13 вересня, 2024

Вейлофф: новий комплексний засіб для нормального функціонування нервової системи

Нуклеозиди та нуклеотиди є групою біохімічних молекул, які мають важливе значення для багатьох біологічних функцій людини, включаючи підтримку і передачу генетичної інформації. Вони відіграють важливу роль у накопиченні енергії та діють як сигнальні молекули. Останні можна розподілити на 2 основні родини – пурини, які включають аденозин і гуанін, а також піримідини, що включають цитозин, тимідин, урацил. Унікальні структури та взаємодії цих молекул слугують будівельними блоками молекул РНК, ДНК і дозволяють задіювати фундаментальні процеси реплікації генів, синтезу білка (Janson and Tischler, 2024). Останніми роками зростає розуміння патофізіології пуринергічної сигналізації, крім того, існують терапевтичні розробки щодо застосування піримідинових нуклеотидів для цілої низки захворювань, включаючи інсульт, тромбоз, остеопороз, ниркову недостатність, нетримання сечі, муковісцидоз, розлади центральної нервової системи (ЦНС), як-от хвороби Альцгеймера, Паркінсона, Гентінгтона, розсіяний склероз і периферичні нейропатії – ПН (Burnstock, 2020; Negrão et al., 2014). У цьому фундаментальному огляді пояснюються значення пуринергічних рецепторів, нюанси пуринового обміну, механізми дії піримідинових нуклеотидів, а також їхні синергічні ефекти з фолієвою кислотою та вітаміном В₁₂ за різних захворювань.

Провісником сучасного інтересу до пуринів стало відкриття в 1929 році того факту, що введення аденозину спричиняє брадикардію, артеріальну гіпотензію, розширення судин, пригнічення моторики кишечнику в анестезованих тварин. У 1970 році G. Burnstock і співавт. провели спостереження, результати котрих надали вагомі докази того, що аденозин 5’-трифосфат (АТФ) є трансмітером у неадренергічних нехолінергічних гальмівних нервах, а це стало поштовхом до започаткування дослідження пуринергічної передачі сигналів у 1972 році (Burnstock, 1972). Пізніше АТФ було ідентифіковано як збудливий котрансмітер у симпатичних і парасимпатичних нервах; наразі очевидно, що АТФ діє як котрансмітер у більшості нервових волокон периферичної та ЦНС. Окрім того, АТФ діє як короткочасна сигнальна молекула в процесах нейротрансмісії, нейромодуляції та нейросекреції; він також відіграє потужну довгострокову (трофічну) роль у клітинній проліферації, диференціації та смерті під час розвитку й регенерації.

Пуринергічні рецептори

Існування рецепторів аденозину однозначно доведено в 1990 році (Maenhaut et al., 1990). Спочатку «P» у P1 і P2 означало позначення пуринергічних рецепторів. Оскільки деякі представники цієї групи рецепторів, окрім пуринів, розпізнають і взаємодіють також із піримідинами, як-от уридинтрифосфат (УТФ) або уридиндифосфат (УДФ), іноді їх класифікують як піримідинорецептори. Отже, існують такі рецептори до пуринів і піримідинів: аденозинові рецептори P1 (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6), іонотропні нуклеотидні рецептори P2X (7 підтипів) і метаботропні нуклеотидні рецептори P2Y (8 підтипів) (Siegel et al., 1999).

Аденозин і пуриновий обмін

Аденозин – найпростіший із пуринів; є природним нуклеозидом, наявним у різних формах в усіх клітинах. Це важливий компонент систем продукування та використання енергії в організмі (Mahler, 1998).

Аденозин здатний впливати на різні клітини та тканини, в т. ч. гладком’язові й нервові. Це нетиповий нейромедіатор, однак він може відігравати важливу роль як чинник локальної дії або гомеостатичний модулятор. Проявляє фармакологічні ефекти як на периферії, так і в ЦНС як медіатор.

У головному мозку аденозин виділяється у високих концентраціях під час церебральної ішемії та за інших стресових і травматичних ситуацій. У цій ролі аденозин вважається ендогенним протисудомним нейропротектором (DeNinno, 1998). Насправді модулятори аденозину мають як про-, так і протисудомні властивості, а також здатність позитивно послаблювати протисудомні ефекти інших агентів. Агоністи аденозину також є нейропротекторами в періоди церебральної ішемії через ті самі механізми, що й кардіопротекторні ефекти (DeNinno, 1998). Однак терапевтичне застосування його за ішемії ускладнюється необхідністю синтезу сполук, які можуть проникати через гематоенцефалічний бар’єр.

