Еметогенність режимів хіміотерапії та рекомендована профілактика

Стаття у форматі PDF

Огляд рекомендацій MASCC/ESMO

Нудота і блювання, спричинені хіміотерапією (chemotherapy-induced nausea and vomiting – CINV), є поширеними побічними ефектами у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, що впливають і на якість життя, і на прихильність до лікування. Незважаючи на прогрес у фармакологічних дослідженнях протиблювотних препаратів, CINV залишаються одними із найпоширеніших побічних ефектів хіміотерапії (ХТ), яких найбільше побоюються пацієнти. У статті розглянуто вплив CINV, еметогенний ризик, пов’язаний з різними схемами ХТ солідних пухлин і гематологічних злоякісних новоутворень, а також рекомендації щодо антиеметичної профілактики відповідно до еметогенного ризику.

Близько 70-80% дорослих пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримують ХТ, стикаються з CINV [1-3]. Це призводить до зниження якості життя та прихильності до лікування, оскільки без ефективної профілактики CINV у пацієнтів погіршується самопочуття, виникає психоемоційний дистрес, знижуються працездатність та когнітивні функції. Окрім того, недостатнє споживання калорій і рідини, пов’язане з CINV, також може посилити симптоми, пов’язані з онкологічним захворюванням, такі як виснаження, млявість і слабкість. За сучасними даними, без профілактичних заходів гостре блювання виникає приблизно у 57% пацієнтів, які отримують ХТ, а гостра нудота – приблизно у 80% [7]. 

У цій статті розглядається профілактика CINV з особливим акцентом на розумінні оціночної еметогенності (тобто відносної здатності викликати блювання) окремих препаратів і їх комбінацій, що застосовуються для ХТ солідних пухлин та злоякісних гематологічних новоутворень, а також висвітлюються сучасні рекомендації, засновані на чинних настановах Багатонаціональної асоціації підтримуючої терапії раку (MASCC)/Європейського товариства медичної онкології (ESMO) щодо профілактики CINV за ступенем еметогенності хіміотерапевтичних агентів.

Лікування CINV у клінічній практиці

У клінічній практиці CINV є недостатньо вивченою проблемою. Частково це пов’язано з неналежним дотриманням рекомендацій щодо призначення антиеметичних засобів [11-14]. Результати великого багатоцентрового спостережного дослідження (n=1089), проведеного в Європі, показали, що лише 23% пацієнтів, яким призначали помірно або високоеметогенну ХТ, отримували профілактику як гострої, так і відстроченої нудоти та блювання [12]. Ці результати узгоджуються з такими дослідження, в якому було проаналізовано базу даних реальних призначень у Європі, що включала відомості про 489 049 методів протипухлинного лікування, які потребують протиблювотної профілактики на основі антагоніста рецепторів нейрокініну-1 (NK1) згідно з рекомендаціями MASCC/ESMO [15]. Антагоніст NK1-рецепторів призначали менше ніж половині пацієнтів, котрі отримували ХТ на основі цисплатину або антрацикліну та циклофосфаміду (45 і 42% відповідно), і лише 19% пацієнтів, яких лікували за схемами на основі карбоплатину. Профілактику за допомогою антагоніста NK1-рецепторів та антагоніста 5-гідрокситриптамін-3 (5-НТ3)-рецепторів разом з дексаметазоном у 1-й день згідно з настановами призначали лише у 18%, 24% та 7% випадків використання цих режимів ХТ відповідно. Важливо зазначити, що при дотриманні рекомендацій щодо застосування протиблювотних засобів досягається вищий рівень профілактики розвитку CINV [12, 13].

Недотримання пацієнтами протиблювотної терапії є ще однією потенційною причиною неоптимальної профілактики CINV. Наприклад, кількісне опитування європейських онкологів показало, що недотримання пацієнтами лікування призначеними протиблювотними засобами (помилки прийому або пропущені дози) є основною причиною невдач такого лікування. Це свідчить про те, що простіші та зручніші методи терапії можуть сприяти покращенню комплаєнсу пацієнтів [16].

Ще однією проблемою менеджменту пацієнтів онкологічного профілю є недооцінювання багатьма клініцистами еметогенності ХТ. У трьох рандомізованих клінічних дослідженнях лікування онкологічних захворювань (n=1090) порівнювали токсичні ефекти, про які повідомляли пацієнти та лікарі. Результати показали, що згода між пацієнтами та лікарями була низькою щодо всіх токсичних ефектів. Нудоту лікарі недооцінювали у 41% випадків, а блювання – у 47% [17]. Недооцінювання призводить до заниження абсолютного показника токсичності, що може спричинити недостатній контроль CINV.

У клінічній практиці рішення щодо оптимальної профілактики мають ґрунтуватися на двох міркуваннях: еметогенності препаратів у схемі ХТ та наявності значного ризику відстроченої нудоти і блювання. Додаткове врахування факторів ризику, пов’язаних із пацієнтом, може допомогти медичним працівникам оптимізувати призначення протиблювотних засобів особам з високим ризиком розвитку CINV. Такий підхід уможливлює адаптацію відповідного режиму прийому протиблювотних препаратів для конкретного пацієнта, якому може бути корисним тривале або короткочасне застосування протиблювотних препаратів.

