16 травня, 2023
Вплив терапії комбінацією іксазоміб + леналідомід + дексаметазон на загальну виживаність пацієнтів із множинною мієломою
Аналіз результатів дослідження TOURMALINE-MM1 у підгрупі новостворюваних ринків
Множинна мієлома (ММ) – злоякісна плазмоклітинна пухлина, що характеризується анемією, літичним ураженням кісток, втомою, гіперкальціємією та нирковою недостатністю [1]. У 2020 році в світі діагностовано понад 150 000 нових випадків ММ та зафіксовано понад 100 000 випадків смерті [2]. Незважаючи на те що пацієнти з уперше діагностованою ММ мають хорошу відповідь на терапію, у великої частини з них розвивається рефрактерність до лікування або рецидив захворювання. Нові лікарські засоби, що розширили арсенал лікування ММ, включають інгібітори протеасом (ІП), імуномоделюючі препарати (IMП), а також моноклональні антитіла [1, 4]. У дослідженні TOURMALINE-MM1 продемонстрована клінічна ефективність комбінації іксазоміб + леналідомід + дексаметазон порівняно з плацебо + Rd у пацієнтів із рецидивуючою/рефрактерною ММ. Представлено ретроспективний аналіз результатів лікування 148 пацієнтів із семи країн, які мали обмежений доступ до нових методів лікування ММ протягом досліджуваного періоду, та проаналізовано вплив цих методів лікування на загальну виживаність (ЗВ).
Результати клінічних досліджень показали, що ІП ефективні для лікування пацієнтів з уперше діагностованою ММ. На підставі цього ІП були включені в протоколи терапії рецидивуючої або рефрактерної MM в комбінації з IMП і кортикостероїдами [4]. Іксазоміб, перший пероральний ІП, був схвалений Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів у 2015 році в комбінації з леналідомідом і дексаметазоном (Rd) для пацієнтів з ММ, які отримували принаймні одну супутню терапію [11]. У масштабному пілотному дослідженні III фази TOURMALINE-MM1 продемонстровано, що комбінація іксазоміб + Rd була значно ефективнішою відносно виживаності без прогресування (ВБП) порівняно з плацебо + Rd (медіана 20,6 проти 14,7 місяця; відношення ризиків – ВР – 0,74; p=0,01) [12]. Однак кінцевий аналіз ЗВ у дослідженні TOURMALINE-MM1 не виявив значного покращення цього показника при застосуванні комбінації іксазоміб + Rd проти плацебо + Rd у загальній когорті (медіана ЗВ 53,6 проти 51,6 місяця; ВР 0,939; p=0,495). У досліджуваних групах на ЗВ істотно впливало використання супутньої терапії (≥70% пацієнтів). Зокрема, ІП та даратумаб частіше вводили в групі плацебо + Rd у відповідь на раніше прогресування захворювання порівняно зі схемою іксазоміб + Rd. Більше того, краща ЗВ при лікуванні комбінацією іксазоміб + Rd порівняно з плацебо + Rd спостерігалася у пацієнтів, які взагалі не отримували супутньої терапії [13].
У розширеному дослідженні TOURMALINE-MM1, яке включало 115 пацієнтів із Китаю (China Continuation) продемонстровано статистично значуще поліпшення медіани ВБП при застосуванні комбінації іксазоміб + Rd порівняно з плацебо + Rd (6,7 проти 4,0 місяця; ВР 0,598; p=0,035) і медіани ЗВ (25,8 проти 15,8 місяця; ВР 0,419; р=0,001) [14]. Однак медіани ВБП і ЗВ у пацієнтів із вказаного китайського дослідження були відносно коротшими, ніж ті, про які повідомлялося в дослідженні TOURMALINE-MM1. Примітно, що пацієнти в Китаї не мали доступу до широкого спектра нових схвалених або досліджуваних агентів, доступних у Північній Америці та Європі. Такий результат дав підґрунтя для припущення, що в країнах з обмеженою доступністю нових терапевтичних варіантів перевага ВБП при застосуванні комбінації іксазоміб + Rd позитивно впливає на ЗВ [14]. З метою перевірки такої переваги щодо ЗВ виконано ретроспективний аналіз даних щодо використання комбінації іксазоміб + Rd у пацієнтів, які мали обмежений доступ до нових препаратів для лікування ММ, зокрема даратумумабу, елотузумабу, ізатуксимабу та Т-CAR терапії, під час дослідження TOURMALINE-MM1 [13].
