16 лютого, 2026

НПЗП за межами циклооксигенази: нові дані про модуляцію ацетилхолінестерази. Як це стосується клінічних ефектів німесуліду

У новому дослідженні було оцінено потенціал деяких нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) щодо модуляції ацетилхолінестерази (АХЕ) – ключового ферменту, що пов’язує запалення, метаболічну дисфункцію та дегенеративні захворювання. Серед оцінених молекул німесулід виявив найвищу афінність до АХЕ, що відкриває нові шляхи для клінічного вивчення цього механізму та може пояснювати високу ефективність німесуліду при лікуванні болю і запалення в пацієнтів із коморбідними захворюваннями.

Терапевтичний ефект НПЗП загальноприйнято пояснювати пригніченням ферментів циклооксигенази (ЦОГ), зокрема індуцибельної ізоформи ЦОГ‑2, яка каталізує перетворення арахідонової кислоти на прозапальні простагландини. Так, НПЗП зменшують вироблення ейкозаноїдів, полегшуючи такі симптоми, як біль, лихоманка та набряк. Однак щоразу більше доказів свідчать про те, що фармакологія НПЗП виходить за межі цього канонічного шляху.

АХЕ відіграє подвійну роль у центральній нервовій системі (ЦНС) та імунній регуляції. Вона припиняє синаптичну передачу шляхом гідролізу ацетилхоліну (АХ), але її надмірна експресія знижує біодоступність АХ і порушує холінергічний протизапальний шлях. Цей механізм пов’язують з декількома нейрозапальними та нейродегенеративними розладами. Ізоформи АХЕ також беруть участь в апоптозі, клітинній адгезії та нейророзвитку, що свідчить про ширшу роль в імунно-нейрональній комунікації.

Експериментальне дослідження групи A. Roggero та співавт. [1] зосереджувалося на АХЕ як ключовому модуляторі холінергічного протизапального шляху та перспективній не ЦОГ-молекулярній мішені для НПЗП. Мета цього дослідження подвійна: по-перше, слід з’ясувати механізми взаємодії НПЗП з АХЕ; по-друге, потрібно надати експериментальне обґрунтування для вивчення їхнього терапевтичного потенціалу при хронічних запальних, метаболічних та нейродегенеративних захворюваннях.

Для аналізу було обрано 5 НПЗП із різними прогнозованими профілями взаємодії з АХЕ та проникністю гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ): німесулід, диклофенак, ібупрофен, парацетамол і дипірон. Включення таких молекул, як дипірон і німесулід, що мають обмежену проникність ГЕБ, автори пояснили так: окрім ЦНС, АХЕ поширена в периферичних тканинах, як-от еритроцити, тромбоцити та печінка, де вона бере участь у функціях, пов’язаних із регуляцією запалення й оксидативним стресом. Отже, навіть за умов мінімального проникнення до ЦНС ці препарати можуть чинити значний регуляторний вплив шляхом модуляції тканинної АХЕ.

Крім того, вивчали вплив НПЗП на інші молекулярні мішені – ферменти, пов’язані з метаболізмом ліпідів і клітинним стресом. Серед них фосфоліпаза А2 (PLA2) і лізофосфатидилхолінацилтрансфераза-3 (LPCAT3), які разом з АХЕ набули особливого значення завдяки своїй критичній ролі в ремоделюванні фосфоліпідів, запальній сигналізації та підтримці цілісності клітинних мембран.

У дослідженні була використана інтегративна стратегія in silico й in vitro, що поєднала методи оцінки стабільності зв’язування молекул та енергетичної сприятливості зв’язків, а саме структурно-орієнтований молекулярний докінг і моделювання молекулярної динаміки, а також підтвердження інгібіторної активності НПЗП проти АХЕ та фосфоліпази колориметричним методом.

Основні результати

Для оцінки взаємодії обраних НПЗП з АХЕ було проведено молекулярний докінг-аналіз. Референсний інгібітор, дигідротаншинон I (1YL), досяг найвищого бала взаємодії (81,10), що слугує орієнтиром для порівняльного аналізу тестованих молекул. Хоча всі перевірені НПЗП продемонстрували певний ступінь взаємодії з АХЕ, німесулід виявився найперспективнішим кандидатом. Менш перспективним є диклофенак, тоді як ібупрофен та парацетамол демонструють слабшу спорідненість. Німесулід продемонстрував найвищу прогнозовану спорідненість з показником 73,56, що свідчить про сильне зв’язування з активним центром АХЕ (рис.). Цей результат узгоджується з поліциклічним ароматичним каркасом і ліпоамідною групою сполуки, які зумовлюють сприятливий гідрофобний контакт та водневі зв’язки в ароматичній кишені ферменту. Такі взаємодії можуть надавати комплексу німесулід-АХЕ додаткової стабільності. Отже, підтвердилася гіпотеза про те, що німесулід чинить модулювальний вплив на АХЕ, що узгоджується з попередніми повідомленнями про його плейотропну дію при запальних та нейродегенеративних станах.

