19 вересня, 2024

Сучасні методи корекції дисліпідемії при цукровому діабеті

За матеріалами науково-практичної конференції «Метаболічний синдром як фактор ризику серцево-судинних захворювань» (26 лютого 2024 року)

Дисліпідемія є однією з основних причин серцево-судинних захворювань (ССЗ) у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу. Також вона створює значний додатковий ризик несприятливих наслідків для осіб із вже наявним ССЗ. Про сучасні тенденції щодо прогностичних факторів ризику дисліпідемії та методів його корекції розповідає завідувачка кафедри кардіології, лабораторної та функціональної діагностики Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна, д.мед.н., професорка Віра Йосипівна Целуйко.

Глікований гемоглобін та функція нирок як чинники ризику

В останніх рекомендаціях щодо менеджменту пацієнтів із ССЗ та ЦД Європейського товариства кардіологів (ESC) та настанові з лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) Американської асоціації серця (АНА) визначено чотири групи серцево-судинного (СС) ризику в осіб із ЦД (Marx et al., 2023; Virani et al., 2023). Дуже високому СС-ризику відповідають пацієнти, в яких наявні ССЗ, значні ураження органів, а також ризик понад 20% за шкалою SCORE2-Diabetes. Відсутність ознак дуже високого ризику та показник за шкалою SCORE2-Diabetes ˃10‑20% характеризує хворих групи високого ризику, ˃5‑10% – середнього ризику, а <5% – низького.

До сучасної шкали SCORE2-Diabetes, окрім класичних факторів ризику, як-от вік, стать, куріння, систолічний артеріальний тиск і загальний холестерин (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), наразі додані ознаки, що є специфічними саме для ЦД:

вік на момент діагностування ЦД – чим раніше, тим гірше;
глікований гемоглобін (HbA_1С);
розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ).

Ця модель відкалібрована для чотирьох кластерів країн (низький, помірний, високий і дуже високий ризик ССЗ) із використанням аналогічної методології алгоритмів SCORE2 і SCORE2-Older Persons (SCORE2-OP). Як відомо, Україна є країною дуже високого ризику, оскільки хворих на ЦД із низьким ризиком майже немає. Якщо людина віком >45 років має ЦД – вона вже не є пацієнтом групи низького ризику та потребує призначення статинів.

Рівень HbA_1С та рШКФ введено до шкали ризику СС-ускладнень хворих на ЦД не випадково. Зв’язок між неліпідними залишковими факторами ризику та СС-подіями у пацієнтів зі стабільною ІХС оцінювали у проспективному багатоцентровому відкритому дослідженні REAL‑CAD. Прогностичний вплив зазначених чинників ризику, включно з артеріальним тиском, показником глюкози та функцією нирок, вивчали у 8743 хворих, які досягли ХС ЛПНЩ <100 мг/дл через шість місяців після терапії пітавастатином. Медіана віку учасників становила 68±8,2 року, а середній рівень ХС ЛПНЩ – 84,4±18 мг/дл. Кожен фактор ризику класифікували за ступенем тяжкості. Первинними наслідками були смерть від ССЗ, нефатальний інфаркт міокарда (ІМ), нефатальний ішемічний інсульт і нестабільна стенокардія, що потребували екстреної госпіталізації.

Результати показали, що якщо на тлі нормалізованого ХС ЛПНЩ зберігається рШКФ ≤60 мл/хв/1,72 м², ймовірність первинних наслідків (смерті від ССЗ тощо) зростає майже вдвічі (у 1,92 раза). Комбінація рШКФ ≤60 мл/хв/1,72 м² та HbA_1С ≥6% також асоціювалася із найвищим ризиком смерті від усіх причин на рівні 2,42.

Дослідники дійшли висновку, що у пацієнтів зі стабільною ІХС, які отримували лікування пітавастатином і досягли рекомендованих рівнів ХС ЛПНЩ, рШКФ та HbA_1С були незалежно пов’язані з побічними ефектами. Це свідчить про те, що функція нирок і контроль глікемії можуть бути залишковими неліпідними терапевтичними цільовими показниками після лікування статинами (Kamiya et al., 2024).

Пітавастатин у профілактиці ЦД

Контроль HbA_1С є надзвичайно важливим. Відомо, що статини значно відрізняються за своїм впливом на метаболізм глюкози та, зрештою, на ЦД. Широко визнано, що СС-переваги, пов’язані з використанням даних ліків, значно переважають ризики ЦД. Однак ефект різних статинів на параметри глікемії може впливати на вибір препарату в осіб із факторами ризику ЦД. Єдиним статином, який здатний поліпшувати метаболічні показники, а саме знижувати HbA_1С, є пітавастатин. Це єдиний статин, який довів свою достовірність щодо здатності зменшувати кількість нових випадків ЦД порівняно із плацебо. На відміну від інших, пітавастатин підвищує рівень адипонектину, що, своєю чергою, знижує резистентність до інсуліну та поліпшує секрецію інсуліну.

