22 червня, 2025
Переносимість і безпека фармакотерапії хронічної мігрені: дані систематичного огляду
Мігрень є другим за поширеністю захворюванням у світі та однією із провідних причин інвалідизації, що спричиняє значний економічний тягар. Сучасний підхід до лікування мігрені включає застосування профілактичних препаратів, що часто супроводжується побічними ефектами (ПЕ). Це погіршує прихильність пацієнтів до терапії та призводить до частих випадків її припинення. S. Naghdi et al. виконали систематичний огляд останніх даних щодо найчастіших ПЕ, зокрема серйозних (СПЕ), які можуть виникати на тлі використання найвідоміших ліків за мігрені. Результати роботи розміщені у статті «Adverse and serious adverse events incidence of pharmacological interventions for managing chronic and episodic migraine in adults: a systematic review» (BMJ Neurology Open, 2024; 6: e000616). Пропонуємо до вашої уваги короткий виклад цієї публікації.
Визначення та характеристики мігрені
Мігрень – це рецидивний стан, який характеризується головним болем (ГБ), що триває від 4 до 72 год. Зазвичай такий ГБ описують як пульсуючий, частіше однобічний, помірної або значної інтенсивності. Мігрень є другою за поширеністю причиною інвалідизації у світі. Найчастіше вона зустрічається серед пацієнтів віком від 15 до 49 років (Khanal et al., 2022).
Симптоми мігрені включають нудоту та/або блювання, підвищену чутливість до світла та/або звуків; вони можуть посилюватися під час звичайної фізичної активності (Yang et al., 2020). Мігрень може суттєво впливати на професійну і соціальну діяльність пацієнтів, їхній відпочинок, фізичне та емоційне самопочуття. Це, своєю чергою, призводить до значного навантаження на хворих та їхні родини, а також до збільшення витрат на охорону здоров’я (Mahon et al., 2021). Мігрень класифікується за частотою епізодів ГБ протягом місяця. Якщо ГБ, який відповідає критеріям мігрені, виникає із частотою до 14 днів на місяць, така мігрень класифікується як «епізодична». ГБ, який виникає впродовж 15 або більше днів на місяць, а принаймні вісім випадків ГБ відповідають критеріям мігрені, класифікується як «хронічна» мігрень (Lattanzi et al., 2022).
Профілактика мігрені: переносимість і побічні ефекти ліків
Нині для пацієнтів, які мають чотири або більше нападів мігрені на місяць, надмірно часто приймають знеболювальні засоби чи не отримують ефекту від їх використання, страждають від значного порушення повсякденної діяльності або якості життя через мігрень, рекомендовані різні схеми профілактичного лікування. Проте більшість препаратів для профілактики мігрені чинять помітні ПЕ, серед яких втомлюваність, проблеми із пам’яттю, зниження розумової діяльності, зростання ваги та сексуальна дисфункція. Неналежна прихильність до медикаментозної профілактичної терапії мігрені є поширеним явищем, а ПЕ часто призводять до припинення лікування (Mansfield et al., 2019).
Крім того, результати досліджень показали, що пацієнти мають різне ставлення до окремих ПЕ, пов’язаних із препаратами для профілактики мігрені. Найчастіше вони відмовляються від використання лікарських засобів через ризик виникнення таких ПЕ, як депресія, погіршення пам’яті та збільшення маси тіла (останнє особливо стосується жінок) (Kowacs et al., 2009). У дослідженні С. Mansfield et al. (2019) було продемонстровано, що уникнення підвищення ваги на 10% було важливішим для пацієнток, ніж уникнення проблем із пам’яттю та мисленням. Отже, потрібно мати уявлення про ПЕ кожного із препаратів для профілактики мігрені.
Департаментом охорони здоров’я США рекомендовані такі терміни:
1. Побічний ефект – це стан, який не призводить до смерті, не є загрозливим для життя, не потребує госпіталізації або подовження поточного перебування в лікарні, не викликає стійкої або тривалої непрацездатності чи не порушує суттєво нормальні життєві функції, а також не спричиняє вродженої аномалії чи дефекту розвитку. ПЕ не наражають пацієнта на небезпеку і не потребують медичного або хірургічного втручання для запобігання одному із вищевказаних результатів.