Ці особливі характеристики пуринового метаболізму свідчать про те, що аденозин слугує головним механізмом захисту нейронів від ушкодження, коли виникає загроза для їхньої життєздатності (ішемія / судомна активність). Дефіцит аденозину, ймовірно, лежить в основі низки розладів ЦНС, як-от деякі види епілепсії, хвороби Альцгеймера, Паркінсона (Boison & Aronica, 2015).

Значення піримідинових нуклеотидів

Нещодавні електрофізіологічні, поведінкові та біохімічні дослідження показали, що АТФ відіграє певну роль у полегшенні болю в спині завдяки механізму передачі через іонотропні нуклеотидні рецептори P2X.

Хоча механізми дії нуклеотидних рецепторів через P2Y‑рецептори ще залишаються нез’ясованими, в експериментальному дослідженні Okada (2002) відстежувалися ефекти інтратекального введення агоністів P₂Y‑рецепторів УТФ та УДФ‑споріднених сполук на ноцицепцію в моделі нейропатичного болю. В результаті було з’ясовано, що активація УТФ-P₂Y₂ /P₂Y₄ і УДФ-P₂Y₆-рецепторів пригнічує спінальну трансмісію болю.

R. D. Andó та співавт. (2010) у дослідженні на моделях нейропатичного болю встановили, що введення УТФ і УДФ активують P₂Y₂ й P₂Y₄- рецептори, а також сприяють знеболенню. При дослідженні внутрішньоклітинних білкових змін у клітинах Шванна після застосування лікарського засобу на основі нуклеотидів продемонстровано, що винятково УТФ взаємодіє з рецепторами P₂Y клітин Шванна, активує зміни в цитоскелеті гліальних клітин, запускаючи їхню регенерацію.

Отже, піримідинові нуклеотиди чинять знеболювальний ефект і підсилюють регенерацію нервових клітин. Це є важливою особливістю під час лікування невропатичного болю при різних видах нейропатій, за яких спостерігається руйнування мієлінових оболонок нервових закінчень, що клінічно проявляється виникненням болю, печінням, парестезіями тощо. Із цією метою досить активно в лікарській практиці використовують групу піримідинових нуклеотидів, відомим представником яких є дієтична добавка Вейлофф, активні речовини котрої підсилюють регенерацію ушкоджених нервових закінчень та чинять аналгетичну дію.

Уридин – це піримідинова основа та попередник РНК, залучена до функціонування багатьох метаболічних процесів (Heidelberg and Danenberg, 1983). Один з основних механізмів дії уридину – участь у збільшенні продукування аланіну та глутаміну головного мозку, а також активація сукцинатного циклу (Spector and Fuxe, 1985). Крім того, уридин бере участь у регуляції клітинних функцій, що проявляється в збільшенні синтезу цитозинтрифосфату (ЦТФ). При дослідженні ефективності уридину в лікуванні діабетичної нейропатії (Gallai et al., 1992) виявлено, що для регенерації нервового волокна за цієї патології потрібен саме ЦТФ. У результаті реакції фосфорилювання УМФ під дією уридинкінази перетворюється на УТФ, який під дією ЦТФ‑синтетази, своєю чергою, перетворюється на ЦТФ.

Початково для лікування нейропатії були розроблені препарати, які містили комбінацію двох нуклеотидів – уридину та цитидину. Однак дослідження за участю добровольців показали, що весь цитидин дезамінується в кишечнику та печінці до уридину в такий спосіб, що в плазмі крові істотно визначається лише уридин. Це є свідченням того, що комбінація двох нуклеотидів не є необхідною, тобто достатньо, щоб серед нуклеотидів до складу препарату входив лише уридин.

Фолієва кислота та вітамін В₁₂

В організмі людини фолієва кислота сприяє нормальному кровотворенню та енергетичному метаболізму, повноцінній роботі нервової системи, психічній діяльності, нормальній роботі імунної системи, а також зниженню втомлюваності.

Фолієва кислота каталізує реакції утворення пуринових і піримідинових нуклеотидів, які є основою синтезу РНК/ДНК, а останні, своєю чергою, основними елементами клітинного метаболізму.