Рис. Тривимірне зображення (комп’ютерна модель) активного центру АХЕ в комплексі з німесулідом (адаптовано з Roggero A. et al., 2025) [1]

Іншим білком-мішенню цього дослідження був LPCAT3, задіяний у шляху Ландса, регулюючи склад жирних кислот фосфоліпідів мембран, безпосередньо впливаючи на плинність та функціональність мембран. Ця регуляція життєво важлива для клітинних процесів, як-от поділ клітин, передача сигналів і транспорт молекул. LPCAT3 також бере участь у синтезі фосфоліпідів.

Що стосується LPCAT3, то найзначніша спорідненість німесуліду (розрахована енергія зв’язування ΔG= –37,60±4,90 ккал/моль) свідчить про потенційний плейотропний ефект, що полягає у ремоделюванні ліпідів і регуляції метаболічного запалення. Це розкриває додатковий механізм, за допомогою якого німесулід може модулювати метаболічні шляхи, пов’язані з інсулінорезистентністю та ожирінням.

Молекулярно-динамічне моделювання взаємодій з фосфоліпазою А2 виявило різні режими зв’язування молекул НПЗП порівняно з еталонним інгібітором AZT. Німесулід (ΔG= –19,7±2,5 ккал/моль) продемонстрував сприятливу стабілізацію, частково імітуючи канонічний режим інгібування AZT (ΔG= –22,4±1,6 ккал/моль). Тоді як німесулід показав проміжне, але стабільне інгібування PLA2, диклофенак та парацетамол демонстрували слабше зв’язування й активність. Така модуляція може сприяти як терапевтичній дії НПЗП при запаленні, так і нецільовій активності в серцево-судинних та нейродегенеративних контекстах.

Висновки та перспективи

Результати дослідження A. Roggero та співавт. підтвердили, що окремі НПЗП, зокрема німесулід, демонструють виражену спорідненість та інгібіторний потенціал до АХЕ. Завдяки аналізу in silico, включаючи молекулярний докінг, моделювання молекулярної динаміки та оцінку енергії зв’язування, було показано, що німесулід установлює стабільну взаємодію з АХЕ, LPCAT3 та PLA2. Ці три молекулярні мішені є невід’ємною складовою процесів нейрозапалення та ремоделювання ліпідів, пов’язаних з ожирінням. Зокрема, серед протестованих сполук німесулід продемонстрував найвищу спорідненість зв’язування з АХЕ, що виокремлює його як потенційний модулятор механізмів запалення подвійної дії (ЦОГ + АХЕ).

Із патофізіологічного погляду інгібування АХЕ німесулідом збільшує біодоступність АХ, що спричиняє подальшу активацію холінергічного протизапального шляху. Цей механізм сприяє модуляції активації мікроглії, пригніченню вивільнення прозапальних цитокінів і захисту від оксидативного стресу. Все це важливо для підтримки цілісності нейронів, наприклад, за таких станів, як хвороби Альцгеймера та Паркінсона. Модуляція АХЕ під впливом НПЗП, імовірно, відбувається в дозо- та тканинозалежний спосіб, її фізіологічне значення ще потребує повного підтвердження.

Спостережувана модуляція LPCAT3 та PLA2 свідчить про додатковий внесок НПЗП у ремоделювання ліпідів у циклі Ландса, порушення якого пов’язано із жорсткістю мембран, інсулінорезистентністю та запаленням жирової тканини. Продемонстрована взаємодія німесуліду із ключовими залишками цих ферментів підтверджує його потенційну роль у пом’якшенні метаболічних дисфункцій, характерних для ожиріння та метаболічного синдрому.

Цікаво, що німесулід також, як повідомлялося, зменшує проникність ГЕБ та інфільтрацію лейкоцитів у моделях церебральної ішемії. Ці дані узгоджуються з гіпотезою про те, що деякі НПЗП можуть впливати на шляхи запалення в ЦНС або шляхом часткового проникнення крізь ГЕБ, або через непрямі периферичні механізми.