2. Серйозний побічний ефект – це ПЕ, який призводить до смерті, є загрозливим для життя, потребує госпіталізації або подовжує поточне перебування в лікарні, викликає стійку чи тривалу непрацездатність або суттєво порушує нормальні життєві функції чи спричиняє вроджені аномалії / дефекти розвитку. Клінічні випадки, які не призводять до смерті, не є загрозливими для життя або не потребують госпіталізації, можуть вважатися СПЕ, якщо вони наражають пацієнта на небезпеку або потребують медичного/хірургічного втручання для запобігання одному із вищевказаних результатів.
Автори статті аналізували лише результати рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) із кількістю учасників понад 100 у кожній групі. Оцінювалися тільки дані випробувань, в яких брали участь дорослі пацієнти віком від 18 років, які відповідали діагностичним критеріям хронічної або епізодичної мігрені відповідно до Міжнародної класифікації головного болю (ICHD, 2018). Зокрема, розглядалися лише фармакологічні препарати і виключалися традиційні китайські ліки, засоби рослинного походження, нефарамакологічні втручання.
У відібраних для аналізу дослідженнях оцінювали ефективність дев’яти препаратів і 20 різних схем дозування, зокрема:
- моноклональних антитіл до пептиду, пов’язаного із кальцитоніном (CGRP mAbs): ептинезумабу (100 і 300 мг), еренумабу (70 і 140 мг), фреманезумабу (225 і 675 мг), галканезумабу (120, 150 і 240 мг);
- онаботулотоксину А (БTA) (7, 25, 50, 155 і 195 ОД);
- топірамату (100 мг);
- атогепанту (10, 30 і 60 мг), римегепанту (75 мг);
- амітриптиліну (25‑100 мг).
У таблиці підсумовані зведені дані щодо ПЕ препаратів, які використовуються для лікування мігрені.
Автори статті проаналізували та синтезували частоту ПЕ і СПЕ у 33 клінічних дослідженнях за участю загалом 22 615 пацієнтів із хронічною або епізодичною мігренню. Всі фармакологічні засоби, дані щодо яких були розглянуті, добре переносилися, хоча частота ПЕ варіювала залежно від препарату. Наприклад, при застосуванні амітриптиліну й топірамату спостерігалася вища частота ПЕ із боку нервової системи, тоді як римегепант не викликав таких порушень у жодному із досліджень. Топірамат був пов’язаний із вищою частотою психічних розладів. На тлі приймання всіх препаратів спостерігалися певні інфекції та інвазії, причому найвищими були показники щодо еренумабу та ептинезумабу, а найнижчими – щодо БTA. Останній із вищою частотою призводив до порушень із боку опорно-рухової системи порівняно з іншими ліками. Амітриптилін і топірамат були пов’язані із більшою кількістю розладів шлунково-кишкового тракту, тоді як фреманезумаб і галканезумаб – порушень загальних функцій і реакцій у місці введення препарату, ніж інші лікарські засоби.
|
Таблиця. Найпоширеніші ПЕ препаратів для лікування мігрені |
|||
|
Препарат (посилання на дослідження) |
Дозування |
К-ть учасників |
Найпоширеніші ПЕ |
|
Амітриптилін (Dodick et al., 2009) |
Від 25 до 100 мг |
169 |
Сухість у роті (36%), сонливість (18%), запаморочення (11%), диспепсія |
|
Атогепант (Ashina et al., 2023; Reuter et al., 2022) |
10 мг |
221 |
Закрепи (8%), нудота (5%), інфекція верхніх дихальних шляхів (4%) |
|
Атогепант (Ashina et al., 2023; Reuter et al., 2022) |
30 мг |
228 |
Закрепи (7%), інфекція верхніх дихальних шляхів (6%), нудота (4%) |
|
60 мг |
774 |
Назофарингіт (4%), грип, інфекції верхніх дихальних та сечовивідних шляхів (3%), |
|
|
БТА (Reuter et al., 2022; Dodick et al., 2010) |
155 ОД |
907 |