Дизайн і джерела отримання результатів дослідження
TOURMALINE-MM1 було рандомізованим плацебо-контрольованим подвійним сліпим багатоцентровим дослідженням ІІІ фази (ідентифікатор ClinicalTrials.gov: NCT01564537) [12]. Період реєстрації тривав від 28 серпня 2012 по 27 травня 2014 року, збір даних для остаточного аналізу завершено 28 вересня 2020 року [13]. Представлений ретроспективний аналіз включав пацієнтів із країн з новостворюваними ринками (Австралія, Китай, Нова Зеландія, Росія, Сінгапур, Південна Корея та Туреччина), у яких під час дослідження TOURMALINE-MM1 був обмежений доступ до нових препаратів для лікування ММ. Повна інформація про дизайн дослідження та критерії прийнятності пацієнтів були опубліковані раніше [12, 13]. Дослідження включало пацієнтів віком ≥18 років з рецидивуючою, рефрактерною або рецидивуючою та рефрактерною ММ, які отримували супутню терапію 1-3 лінії. Були виключені пацієнти, рефрактерні до попередньої терапії на основі леналідоміду або ІП [13]. У дослідженні TOURMALINE-MM1 пацієнтів у співвідношенні 1:1 рандомізували за допомогою централізованого інтерактивного голосового меню (IVRS) для отримання комбінації іксазоміб + Rd або плацебо + Rd. Графік застосування та дози були опубліковані раніше [12]. Рандомізація була стратифікована за кількістю методів супутньої терапії (1 проти 2 або 3), попередньої терапії ІП (наївні проти лікованих) та стадією захворювання за Міжнародною системою визначення стадійності (ISS; I або II проти III) [13].
Результати й оцінки
ЗВ визначали за період від дати рандомізації до дати смерті або відомої останньої дати, коли були отримані результати пацієнта. ВБП визначалась як час від дати рандомізації до дати першого документування прогресування захворювання або смерті з будь-якої причини. ЗВ і ВБП були проаналізовані в рандомізованій вибірці (ІТТ) та в попередньо визначених підгрупах за віком, ISS, цитогенетичними маркерами ризику, кількістю методів супутньої терапії, впливу ІП й IMП, рефрактерністю до останньої супутньої терапії та статусом рефрактерності/рецидиву. Інші результати включали реакцію на захворювання, якість життя пацієнтів, пов’язану зі здоров’ям (HRQoL) та безпеку. Відповідь на лікування була визначена й оцінена відповідно до уніфікованих критеріїв відповіді Міжнародної робочої групи з мієломи [15] для частоти об’єктивної відповіді, повної відповіді, дуже хорошої часткової відповіді, тривалості відповіді та часу до прогресування захворювання. HRQoL оцінювали за допомогою анкети, затвердженої Європейською організацією з вивчення і лікування онкологічних захворювань (EORTC QLQ) Core 30 (C30) та модулів, специфічних для мієломи (MY20) [16, 17]. Побічні реакції (ПР) наведено згідно з Медичним словником з регуляторної діяльності (MedDRA) версії 16.0. Також були проаналізовані ПР, пов’язані з будь-якими лікарськими засобами або комбінаціями тестованих лікарських засобів (TEAEs). Пацієнтів постійно обстежували на наявність нових первинних злоякісних новоутворень від початку лікування до смерті або припинення участі в дослідженні. Результати дослідження включали класи подальшої терапії, отримані обома групами під час спостереження через кожні 12 тижнів від прогресування захворювання. Статистичний аналіз виконано для всіх пацієнтів з використанням відповідної затвердженої методології.
Демографічні та базові клінічні характеристики пацієнтів
Представлений аналіз включав дані 148 пацієнтів (середній вік 63 роки; 55% чоловіків; 77% осіб білої раси) з семи досліджуваних країн, які отримували або іксазоміб + Rd (n=71), або плацебо + Rd (n=77). Характеристики пацієнтів були добре збалансовані між групами. Високий ризик цитогенетичних аномалій був наявний у 22% пацієнтів рандомізованої когорти, котрі аналогічно розподілені в обох групах. Загалом 41; 43 та 17% пацієнтів отримували супутню терапію 1-ї, 2 та 3-ї лінії відповідно; 68% пацієнтів отримували бортезоміб, а 52% – IMП.