Своєю чергою, вітамін B₁₂ забезпечує метилтрансферазні та ізомеразні реакції. Експериментальні дослідження свідчать про те, що B₁₂ бере участь у регенерації нервових волокон, індукуючи ріст аксонів і диференціацію клітин Шванна, що покращує функціональне відновлення при ушкодженнях нерва, які складно лікувати (Suzuki et al., 2017; Okada et al., 2010; Tamaddonfard et al., 2014). Крім того, B₁₂ підсилює регуляцію нейротрофічного фактора мозку (BDNF) і збільшує швидкість нервової провідності, що є свідченням процесу регенерації (Sun et al., 2012; Hong et al., 2015).

Потенційний механізм дії знеболювальних властивостей вітаміну B₁₂ полягає у взаємодії з синтезом простагландинів, включаючи ферменти циклооксигенази (ЦОГ). В експериментальних дослідженнях на моделі коліту показано, що дієта з дефіцитом метилу (вітаміну B₁₂, фолієвої кислоти, холіну) спричинила значне підвищення рівня ЦОГ‑2 в кишечнику. Цілком можливо, що вітамін B₁₂ може бути одним із факторів, який впливає на рівні ЦОГ‑2 під час запальних захворювань (Chen et al., 2011).

Запропоновано додатковий потенційний механізм за участю нейромедіаторів для полегшення болю при застосуванні вітаміну B₁₂. За результатами дослідження використання комбінації вітамінів B₁, B₆ і B₁₂ є припущення, що вони збільшують продукцію норадреналіну та 5-гідрокситриптаміну або потенціюють реакцію гальмування болю (Jurna, 1998).

Наявні дані досліджень свідчать про те, що гомоцистеїн пригнічує синтез нейромедіаторів (Bhatia and Singh, 2015; Bottiglieri et al., 2000), а вітаміни групи В знижують рівень гомоцистеїну (Martí-Carvajal et al., 2015). Такий вплив вітамінів групи В може сприяти відновленню синтезу нейромедіаторів в осіб із підвищеним рівнем гомоцистеїну, що зумовлює зменшення спричиненого нейромедіаторами болю. Отже, вітамін B₁₂ може бути доцільним для використання в лікуванні ПН.

Знеболювальний ефект В₁₂ доведено за таких станів, як біль у попереку, шиї, діабетичний невропатичний біль, підгостра герпетична невралгія, невралгія трійчастого нерва тощо (Abyad, 2016; Buesing et al., 2019).

Вплив комбінації нуклеотидів уридину, фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ на клінічний перебіг ПН

ПН – це ураження периферичної нервової системи, за якого страждають тіла нейронів, корінці спинномозкових нервів, нервові стовбури чи термінальні волокна (Зозуля І. С. і співавт., 2019). Її розвиток може зумовити будь-який стан, який чинить вплив на нерви поза межами головного чи спинного мозку. Однією зі скарг є тривалий біль, що складається з різних компонентів, а це потребує застосування декількох лікарських засобів. Комплексний засіб Вейлофф на основі піримідинових нуклеотидів, фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ здатний патогенетично впливати на всі ланки нейропатичного болю.

У дослідженні L. Negrão та співавт. (2014) вивчали ефективність комбінації УМФ, В₁₂ і фолієвої кислоти на перебіг ПН. Необхідно зазначити, що 77,8% пацієнтів до первинної консультації лікували біль при ПН переважно нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП): 51,4% – парацетамолом і 25,5% – трамадолом. Після застосування комбінованого препарату супутнє медикаментозне лікування було зменшено для 75,6% пацієнтів порівняно з початковим рівнем. Автори дійшли висновку, що комбінація УМФ із вітаміном В₁₂ та фолієвою кислотою ефективна у лікуванні ПН (Negrão et al., 2014). Застосування саме такої комбінації спричиняє статистично значуще зниження не лише загального показника painDETECT, а й інтенсивності болю, кількості уражених ділянок, ступеня іррадіації болю. Такий вплив дозволяє знизити супутнє медикаментозне навантаження, а це, своєю чергою, знижує імовірність розвитку побічної дії, пов’язаної з прийомом знеболювальних препаратів (рис.).