Біль у шиї (6%), м’язова слабкість, когнітивний розлад (4%), мігрень, ГБ і запаморочення (2%) |
|
Ептинезумаб (Lipton et al., 2020; Dodick et al., 2019; Ashina et al., 2020, 2022; Croop et al., 2021; Detke et al., 2018; Goadsby et al., 2017) |
100 мг |
1238 |
Назофарингіт та інфекція верхніх дихальних шляхів (4%), запаморочення, нудота, втомлюваність (2%) |
|
Ептинезумаб (Lipton et al., 2020; Dodick et al., 2019; Ashina et al., 2020, 2022; Croop et al., 2021; Goadsby et al., 2017) |
300 мг |
989 |
Назофарингіт (7%), інфекція верхніх дихальних шляхів (6%), нудота (3%) |
|
Еренумаб (Sun et al., 2016) |
21 мг |
105 |
Назофарингіт (5%), грип (4%), ГБ (3%), |
|
7 мг |
108 |
Назофарингіт (9%), мігрень (4%), інфекція верхніх дихальних шляхів та грип (2%) |
|
|
Еренумаб (Tepper et al., 2017; Sun et al., 2016; Dodick et al., 2018; Goadsby et al., 2017; Wang et al., 2021; Takeshima et al., 2021; Yu et al., 2022) |
70 мг |
1637 |
Назофарингіт (6%), інфекція верхніх дихальних шляхів і закрепи (4%), біль у місці ін’єкції (2%) |
|
Еренумаб (Dodick et al., 2017; Goadsby et al., 2017; Reuter et al., 2018, 2022; Wang et al., 2021) |
140 мг |
1238 |
Закрепи (6%), назофарингіт і втома (4%), інфекція верхніх дихальних шляхів (2%) |
|
Фреманезумаб (Sakai et al., 2021; Silberstein, Dodick, 2017; Dodick et al., 2018) |
Щомісячно |
1263 |
Індурація в місці ін’єкції (18%), біль у місці ін’єкції (17%), еритема в місці ін’єкції (15%), реакція в місці ін’єкції (7%), назофарингіт (6%) |
|
Щоквартально |
1251 |
Біль у місці ін’єкції (20%), еритема в місці ін’єкції та індурація в місці ін’єкції (14%), назофарингіт (8%), реакція в місці ін’єкції (7%) |
|
|
Галканезумаб (Sakai et al., 2020; Detke et al., 2018; Stauffer et al., 2018; Skljarevski et al., 2018; Mulleners et al.,2020; Hu et al., 2022) |
120 мг |
1313 |
Біль у місці ін’єкції (8%), назофарингіт (6%), еритема в місці ін’єкції (4%), реакція в місці ін’єкції та свербіж в місці ін’єкції (3%) |
|
Галканезумаб (Sakai et al., 2020; Detke et al., 2018; Stauffer et al., 2018; Skljarevski et al., 2018) |
240 мг |
844 |
Біль у місці ін’єкції (11%), еритема в місці ін’єкції (7%), реакція в місці ін’єкції та свербіж в місці ін’єкції (5%), назофарингіт (4%) |
|
Галканезумаб (LY2951742) (Dodick et al., 2014) |
150 мг |
107 |
Біль у місці ін’єкції та інфекція верхніх дихальних шляхів (17%), біль у спині (7%), біль в абдомінальній ділянці та артралгія (6%), еритема в місці ін’єкції, запаморочення, висип, гіпертонія (5%) |
|
Римегепант (Croop et al., 2021) |
75 мг |
370 |
Назофарингіт (4%), нудота (3%), |
|
Топірамат (Rothrock et al., 2019; Dodick et al., 2009; Reuter et al., 2022) |
100 мг |
707 |
Парестезія (36%), труднощі з концентрацією уваги, запаморочення та втомлюваність (12%), нудота (9%), гіпоестезія і сухість у роті (5%), депресія, сонливість та вертиго (3%) |
Адаптовано за S. Naghdi et al. (2024)
S. Naghdi et al. (2024) зазначають, що кількість відібраних досліджень для кожного препарату була різною. Профілі безпеки еренумабу, топірамату та галканезумабу вивчалися детальніше, ніж інших препаратів. Окрім того, дані майже половини розглянутих випробувань могли бути отримані з певною упередженістю (середній або високий ризик), що слід враховувати під час інтерпретації результатів. У межах багатьох досліджень виникали питання через те, що оцінювачі клінічних наслідків знали про втручання, які отримували учасники. Невідомо, чи впливало знання про отримане втручання на оцінку результатів.