Ефективність
На момент закінчення збору даних медіана тривалості спостереження становила 85,4 місяця в групі іксазоміб + Rd і 84,5 місяця в групі плацебо + Rd (зафіксовано 49 і 56 летальних випадків відповідно). Медіана ЗВ була на 32,6 місяця довшою в групі іксазоміб + Rd (63,5 місяця) порівняно з групою плацебо + Rd (30,9 місяця; ВР 0,794; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,530-1,189; р=0, 261). Значно нижчий ризик смерті при терапії комбінацією іксазоміб + Rd проти плацебо + Rd спостерігався у попередньо визначених підгрупах пацієнтів, що включали: ≥2 супутніх терапій (ВР 0,465; 95% ДІ 0,276-0,784), два попередніх методи лікування (ВР 0,454; 95% ДІ 0,242-0,850), попередню експозицію IMП (ВР 0,517; 95% ДІ 0,283-0,944) і рефрактерність до талідоміду (ВР 0,3; 95% ДІ 0,099-0,913). Додатково спостерігалася тенденція до зниження ризику смерті при використанні комбінації іксазоміб + Rd проти плацебо + Rd у пацієнтів віком >75 років, з ≥3 попередніми лініями терапії та рефрактерністю до терапії. Медіана ВБП була значно довшою в групі іксазоміб + Rd порівняно з групою плацебо + Rd (18,7 проти 10,2 місяця; ВР 0,504; 95% ДІ 0,300-0,847; р=0,008). Нижчий ризик прогресування захворювання виявляли при застосуванні комбінації іксазоміб + Rd проти плацебо + Rd у більшості попередньо визначених підгруп, включаючи пацієнтів віком ≤65 років (ВР 0,498; 95% ДІ 0,250-0,991), з I або II стадією (ВР 0,556; 95% ДІ 0,322-0,960), стандартним цитогенетичним ризиком (ВР 0,491; 95% ДІ 0,269-0,895), ≥2 попередніми методами терапії (ВР 0,286; 95% ДІ 0,141-0,578), при експозиції ІМП (ВР 0,422; 95% ДІ 0,188-0,95) та експозиції ІП (ВР 0,485; 95% ДІ 0,261-0,903). У всіх інших підгрупах, крім пацієнтів з однією попередньою лінією терапії, спостерігалася тенденція до зниження ризику прогресування захворювання на користь іксазоміб + Rd (табл. 1).
Безпека
Вибірка з оцінювання безпеки включала 70 пацієнтів у групі іксазоміб + Rd і 77 – плацебо + Rd. Один пацієнт з групи іксазоміб + Rd отримав досліджуваний препарат, але не завершив лікування і був виключений з групи при оцінюванні безпеки. Тривалість лікування була аналогічною для груп, що отримували іксазоміб + Rd і плацебо + Rd: медіана 13 і 12 циклів лікування з медіаною 361 і 327 днів відповідно. Критерії серйозних ПР: частота припинення участі у дослідженні через ПР та смерть протягом лікування була подібною між групами іксазоміб + Rd та плацебо + Rd. Події ≥3 ступеня, пов’язані з досліджуваними лікарськими засобами, становили 61% у групі іксазоміб + Rd проти 45% у групі плацебо + Rd. ПР ≥3 ступеня, що спостерігали з частотою ≥5%, характерні для групи іксазоміб + Rd порівняно з групою плацебо + Rd: діарея (10 проти 0%) безсоння (7,1 проти 0,0%) та тромбоцитопенія (12,9 проти 7,8). Нове злоякісне новоутворення виявили у 12 (16,9%) пацієнтів групи іксазоміб + Rd і 10 (13,0%) пацієнтів групи плацебо + Rd (результати представлені в табл. 2).
Супутня терапія
В обох групах аналогічна частка пацієнтів (іксазоміб + Rd – 64, плацебо + Rd – 65%) отримувала протипухлинну терапію після завершення прийому досліджуваних препаратів. Загалом зіставній частці пацієнтів у групах іксазоміб + Rd та плацебо + Rd вводили кортикостероїди (61 та 64%), ІМП (43 та 44%), алкілуючі агенти (44 та 42%) й ІП (36 та 42%; табл. 3).
