектів (5/13,3) порівняно з кортизолом. Такий баланс знижує силу та спектр побічних реакцій, допомагаючи уникати значної супресії гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи за тривалого системного прийому низьких доз препарату, а також дає змогу проводити пульс-терапію.

Треба зауважити, що співвідношення негеномних/геномних ефектів для дексаметазону становить 25/20, а для бетаметазону25/<2,7, що наочно демонструє інший профіль безпеки цих препаратів для системного протизапального лікування ревматичних захворювань.

Лінійка препаратів Медрол має декілька фармакологічних переваг над іншими ГК. Насамперед це середня тривалість дії препаратів Солу-Медрол і Медрол таблетки, яка забезпечує терапевтичний ефект, але разом із тим мінімізує ймовірність виникнення побічних провів. Іще однією перевагою є те, що передбачуваний дозозалежний ефект лінійки препаратів Медрол означає їхню передбачувану ефективність. Важливо, що концентрації метилпреднізолону в таблетках або лікарській формі для внутрішньовенного застосування пропорційні дозі препарату. Крім цього, порівняно з преднізолоном фармакокінетика метилпреднізолону є передбачуваною та легше піддається регулюванню. Лінійка препаратів Медрол характеризується високою протизапальною дією з незначними мінералокортикоїдними небажаними явищами або з їх повною відсутністю, а ГК‑активність цих препаратів пропонує оптимальний баланс ефективності й безпеки порівняно з конкурентними препаратами коротшої та довшої дій (табл.). Усе це дає змогу рекомендувати Солу-Медрол у різних варіантах дозування при невідкладних втручаннях із подальшим переходом на Медрол у формі таблеток.

Таблиця. Порівняльна характеристика ефективності та безпеки лінійки препаратів
Медрол з іншими ГК коротшої та довшої дій

Ефективність

Безпека

• Висока протизапальна активність

• Потужний імуносупресивний ефект

• Добре пригнічує перокисне окислення ліпідів

• Переважна дія на запалені тканини

• Проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр

• Менш виражені катаболічні та діабетогенні ефекти

• Нижчий ризик розвитку міопатій, артеріальної гіпертензії та м’язової атрофії

• Зниження ризику набряків

• Мінімальний мінералокортикоїдний ефект

• Менш виражене пригнічення гіпофізарної осі

Замість післямови

Через 80 років після першого хімічного синтезу кортизону ГК все ще входять до десятки найуживаніших рецептурних і безрецептурних препаратів. Фундаментальні та клінічні дослідження біосинтезу метаболізму й дії ГК дали початок розвитку ревматології та клінічної фармакології. Відкриття кортизону та його блискуче впровадження в клінічну практику заклали основу сучасної трансляційної медицини, метою якої є прискорення процесів між фундаментальними дослідженнями та клінічною практикою й інтеграція кількох дисциплін для всебічного розуміння результатів.

ГК мають майбутнє! Проте це вже відповіді на запити прецизійної медицини. Перспективними напрямами є розроблення сполук, націлених на ГК‑рецептори,селективних модуляторів ГК‑рецепторів, а також відокремлення побічних ефектів, спричинених ГК, від імуносупресивних ефектів ГК шляхом модуляції балансу трансактивація/трансрепресія на користь трансрепресії. Важливо, щоб нові дослідження були спрямовані на покращення оцінки чутливості до ГК і розроблення терапевтичних стратегій, які знижують резистентність до них. Також потрібні подальші дослідження для оптимізації оцінки чутливості до ГК, що дасть змогу проводити індивідуальну терапію ГК чи модуляторами ГК‑рецепторів. Актуальним залишається пошук нових терапевтичних стратегій, які можуть підвищити чутливість до ГК, а також пошук нових ГК‑препаратів серед фітостероїдів.

За матеріалами доповіді в рамках Всеукраїнського ревматологічного форуму з міжнародною участю (26-28 жовтня 2022 року, м. Київ). – Прим. ред.

Список літератури знаходиться в редакції.

Надруковано за підтримки Представництва «Пфайзер Експорт Бі. Ві» в Україні.

PP-DEM-UKR-0056

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (544), 2023 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія

21.05.2024 Терапія та сімейна медицина Чи є шанс зменшити шкоду від епідемії тютюнокуріння в Україні?

Тютюнокуріння залишається однією з найактуальніших проблем охорони здоров’я в усьому світі як сильний і незалежний фактор ризику низки соціально значущих хвороб. У 2022 році куріння спричинило майже 9 мільйонів смертей у всьому світі. Зусилля щодо протидії тютюновій епідемії мали результатом зменшення її поширеності на 34,8% порівняно зі станом на 1990 рік. На думку експертів, ці зміни пов’язані як зі зменшенням кількості людей, які починають курити, так і зі збільшенням числа випадків відмови від куріння. Водночас останніми десятиліттями основні інструменти Рамкової конвенції Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) щодо боротьби проти тютюну, зокрема антитютюнові закони, які мають переважно репресивний характер, втрачають свою ефективність в аспекті зменшення частоти куріння, а отже, позитивного впливу на здоров’я населення. ...

21.05.2024 Терапія та сімейна медицина Важливі термінологічні засади створення україномовної версії Міжнародної класифікації хвороб 11-го перегляду

Міжнародна статистична класифікація хвороб і проблем, пов’язаних зі здоров’ям (МКХ) є всесвітнім стандартом діагностичної інформації. Останню версію, 11-й перегляд – МКХ‑11 (ICD-11), ухвалила 72-га Всесвітня асамблея охорони здоров’я в 2019 році; вона набула чинності 1 січня 2022 року. Нині проводиться опрацювання перекладу МКХ-11 з англійської на українську мову групою фахівців різних спеціальностей, залучених Центром громадського здоров’я Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України....

21.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Сірководень – ​важлива сигнальна молекула в патогенезі серцево-судинних захворювань. Можливості терапевтичного впливу

Серцево-судинні захворювання (CCЗ) не випадково вже багато десятиліть займають першу сходинку серед причин смертності населення не лише в Україні, а й у світі. Попри прискіпливу увагу медичної науки до винайдення нових методів лікування та профілактики, все ще залишається багато запитань, як-от: чому саме ССЗ мають таку поширеність? На думку деяких дослідників, необхідно ретельніше вивчати саме різні ланки патогенезу захворювань серця та судин, адже патогенетичне лікування є найефективнішим. Саме тому нещодавно було виділено серед усіх інших новий регуляторний фактор серцево-судинної діяльності – ​сірководень (Н2S). Знання про його роль у виникненні патологічних станів дозволяє відкрити нові шляхи боротьби з гіпертонічною хворобою, ішемічною хворобою серця (ІХС) тощо. ...

21.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Атиповий біль при інфаркті міокарда

19-20 березня відбувся онлайн-семінар «Академія сімейного лікаря. Біль у грудній клітці. Алгоритм дій сімейного лікаря та перенаправлення до профільного спеціаліста», присвячений міждисциплінарній проблемі, яка є актуальною як для сімейних лікарів, так і для фахівців інших спеціальностей. Спікери – провідні українські спеціалісти-практики; доповіді стосувалися поширених захворювань як у дорослих, так і в дітей, а саме йшлося про гострий коронарний синдром (ГКС), порушення серцевого ритму, плеврит. Було розглянуто та обговорено цікаві випадки із практики, акцент зроблено на диференційній діагностиці. Під час сателітних сесій висвітлено такі теми, як когнітивні порушення під час війни, роль вітаміну D, раціональна антибіотикотерапія, застосування нестероїдних протизапальних препаратів за остеоартриту, хронічного простатиту, залізодефіциту....