РКД зазвичай не спрямовані на виявлення ПЕ. На думку авторів даного систематичного огляду, його статистичної потужності, ймовірно, недостатньо для визначення відмінностей у частоті рідкісних ПЕ. Такі ефекти краще виявляти в обсерваційних дослідженнях.
Отримані S. Naghdi et al. (2024) дані показали, що ПЕ, пов’язані з плацебо, спостерігалися частіше, ніж у пацієнтів, які застосовували різні дози еренумабу, римегепанту, топірамату та ептинезумабу. Частота зареєстрованих ПЕ для плацебо була схожою на показники, що мали місце у випадку застосування атогепанту, тоді як для терапії іншими препаратами вони були нижчими.
У деяких дослідженнях вивчали виключно профілі безпеки певних препаратів у пацієнтів з епізодичною або хронічною мігренню, тоді як інші включали змішану популяцію. Незважаючи на ці відмінності, частота ПЕ та СПЕ була загалом узгодженою для всіх типів мігрені. Це означає, що тип мігрені не є критичним фактором для профілів безпеки оцінюваних препаратів.
Автори порівняли дані власного дослідження із тими, що були отримані при вивченні кожного препарату окремо. Розглянемо ці багатообіцяючі результати далі.
Безпека препаратів в осіб з епізодичною або хронічною мігренню
Топірамат
Загалом у трьох дослідженнях повідомлялося про погану переносимість топірамату, причому найчастіше спостерігалися ПЕ із боку нервової та шлунково-кишкової систем (Rothrock et al., 2019; Dodick et al., 2009; Reuter et al., 2022). Результати метааналізу показали, що профіль безпеки препаратів моноклональних антитіл до CGRP є сприятливішим, із вищою ймовірністю користі порівняно з топіраматом (Overeem et al., 2021).
БTA
Дані трьох досліджень показали, що БTA добре переносився, причому найчастіше спостерігалися ПЕ, пов’язані з ураженням м’язово-скелетного апарату та сполучної тканини (Dodick et al., 2010; Aurora et al., 2010; Diener et al., 2010). Крім того, метааналіз показав, що загальна частота ПЕ для БTA була вищою, ніж для плацебо, із відносним ризиком 1,22 (Herd et al., 2018).
Ептинезумаб
Усі дози ептинезумабу загалом добре переносилися та були прийнятними у трьох дослідженнях (Silberstein et al., 2020; Lipton et al., 2020; Ashina et al., 2020). Доза 100 мг ептинезумабу асоціювалася із нижою частотою ПЕ, що, можливо, пояснюється коротким періодом лікування (чотири тижні) в одному з випробувань (Ashina et al., 2020). Результати метааналізу показали, що профілі безпеки препаратів моноклональних антитіл до CGRP були такими самими, як за приймання плацебо
(Hou et al., 2017).
Еренумаб
Результати двох метааналізів щодо еренумабу узгоджуються із даним оглядом; не було виявлено суттєвих відмінностей у частоті виникнення ПЕ і СПЕ між еренумабом і плацебо (Lattanzi et al., 2019; Zhu et al., 2019). У дев’яти дослідженнях найменша кількість ПЕ спостерігалася у пацієнтів, які приймали еренумаб у дозі 140 мг (Reuter et al., 2022; Yu et al., 2022). Пацієнти, яким призначали еренумаб у дозі 70 мг, повідомляли про вищу частоту інфекцій та інвазій (Hou et al., 2017).
Фреманезумаб
У межах п’яти досліджень частота ПЕ була нижчою за щомісячних ін’єкцій препарату порівняно із щоквартальними (Sakai et al., 2021; Ferrari et al., 2019). Метааналіз показав, що ПЕ частіше спостерігалися у групах лікування фреманезумабом порівняно із плацебо (p=0,0005) (Gao et al., 2020). Найчастішими ПЕ були реакції в місці ін’єкції, що узгоджується з отриманими результатами.
Галканезумаб
Сім досліджень показали, що частота ПЕ була нижчою для періоду лікування тривалістю 12 тижнів порівняно із 24-тижневим періодом (Detke et al., 2018; Sakai et al., 2020). Загальні розлади та реакції у місці введення, а також інфекції та інвазії були найпоширенішими ПЕ для всіх доз. Однак М. Hou et al. (2017) повідомили про інфекції верхніх дихальних шляхів і вірусні інфекції як найчастіші ПЕ.