За даними досліджень, при прийманні пітавастатину, лікарського засобу Лівазо (таблеток, вкритих плівковою оболонкою), знижується рівень HbA_1С. Таким чином, препарат може бути сприятливим варіантом лікування дисліпідемії для пацієнтів із ЦД 2-го типу або ризиком його розвитку. Пітавастатин зменшує кількість нових випадків ЦД і може застосовуватися у дозі 1‑2 мг/добу для профілактики вперше виявленого ЦД в осіб зі зниженою толерантністю до глюкози (Odawara et al., 2013).

Вплив пітавастатину на новий ЦД порівняно з аторвастатином і розувастатином оцінювали за допомогою мережевого аналізу 10 реальних баз даних (n=14 605 368). Метою було виявлення нових користувачів пітавастатину, аторвастатину або розувастатину (аторвастатин + розувастатин) протягом ≥180 днів без попереднього ЦД. Метааналіз продемонстрував, що пітавастатин суттєвіше знижував ризик нового випадку ЦД порівняно з комбінацією аторвастатин + розувастатин. Також пітавастатин корелював із меншою імовірністю нового ЦД, ніж аторвастатин або розувастатин низької та помірної інтенсивності (рис. 1) (Seo et al., 2022).

Рис. 1. Кумулятивна частота нових випадків ЦД у групах пітавастатину та аторвастатину з розувастатином
Примітки: ВР – відносний ризик, ДІ – довірчий інтервал.
Адаптовано за Seo et al. (2022)

Таким чином, пітавастатин (Лівазо) асоційований із нижчим ризиком нових випадків ЦД, ніж аторвастатин або розувастатин у пацієнтів, які нещодавно отримували статини. Відповідно, пітавастатин є препаратом вибору для хворих зі значною ймовірністю розвитку ЦД (обтяженою спадковістю, метаболічним синдромом тощо), оскільки його призначення дозволить відтермінувати розвиток ЦД. Також пітавастатин (Лівазо) – єдиний статин, здатний зменшувати нові випадки ЦД навіть порівняно із плацебо при лікуванні дисліпідемії.

Важливість досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ у хворих на ЦД

СС-ризик розподіляється у пацієнтів із ЦД 2-го типу наступним чином: дуже високий ризик відповідає рівню ХС ЛПНЩ <1,4 ммоль/л (<55 мг/дл), високий – менш ніж 1,8 ммоль/л (<70 мг/дл), середній – до 2,6 ммоль/л (<100 мг/дл). Що стосується алгоритму лікування дисліпідемій, важливо не просто призначити статини, а досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ. У цьому може бути корисною комбінована терапія. Відповідно до рекомендацій ESC щодо менеджменту ССЗ у пацієнтів із ЦД, першим кроком є призначення статину в максимально переносимій дозі, потім за потреби додається езетиміб, а у разі неефективності терапії – інгібітор пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9 (PCSK9) (Marx et al., 2023).

Важливість досягнення цільового рівня на статинотерапії у 4400 пацієнтів із/без ЦД вивчали у дослідженні LODESTAR. Середній вік учасників становив 65 років, частка чоловіків склала 72%, 33% мали ЦД на початковому рівні. Пацієнти з ІХС були випадковим чином розподілені для отримання стратегії «від лікування до цільового рівня» (ХС ЛПНЩ 50‑70 мг/дл, або 1,3‑1,8 ммоль/л) чи високоінтенсивної статинотерапії. Первинним результатом була 3-річна комбінована кінцева точка: смерть від усіх причин, ІМ, інсульт або коронарна реваскуляризація. Вторинними результатами були кінцеві точки безпеки.

За отриманими даними, не спостерігалося суттєвої різниці у хворих без ЦД, які мали цільовий чи недоцільовий рівень, на тлі лікування статинами високої інтенсивності. Серед пацієнтів із ЦД мала місце достовірна різниця (майже у 10%) тільки за рахунок досягнення цільового рівня (Lee et al., 2023).

Монотерапію пітавастатином можна рекомендувати пацієнтам із ЦД, яким потрібно знизити рівень ХС ЛПНЩ на 40‑50% від вихідного рівня. Пітавастатин у дозі 4 мг/добу знижує ХС ЛПНЩ приблизно на 44% (діапазон – 43‑47%).