Результати розширюють фармакологічний профіль НПЗП, зокрема німесуліду, за межі інгібування ЦОГ, підкреслюючи плейотропний потенціал у регулюванні ферментів, що відіграють центральну роль у гомеостазі ліпідних медіаторів. Така модуляція може сприяти як терапевтичним ефектам при запаленні, так і нецільовій активності в контекстах лікування серцево-судинних і нейродегенеративних захворювань. Висновки слід сприймати як обґрунтовані гіпотези, що потребують перевірки та розширення в дослідженнях на клітинних лініях і тваринних моделях in vivo для підтвердження їхньої терапевтичної значущості й клінічного застосування.

Що ще відомо про не ЦОГ-пов’язані механізми дії та фармакологічні переваги німесуліду

Німесулід – НПЗП із потужною знеболювальною, протизапальною та жарознижувальною активністю, що було доведено в численних клінічних дослідженнях і для широкого спектра проявів гострого болю, як-от головний біль, біль у спині, зубний/суглобовий біль, первинна дисменорея в жінок.

Німесулід належить до групи неселективних НПЗП, хоча він є переважним інгібітором ЦОГ‑2 із меншою активністю відносно ЦОГ‑1. Цим пояснюється оптимальний баланс ефективності та безпеки при його застосуванні для лікування гострого болю і запалення в затвердженій терапевтичній дозі 200 мг/добу. До переваг німесуліду можна додати швидке всмоктування за перорального прийому, що забезпечує початок знеболювальної дії уже із 15-ї хв.

Окрім ЦОГ-залежного механізму дії відома здатність німесуліду впливати на інші медіатори та внутрішньоклітинні шляхи, що беруть участь у запаленні та формуванні відчуття болю [2, 3].

Німесулід може пригнічувати:

агрегацію та міграцію нейтрофілів;
продукцію і вивільнення гістаміну;
утворення токсичних метаболітів кисню;
продукцію фактора активації тромбоцитів (PAF);
синтез металопротеїназ (MMP), які беруть участь у деградації суглобового хряща;
апоптоз хондроцитів;
вивільнення прозапальних цитокінів (IL‑1, IL‑6; IL‑9, TNFα);
синтез і вивільнення субстанції P;
транслокацію протеїнкінази Cε у сенсорних нейронах.

Експерти Консенсусної наради щодо ролі німесуліду в лікуванні гострого болю (Kress H.G. et al., 2016) охарактеризували таке поєднання властивостей німесуліду як унікальний багатофакторний механізм дії.

Загальний профіль безпеки німесуліду схожий на такий інших НПЗП, але з нижчим ризиком шлунково-кишкової токсичності, ніж у багатьох інших препаратів цієї групи. Частота реакцій з боку печінки при застосуванні німесуліду становить ≈0,1 на 100 000 пацієнтів, що знаходиться в межах показників інших НПЗП. Німесулід вважається цінною альтернативою коксибам (селективним інгібіторам ЦОГ‑2) через його зіставну ефективність та нижчі серцево-судинні ризики.

В Україні німесулід широко відомий медичній спільноті переважно під назвою Німесил®. Цей оригінальний лікарський засіб європейського виробництва вже багато років слугує надійним інструментом контролю гострого болю в практиці лікарів різних спеціальностей. Німесил® відрізняє зручна форма випуску – гранули для приготування оральної суспензії в однодозових пакетах. Рекомендоване дозування для дорослих та дітей віком >12 років – 1 пакет (100 мг німесуліду) 2 р/добу після вживання їжі. Пацієнти літнього віку, а також діти віком 12-18 років не потребують корекції добової дози. Як і всі інші НПЗП, Німесил® рекомендовано застосовувати протягом найстислішого часу для полегшення гострого болю. За потреби максимальна тривалість курсу лікування становить 15 діб, що відповідає рекомендаціям Європейської агенції з лікарських засобів (ЕМА) для безпечного застосування німесуліду.

Література

Roggero A., Loyola P.M., Ramos da Cruz C. et al. NSAIDs beyond COX: In Silico and In Vitro Insights into Acetylcholinesterase Modulation. ACS Omega, 2025 Nov 13; 10 (46): 56617-56629.
Tiwaskar M., Charde S., Balankhe N. et al. Nimesulide: Critical Appraisal of Safety and Efficacy in Acute Pain. J Assoc Physicians India, 2025; 73 (3): e22-e28.
Kress H.G., Baltov A., Basiński A. et al. Acute pain: a multifaceted challenge – the role of nimesulide. Curr Med Res Opin., 2016; 32 (1): 23-36.

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23-24 (610-611), 2025 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23-24 (610-611), 2025 р