Обговорення
Метою представленого ретроспективного аналізу даних дослідження TOURMALINE-MM1 була порівняльна оцінка показників виживаності при застосуванні комбінації іксазоміб + Rd та плацебо + Rd у пацієнтів із країн, в яких на момент дослідження не були доступні нові препарати для лікування ММ. Завдання подібне до такого розширеного дослідження China Continuation, у якому також при застосуванні комбінації іксазоміб + Rd проти плацебо + Rd отримані кращі показники ВБП, що забезпечили пролонгацію ЗВ [14]. Так само при аналізі цієї підгрупи була продемонстрована тенденція до поліпшення виживаності при використанні іксазомібу + Rd порівняно з плацебо + Rd.
Статистично значуще поліпшення ВБП спостерігалося в пацієнтів із країн з новостворюваними ринками, подібно до основної когорти. У цій підгрупі медіана ЗВ при застосуванні комбінації іксазоміб + Rd була приблизно на 33 місяці довшою, ніж у разі прийому плацебо + Rd (63,5 проти 30,9 місяця). Отримані показники відрізнялися від таких в основному дослідженні, в якому медіана ЗВ у двох групах становила 53,6 проти 51,6 місяця [13]. Незважаючи на статистично недостовірну різницю ЗВ, продемонстрована виражена клінічна ефективність комбінації іксазоміб + Rd порівняно з плацебо + Rd. Примітно, що подібна тенденція для показника виживаності у досліджуваних групах була очевидною в період спостереження від 36 до 60 місяців, але вона не відзначалася при тривалішому спостереженні (≥72 місяців). На мінливість результатів може впливати малий розмір вибірки в період ≥72 місяців і потенційне збільшення доступу до нових препаратів, ліцензованих на певних ринках. Наприклад, елотузумаб, даратумумаб та ізатуксимаб були затверджені в Австралії в 2016 [18], 2017 [19] і 2020 [20] роках відповідно, тоді як даратумумаб був схвалений у Китаї в 2019 році [21]. Однак частка пацієнтів, які отримували іксазоміб + Rd проти плацебо + Rd і надалі лікувалися даратумумабом, складала 4 проти 12%, елотузумабом – 0 проти 3%, тобто загальне використання нових методів лікування залишалося низьким.
У представленому ретроспективному аналізі продемонстрована краща ЗВ при застосуванні комбінації іксазоміб + Rd порівняно з плацебо + Rd у пацієнтів з несприятливими прогностичними факторами, такими як ≥2 попередніх лінії терапії, попередній прийом IMП і рефрактерність до попередніх препаратів, таких як талідомід. Крім того, тенденція до зниження ризику смерті спостерігалася при застосуванні протоколу іксазоміб + Rd проти плацебо + Rd у пацієнтів віком >75 років, з ≥3 попередніми циклами терапії комбінацією елотузумаб + дексаметазон і циклофосфамід та рефрактерним захворюванням. Враховуючи несприятливий прогноз для пацієнтів досліджуваних груп, представлений аналіз показав, що терапія комбінацією іксазоміб + Rd, ймовірно, забезпечить кращу виживаність таких пацієнтів. Необхідні подальші дослідження для підтвердження таких потенційних прогностичних чинників ефективності. У представленому дослідженні група іксазоміб + Rd мала вищу частоту об’єктивної відповіді (78,0 проти 81,7%) і повної відповіді (12,0 проти 22,5%), ніж групи плацебо + Rd. Тривалість об’єктивної відповіді при застосуванні комбінації іксазоміб + Rd не оцінювали в підгрупах, тоді як в основній когорті вона становила 20,5 місяця [12]. При аналізі представленої підгрупи не виявлено нових проблем щодо безпеки для комбінації іксазоміб + Rd у пацієнтів з рецидивуючою та рефрактерною MM.
Порівняння основної вибірки з когортою аналізованої підгрупи продемонструвало, що медіана ЗВ в підгрупі була приблизно на 10 місяців довша в групі іксазоміб + Rd і майже на 21 місяць коротша в групі плацебо + Rd. Більшість характеристик пацієнтів у розширеному дослідженні були подібними до таких основної когорти, з кількома ключовими відмінностями. Зокрема, аналізована підгрупа мала більшу частку пацієнтів, які раніше проходили >1 лінії терапії (59 проти 39%) і попередньо були рефрактерними до IMП (42 проти 23%). Крім того, менше пацієнтів отримували трансплантацію стовбурових клітин (46 проти 57%) або попередньо приймали леналідомід (3 проти 12%). Хоча частка пацієнтів, які отримували попередню терапію ІП, була подібною в підгрупі та основній когорті (68 проти 70% відповідно), частка пацієнтів, рефрактерних до ІП, була більшою у підгрупі пацієнтів із країн із новостворюваними ринками (9 проти 2%).