Згідно з результатами рандомізованих контрольованих досліджень, рівень ліпідів крові у пацієнтів з ІХС можна значно знизити за допомогою комбінації пітавастатину та езетимібу. За даними метааналізу дев’яти рандомізованих контрольованих випробувань (n=2586), присвяченого об’єктивній оцінці ефективності й безпеки пітавастатину та езетимібу для зниження рівня ліпідів у крові, комбінація пітавастатин + езетиміб виявилася ефективнішою щодо поліпшення ліпідного обміну і значного зниження рівнів ХС ЛПНЩ, ХС та тригліцеридів у сироватці крові у пацієнтів із ЦД, ніж лише пітавастатин (Сai et al., 2023).

Початок статинотерапії та ризик захворювання нирок у пацієнтів із ЦД

Хронічна хвороба нирок (ХХН) є незалежним фактором для призначення статинів, особливо в осіб із ЦД. Застосування статинів сприяє зменшенню нових випадків ХХН, а за її наявності статини можуть гальмувати прогресування.

У багатоцентровому ретроспективному когортному дослідженні було встановлено зв’язок між початком статинотерапії та результатами з боку нирок у пацієнтів віком ≥40 років із ЦД 2-го типу. Хворих на ХХН і тих, хто вже приймав статини, не включили у випробування. Первинним результатом був розвиток діабетичної хвороби нирок, що визначали як сукупність ниркової дисфункції (рШКФ <60 мл/хв/1,73 м² та зниження від вихідного рівня ˃25%) і протеїнурії (співвідношення альбуміну до креатиніну в сечі ≥30 мг/г та підвищення від базового рівня ˃50%), що зберігається протягом щонайменше 90 днів. Вторинні результати включали погіршення функції нирок (стійке зниження рШКФ >40%) (Chou et al., 2023).

Серед 7272 осіб, які отримували статини, та 12 586 тих, хто їх не приймав, початок статинотерапії був пов’язаний із нижчим ризиком виникнення діабетичної хвороби нирок та погіршення функції нирок. Результати були зіставними в учасників, які мали різні прояви дисліпідемії та застосовували різні статини. У пацієнтів на інтенсивній статинотерапії (досягнення ХС ЛПНЩ <1,8 ммоль/л, або 70 мг/дл) спостерігався нижчий ризик розвитку діабетичної хвороби нирок, ніж у групі неадекватного контролю ліпідів (ХС ЛПНЩ ≥3,4 ммоль/л, або 130 мг/дл).

Таким чином, початок лікування статинами у пацієнтів із ЦД 2-го типу асоційований із меншою імовірністю розвитку захворювання нирок, особливо у разі інтенсивного контролю ХС ЛПНЩ. Отже, старт лікування статинами може бути ефективним і розумним підходом для запобігання патологіям нирок в осіб із ЦД 2-го типу.

Ефекти пітавастатину щодо впливу на рШКФ вивчали у 958 гіперхолестеринемічних пацієнтів із ХХН (рШКФ <60 мл/хв/1,73 м²). На тлі приймання препарату рШКФ підвищилася на 2,4 та 5,6 мл/хв/1,73 м² через три місяці й два роки терапії відповідно (Kimura et al., 2010).

Оптимізація лікування статинами в осіб із діагностованим ЦД

У дослідженні впливу статинів на первинне ССЗ взяли участь майже 200 тис. хворих на ЦД 2-го типу, яких набирали протягом близько 12 років, залежно від дози, класу та інтенсивності застосування препаратів (Yu et al., 2023). Пацієнти приймали різні статини або не приймали взагалі. За результатами, пітавастатин (Лівазо) продемонстрував найнижчий ризик ССЗ серед різних класів статинів, впевнено випереджаючи розувастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин і ловастатин (рис. 2). Окрім того, вища кумулятивна добова доза статину на рік була пов’язана із меншою імовірністю ССЗ в осіб із ЦД 2-го типу. Своєю чергою вища інтенсивність щоденної дози статину корелювала із нижчим ризиком ССЗ у хворих на ЦД 2-го типу. Пацієнти, які взагалі не приймали статини, мали значний ризик розвитку ускладнень, який був на 40% вищим, ніж у тих, хто отримував пітавастатин.

Рис. 2. Кумулятивні криві Каплана – Майєра для первинного ССЗ при вивченні різних класів статинів у пацієнтів із ЦД 2-го типу
Адаптовано за Yu et al. (2023)

Це дослідження підкреслює важливість використання статинів для зниження ризику ССЗ у пацієнтів із ЦД 2-го типу, а також значення дози, класу та інтенсивності застосування статинів (Yu et al., 2023).

Отже, вибір статину в пацієнтів із ЦД має значення. Це перше дослідження, яке показало, що вплив на прогноз в осіб із ЦД залежить від того, який саме статин призначено. Пітавастатин (Лівазо) виявився найефективнішим у первинній профілактиці ССЗ у хворих на ЦД.