Рис. Вплив комбінації нуклеотидів уридину, фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ на динаміку больового синдрому при периферичних нейропатіях (адаптовано за Negrão et al., 2014)

В іншому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні порівнювали ефективність перорального гідроксикобаламіну та гідроксикобаламіну з нуклеотидами (ЦМФ і УТФ) у пацієнтів із компресійною невралгією. Встановлено, що високі дози гідроксикобаламіну в поєднанні з добавками нуклеотидів зумовили ефективніше зниження болю, оціненого за візуальною аналоговою шкалою, порівняно із монотерапією гідроксикобаламіном (Goldberg et al., 2017).

Однією із частих причин розвитку ПН є цукровий діабет (ЦД). Ушкодження периферичної нервової системи за ЦД включають порушення аксонального транспорту шваннівських клітин, експресії білка в гангліях задніх рогів, демієлінізацію та дегенерацію нервових волокон (Feldman and Callaghan, 2019). Знеболення особливо важливе для пацієнтів із діабетичною ПН, оскільки біль обмежує фізичну активність, зумовлює порушення сну та розвиток депресивних станів.

Сьогодні досліджено доволі мало діючих речовин, які впливають на фізіологічну регенерацію периферичних нервів. Такі активні компоненти можуть включати піримідинові нуклеотиди, зокрема УМФ із вітамінами групи В. Ці речовини збільшують синтез основних структур клітинних мембран – сфінголіпідів і глікопротеїнів (Muller, 2011; Pertseva, 2012). Це, своєю чергою, сприяє дозріванню аксона та мієлінової оболонки. Основна роль у цьому процесі належить УМФ, який, проникаючи до нервової клітини, швидко метаболізується до активніших форм: ди- та трифосфатних нуклеотидів, частка з яких зазнає амінації з утворенням цитидину, а інша частка разом з утвореним цитидином входить до структурної основи ДНК і РНК, активізує транскрипцію, трансляцію. Саме тому достатньо, щоб серед усіх нуклеотидів до складу препарату для лікування ПН входив лише уридин.

Окрім того, піримідинові нуклеотиди (більшою мірою уридин) є ендогенними сигнальними молекулами, які стимулюють відновлення периферичного нервового волокна при його ушкодженні, а також активізують процес міграції та адгезії шваннівських клітин до аксонів (Gallai et al., 1992). Отже, уридин чинить багатофакторну дію на нервову тканину за діабетичної ПН, беручи участь в її відновленні та запобігаючи подальшим змінам (Gallai et al., 1992).

Уридинові похідні та кліщовий енцефаліт

Кліщовий енцефаліт (КЕ) – це вірусне захворювання, спричинене вірусом КЕ, представником родини Flaviviridae, роду Flavivirus (Simmonds et al., 2017), уражає головний мозок та/або мозкові оболонки людини (Ruzek et al., 2019). Це значна медико-соціальна проблема, оскільки специфічного противірусного лікування цього захворювання не існує.

Наявні дані щодо противірусної ефективності піримідинових похідних при лікуванні КЕ. Так, у дослідженні Krol і співавт. (2019) оцінювали ефективність серії уридинових похідних 2-дезоксицукрів щодо їхніх противірусних властивостей проти двох штамів вірусу КЕ: високовірулентного штаму TBEV Hypr і менш вірулентного Neudoerfl. Чотири сполуки показали значну анти-TBEV‑активність із низькою цитотоксичністю. Отримані результати свідчать про те, що інгібітори глікозилювання на основі уридину, здатні взаємодіяти із глікозильованими мембранними білками TBEV E та prM, можуть бути перспективними кандидатами для розробки нових методів лікування флавівірусів.

Висновки

Наведені результати численних досліджень свідчать про важливу роль піримідинових нуклеотидів у відновленні та функціонуванні нервової тканини. Їхнє застосування сприяє поліпшенню загального стану хворих із полінейропатіями, зменшенню болю та покращенню якості життя на тлі терапії з тривалим збереженням позитивних ефектів і після завершення лікування. Отже, піримідинові нуклеотиди – дійсно потужний засіб у боротьбі з нейропатичним болем.

В Україні комплексний засіб на основі піримідинових нуклеотидів, фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ представлений дієтичною добавкою Вейлофф виробництва компанії World Medicine. 1 капсула містить 50 мг уридин-5’-монофосфату, 400 мкг фолієвої кислоти, 3 мкг вітаміну В₁₂. Добова доза – 1 капсула/добу. Вейлофф може бути рекомендований до застосування при больових синдромах різної локалізації, в т. ч. при поперековій / попереково-крижовій, шийній радикулопатії, постгерпетичній, алкогольній, посттравматичній нейропатії, діабетичній полінейропатії, синдромі зап’ястного каналу, тунельному синдромі, паралічі лицьового нерва тощо.