Еметогенність хіміотерапевтичних препаратів 

Препарати для ХТ дуже різняться за своєю еметогенністю [21]. Їх класифікують на чотири групи: високоеметогенна ХТ (highly emetogenic chemotherapy – HEC; впливає на >90% пацієнтів), помірно еметогенна ХТ (moderately emetogenic chemotherapy – MEC; 30-90% пацієнтів), низькоеметогенна ХТ (low emetogenic chemotherapy – LEC; 10-30% пацієнтів) і мінімально еметогенна ХТ (<10% пацієнтів). Оскільки препарати HEC і MEC викликають CINV у гострій і відстроченій фазах, при обох категоріях еметогенності рекомендуються багатоцільові схеми протиблювотних засобів (табл.). Препарати LEC спричиняють тільки гострі CINV, тому перед призначенням такої ХТ рекомендується профілактика одним лікарським засобом [21, 22]. 

Фактори ризику, пов’язані з пацієнтом

Хоча настанови щодо застосування протиблювотних засобів ґрунтуються на внутрішній еметогенності окремих препаратів для ХТ, також визнано важливість врахування факторів ризику, пов’язаних з пацієнтом, та попереднього досвіду використання протиблювотних засобів [24, 25].

Нещодавно у систематичному огляді літератури визначено деякі ключові фактори ризику CINV, які включають наявність в анамнезі CINV та/або нудоти чи блювання, пов’язаних із вагітністю; жіноча стать; схильність до розвитку CINV; молодший вік (<50 років); тривожність і відсутність або низький рівень вживання алкоголю в анамнезі.

Для оптимального лікування CINV дуже важливо, щоб лікарі дотримувалися доказових клінічних рекомендацій щодо застосування протиблювотних засобів, а також враховували ключові фактори ризику, пов’язані з пацієнтом [24]. Ці фактори можна виявити під час клінічного обстеження до початку ХТ, що допоможе лікарям спрогнозувати ризик розвитку CINV у пацієнта і прийняти рішення щодо профілактики протиблювотними засобами [26].

Фармакологічне лікування для профілактики CINV

Основними класами протиблювотних препаратів, рекомендованих для профілактики CINV, є антагоністи 5-HT3- й NK1-рецепторів, кортикостероїди та оланзапін [11, 27]. Стандартне 3-денне пероральне лікування апрепітантом хоч і поступається антагоністам 5-HT3-рецепторів у запобіганні гострим CINV, але ефективніше проти відстрочених CINV [39]. Апрепітант також посилює протиблювотний ефект комбінованого лікування антагоністами 5-НТ3-рецепторів і дексаметазоном [40]. 

При цьому саме антагоністи 5-HT3-рецепторів вважаються найефективнішими протиблювотними засобами для профілактики гострих CINV [6]. Антагоністи 5-HT3-рецепторів блокують зв’язування серотоніну з 5-HT3-рецепторами у шлунково-кишковому тракті [27]. Цей шлях насамперед асоціюється з гострим блюванням, спричиненим препаратами для ХТ. Препарати добре переносяться та не асоціюються зі значними побічними ефектами [6]. 

Відповідно до сучасних даних, ефективність антагоністів 5-HT3-рецепторів першого покоління (ондансетрон, гранісетрон, доласетрон і тропісетрон) є подібною, однак з вищою спорідненістю зі зв’язуванням з 5-HT3-рецепторами та значно довшим періодом напіввиведення. Антагоніст 5-HT3-рецепторів другого покоління палоносетрон є ефективнішим у запобіганні відстрочених CINV, асоційованих із режимами HEC/MEC [24]. Наразі у настановах рекомендується палоносетрон як кращий антагоніст 5-НТ3-рецепторів [22, 24].

Отже, у пацієнтів з онкологічними захворюваннями нудота й блювання є двома найбільш неприємними небажаними явищами, зумовленими ХТ, при цьому сучасне лікування CINV залишається неоптимальним. Ефективна профілактика CINV вимагає розуміння еметогенного ризику режиму ХТ, а також індивідуальних факторів ризику у конкретних пацієнтів. Зокрема, використання високоселективних антагоністів 5-HT3-рецепторів, таких як палоносетрон, дозволяє ефективно контролювати симптоми CINV протягом усього періоду ризику. Дотримання сучасних доказових рекомендацій щодо призначення антиеметиків з профілактичною метою є необхідним для зниження частоти виникнення CINV, покращення якості життя онкохворих і їх прихильності до протипухлинного лікування та, в кінцевому підсумку, для покращення його результатів.

Реферативний огляд Celio L. Emetogenicity of Chemotherapy Regimens and Recommended Prophylaxis: A Review of MASCC/ESMO Guidelines. EMJ. 2022; 7(2): 60-67.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (87) 2024 р.