Пітавастатин: унікальний метаболічний профіль і краща переносимість

Пітавастатин (Лівазо) характеризується сприятливим профілем безпеки. Кількість побічних ефектів при його застосуванні значно менша, ніж на тлі інших статинів (Ramadan, 2022). Пітавастатин (Лівазо) відрізняється унікальним шляхом метаболізму (Fici et al., 2021). Він не метаболізується через систему цитохромів P‑450, а має інший шлях метаболізму, що забезпечує переваги для коморбідних пацієнтів при використанні одночасно декількох препаратів. Оскільки пітавастатин й інші ліки не заважають один одному, не зменшують або не збільшують біодоступність, знижується ризик розвитку несприятливих реакцій. Відповідно, пітавастатин (Лівазо) має зменшений потенціал для медикаментозних взаємодій. Водночас варто уникати одночасного застосування пітавастатину, алопуринолу та валсартану (Negishi et al., 2022).

Перспективні дослідження пітавастатину

Відповідно до сучасних рекомендацій, у разі ІМ слід призначати виключно статини високої інтенсивності. Однак варто відзначити наявні дані, що при застосуванні аторвастатину й пітавастатину у хворих на ІМ за тривалості спостереження три роки не було достовірної різниці між препаратами (Choi et al., 2022).

Сьогодні продовжуються дослідження позитивного впливу пітавастатину за різних супутніх захворювань. Зокрема, у 2023 р. Управління з контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) схвалило застосування пітавастатину для профілактики СС- ускладнень у ВІЛ-інфікованих хворих (Grinspoon et al., 2023).

Також вже доступна велика кількість доказів щодо сприятливого ефекту пітавастатину (Лівазо) в онкології. У майбутньому це може розширити показання в осіб із різними видами раку. На додаток, наявні результати досліджень щодо позитивного використання пітавастатину у хворих на гепатоцелюлярну карциному, лімфобластну лейкемію, рак шийки матки, карциному шкіри, плоскоклітинну карциному порожнини рота тощо (Kharouba et al., 2022; Kim et al., 2023). Загалом за результатами досліджень in vitro та in vivo, пітавастатин (Лівазо) має багатообіцяючу потужну протипухлинну дію. Тому в разі наявності онкопатології, варто переглянути призначення статину на користь пітавастатину.

Окрім того, застосування статинів достовірно зменшує випадки хвороби печінки, а саме фіброзу, цирозу, карциноми та потреби в трансплантації печінки (Sharma et al., 2024).

Пітавастатин проявляє властивості бронхомодулятора, ймовірно, за рахунок додаткових плейотропних ефектів та/або зміцнення імунітету. Тож у майбутньому інгаляційний пітавастатин може відігравати корисну роль у зменшенні обструктивних захворювань дихальних шляхів. До того ж пітавастатин підсилює фунгіцидні властивості флуконазолу шляхом пригнічення біосинтезу убіхінону та генерації активних форм кисню, що відкриває нові можливості у профілактиці та лікуванні інвазивних грибкових інфекцій (Li et al., 2024).

Висновки

Згідно із сучасними рекомендаціями, введено нові додаткові параметри до шкали ризику СС-ускладнень у хворих на ЦД: вік на момент діагностування ЦД, рівень HbA_1Ста рШКФ, оскільки за поганих результатів вони підвищують імовірність смерті майже у 2‑2,5 рази. Пітавастатин (Лівазо) – єдиний статин, здатний знижувати рівень HbA_1С і поліпшувати метаболічні показники, що є суттєвою перевагою порівняно з аторвастатином та розувастатином. Також він знижує ризик розвитку ЦД навіть порівняно із плацебо при лікуванні дисліпідемії. Тому пітавастатин (Лівазо) – аргументований вибір у пацієнтів із метаболічним синдромом і ризиком виникнення ЦД.

Окрім того, пітавастатин (Лівазо) виявився ефективнішим у первинній профілактиці ССЗ у хворих на ЦД, ніж аторвастатин і розувастатин. Унікальний метаболізм пітавастатину (Лівазо) забезпечує найнижчу частоту побічних дій, кращу переносимість та зменшений потенціал для медикаментозних взаємодій.

Нові дослідження впливу пітавастатину за участю лікарського засобу Лівазо (таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 1, 2 та 4 мг) постійно тривають. Виявлено позитивний ефект препарату в пацієнтів із ВІЛ, онкологією, патологією бронхів тощо.

Пітавастатин – діюча речовина лікарського засобу Лівазо, власником якого в Україні є компанія «Рекордаті Аіленд Лтд» (Ірландія).

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 4 (95) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 4 (95) 2024 р.