Слід також зазначити, що Вейлофф, на відміну від інших комплексних лікарських засобів цієї групи, містить лише необхідний нуклеотид уридин, що дозволяє зменшити медикаментозне навантаження на печінку, вітамін В₁₂ та фолієву кислоту в оптимально ефективному дозуванні. З огляду на вищезазначене, Вейлофф – високоякісний, ефективний та безпечний засіб, який сприяє нормальному функціонуванню нервової системи.

Клінічні випадки

Анна Григорівна Мілітовська, лікар-невролог, завідувачка неврологічного відділення КНП ІСР «Іванківська центральна районна лікарня»

Клінічний випадок 1

Пацієнтка 62 років звернулася до невролога зі скаргами на біль у шийному відділі хребта, котрий іррадіює в праву руку, відчуття парестезій і погіршення чутливості правої руки, що сукупно призводить до порушення сну. Вважає себе хворою понад 2 роки, коли ці прояви з’явилися вперше й відтоді повторюються періодично. З приводу чергового загострення, що тривало 2 тиж, отримувала амбулаторне лікування за призначенням сімейного лікаря протягом 10 днів (НПЗП, міорелаксант) без належного ефекту; направлена до невролога.

При огляді в неврологічному статусі виражена болісність при пальпації паравертебрально в шийному відділі хребта, обмеження активних і пасивних рухів через біль у шийному відділі. Також спостерігаються незначна слабкість м’язів кисті (зниження м’язової сили до 4б), зниження рефлексу з m. triceps і чутливості на задньо-латеральній поверхні та ІІІ пальці правої руки. Проведено загальну оцінку болю за допомогою PDQ – 15,4 бала.

Пацієнтці було встановлено попередній діагноз: загострення хронічної шийної радикулопатіі на рівні С6-С7 із больовим синдромом, розладами чутливості та легким парезом м’язів правої кисті.

Призначено лікування: декскетопрофен 25 мг 2 р/добу 5 днів, тіоколхікозид 8 мг 2 р/добу 7 днів, прегабалін 75 мг 14 днів, Вейлофф по 1 капсулі щодня протягом 20 днів.

Також рекомендовано дообстеження: МРТ шийного відділу, електронейроміографія (ЕНМГ).

Через 20 днів пацієнтка звернулася на повторну консультацію. Було проведено повторний огляд з оцінюванням рівня загального болю за допомогою PDQ – 5,1 бала. Також у неврологічному статусі визначалися симетричні сила м’язів верхніх кінцівок і чутливість.

Пацієнтці рекомендовано закінчити дообстеження та звернутися повторно в плановому порядку.

Клінічний випадок 2

Пацієнтка 64 років хворіє на ЦД 2 типу (тяжка форма) понад 10 років. Регулярно отримувала метформін 1000 мг 2 р/день, гліклазид 60 мг 1 р/день, дієти дотримувалася з похибками, мала недостатній рівень контролю глікемії (HbA_1c 7,9).

Амбулаторно консультована ендокринологом (проведена корекція лікування), було виконано ЕНМГ та огляд на предмет діабетичної стопи. Встановлено діагноз: тяжка форма діабетичної дистальної симетричної сенсомоторної полінейропатії верхніх і нижніх кінцівок із больовим синдромом, нейротрофічними розладами.

Рекомендована консультація невролога із цього приводу. Під час огляду за допомогою PDQ визначено загальну оцінку болю – 15,4 бала. Призначено лікування: Вейлофф 1 капсула на день зранку протягом 20 днів, дулоксетин 30 мг/день протягом місяця, прегабалін 75 мг на ніч протягом 10 днів.

Через 20 днів було проведено повторний огляд з оцінюванням рівня загального болю за допомогою PDQ. Встановлено, що на тлі призначеного лікування вираженість болю суттєво знизилася і на момент огляду становила 9,1 бала.

Отже, застосувавання дієтичної добавки Вейлофф у складі комплексної терапії діабетичної ПН сприяло зменшенню вираженості больового синдрому та, відповідно, підвищенню якості життя пацієнтки.

Підготувала Людмила Суржко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (576), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15 (576), 2024 р