Римегепант
Результати одного невеликого дослідження показали, що переносимість римегепанту в дозі 75 мг подібна до такої для плацебо, без несподіваних або серйозних проблем із безпекою (Croop et al., 2021). В. Gao et al. (2019) виявили, що римегепант по 75 мг є безпечним для лікування епізодичної мігрені.
Атогепант
ПЕ для всіх доз атогепанту в межах двох досліджень були приблизно однаковими та добре переносилися (Ailani et al., 2021; Ashina et al., 2023). Це підтверджено результатами іншого систематичного огляду (Singh et al., 2022). Інфекції були поширеними для всіх доз.
Амітриптилін
Результати невеликого дослідження свідчать про погану переносимість амітриптиліну (25‑100 мг), причому шлунково-кишкові розлади були найчастішими ПЕ, за якими йшли розлади нервової системи (Dodick et al., 2009). Авторам не вдалося знайти жодних свідчень щодо профілю безпеки амітриптиліну, які були б синтезовані у систематичному огляді або метааналізі.
Обговорення
S. Naghdi et al. (2024) вважають, що результати проведеного аналізу слід розглядати обережно через певні обмеження. Варто зазначити, що відмінності у визначенні та оцінюванні ПЕ могли вплинути на звітування. Вони наявні у дослідженнях, результати яких включені до аналізу, і залишаються не зовсім зрозумілими у деяких оригінальних публікаціях. Інші систематичні огляди, з якими автори порівнювали свої дані, вказували на обмеження РКД і необхідність проведення додаткових порівняльних РКД для отримання надійніших доказів щодо ПЕ.
Хоча оцінка частоти ПЕ та СПЕ для наведених у статті препаратів є важливою і надає нову інформацію, є значно ширші дані літератури, що стосуються відомих ПЕ цих препаратів при їх використанні у загальній популяції. Наприклад, добре задокументовані СПЕ вальпроату натрію, такі як тератогенність і затримка розвитку плода при застосуванні у жінок репродуктивного віку. Подібні побоювання, хоч і меншою мірою, наявні щодо тератогенності, затримання розвитку плода та впливу на ефективність гормональних контрацептивів при лікуванні топіраматом, тому його слід використовувати з обережністю у жінок репродуктивного віку. Малоймовірно, що ці ПЕ можуть бути виявлені у межах РКД.
Висновки
Дослідження S. Naghdi et al. (2024) натепер є найповнішим оглядом профілів безпеки препаратів, застосовуваних у дорослих для профілактики хронічної або епізодичної мігрені, із класифікацією ПЕ й СПЕ за ураженням органів/систем. Результати показали лише мінімальну кількість СПЕ, при цьому жодних пов’язаних із лікуванням СПЕ не було зареєстровано. Поширеними були незначні ПЕ.
Результати показали, що амітриптилін і топірамат асоційовані з більшою кількістю ПЕ, особливо у контексті порушень із боку нервової системи, та нижчим рівнем загальної переносимості. Навпаки, нові методи лікування, такі як БTA, препарати моноклональних антитіл до CGRP і гепанти, пов’язані з нижчою частотою ПЕ та кращою переносимістю. Важливо зазначити, що ураження органів і систем при використанні проаналізованих препаратів є різними. До того ж кількість досліджень для амітриптиліну була обмеженою, для топірамату – задовільною, для інших препаратів – достатньою.
Варто зазначити, що було виявлено різницю у частоті ПЕ, асоційованих із препаратами моноклональних антитіл до CGRP. Більшість пацієнтів, що використовували фреманезумаб, та один із чотирьох хворих на терапії галканезумабом повідомляли про проблеми в місці ін’єкції, що були набагато рідкіснішими у тих, хто застосовував ептинезумаб або еренумаб. ПЕ із боку нервової системи або шлунково-кишкового тракту, такі як парестезії та сухість у роті, нерідко спостерігалися у тих пацієнтів, які приймали топірамат чи амітриптилін. Автори наголошують, що топірамат частіше асоціювався із психічними розладами, зокрема депресією, тоді як ПЕ, пов’язані з БTA, були рідкісними в осіб з епізодичною та/або хронічною мігренню.
Підготувала Ірина Климась
Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 2 (73) 2025 р.