Однак, як і слід було очікувати, в аналізованій підгрупі повідомлялось про нижчу частоту використання нових методів лікування, ніж в основній когорті (даратумумаб 8 проти 21%; елотузумаб 1 проти 4% та ізатуксимаб 1 проти 3%). В основній когорті 80% пацієнтів були вихідцями з Північної Америки та Європи і мали доступ до нових препаратів для подальшої терапії, що, можливо, поставило під сумнів інтерпретацію показників ЗВ [13]. І навпаки, в поточному дослідженні ефект нових терапевтичних засобів, радше, буде менш вираженим. Порівняно з основною когортою пацієнти із зазначених в аналізі країн можуть мати гірший прогноз і з більшою ймовірністю отримувати значну користь щодо ЗВ при лікуванні комбінацією іксазоміб + Rd, особливо враховуючи низькі показники використання нової терапії. Беручи до уваги клінічні характеристики та дані про мінімальне застосування нових наступних методів лікування в аналізованій підгрупі новостворюваних ринків, можна пояснити більшу різницю в показниках виживаності при лікуванні комбінацією іксазоміб + Rd проти плацебо + Rd порівняно з основною когортою.
Триплетні схеми, що містили ІП, забезпечували переваги для пацієнтів. У дослідженні ASPIRE оцінювали ефективність комбінації карфілзомібу з Rd у пацієнтів з рецидивуючою/рефрактерною MM, які отримували 1-3 попередні лінії терапії [22]. При поєднанні карфілзомібу з Rd значно знижувався ризик смерті, медіана ЗВ дорівнювала 48,3 місяця порівняно з 40,4 місяця у разі прийому плацебо + Rd (p=0,045) [23]. Клінічна ефективність комбінації іксазоміб + Rd була продемонстрована у пацієнтів з рецидивуючою/рефрактерною ММ з реєстру моноклональних гаммапатій Чехії. Медіана ВБП достовірно покращилася при застосуванні комбінації іксазоміб + Rd проти плацебо + Rd (17,5 проти 11,5 місяця; p=0,005), що впливало на медіану ЗВ (36,6 проти 26,0 місяця; p=0,008) [24].
Представлений ретроспективний аналіз даних підгруп дослідження TOURMALINE-MM1 демонструє аналогічну клінічно значущу користь щодо ВБП при лікуванні пацієнтів комбінацією іксазоміб + Rd порівняно з плацебо + Rd (18,7 проти 10,2 місяця; ВР 0,504; p=0,008). У цьому дослідженні був зведений до мінімуму вплив обтяжуючих факторів, таких як подальша терапія новими препаратами, що продемонструвало потенційну користь від лікування комбінацією іксазоміб + Rd у пацієнтів з рецидивуючою/рефрактерною ММ, особливо з несприятливим прогнозом.
Однак представлений аналіз мав деякі обмеження. Основне дослідження було розроблено таким чином, щоб мати достатню потужність для виявлення користі в загальній вибірці, але не було здатне виявляти ефекти у підгрупах. Невеликий розмір вибірки міг призвести до упередження або помилки в аналізі щодо переваги виживаності при терапії комбінацією іксазоміб + Rd, особливо коли пацієнти були додатково розподілені на менші підгрупи. Проте поточні результати представляють корисну інформацію в контексті лікування пацієнтів з рецидивуючою/рефрактерною ММ на новостворюваних ринках.
Висновки
Загалом у пацієнтів з рецидивуючою/рефрактерною MM у країнах із новостворюваними ринками продемонстрована клінічно значуща користь від застосування комбінації іксазоміб + Rd порівняно з плацебо + Rd для показника виживаності без нових повідомлень щодо токсичності або безпеки. Іксазоміб у триплетній схемі для перорального застосування є ефективним і добре переносимим варіантом лікування для пацієнтів з рецидивуючою/рефрактерною ММ, особливо в країнах, де обмежений доступ до нових терапевтичних опцій.
За матеріалами Spencer A. et al. Impact of ixazomib-lenalidomide-dexamethasone therapy on overall survival in multiple myeloma patients: Analysis of the emerging-markets subgroup of the TOURMALINE-MM1 trial. eJHaem. 2022; 3: 1241-1251. Doi: 10.1002/jha2.548.
Підготувала Валентина Момот
VV-MEDMAT-81808
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (81) 2023 р.
