29 жовтня, 2025
Зміни FDA у маркуванні препаратів тестостерону: думки практикуючих фахівців і досвідчених експертів
У 2025 році Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) внесло значні зміни в маркування всіх рецептурних препаратів тестостерону, видаливши попередження про підвищений ризик серцево-судинних подій (ССП) після оприлюднення результатів дослідження TRAVERSE, яке не виявило зв’язку між терапією тестостероном і підвищеним ризиком інфаркту міокарда (МІ) або інсульту. Також була додана інформація щодо необхідності контролю артеріального тиску (АТ) через можливий ризик його підвищення на фоні тестостерон-замісної терапії (ТЗТ) та залишилися в силі рекомендації призначення ТЗТ чоловікам із віковим гіпогонадизмом тільки за наявності медичних показань [1]. Яким чином це позначиться на підходах до призначення ТЗТ у щоденній клінічній практиці та які очікування покладаються на майбутнє – у нашому матеріалі.
Ключові слова: андрогенодефіцит, тестостерон-замісна терапія, серцево-судинні події, трансдермальний гель тестостерону.
Зміни в інструкції до препаратів тестостерону для використання з метою ТЗТ – що це дає у практиці уролога
Гелен Л. Берні, директор відділу сексуальної та репродуктивної медицини, доцент кафедри урології медичного факультету Університету Індіани (Індіанаполіс, США):
– Одним із ключових аспектів клінічної практики є необхідність диференціації вікового зниження функції статевих залоз та клінічно значущого гіпогонадизму. З огляду на це питання призначення ТЗТ потребує зваженого підходу. Більшість моїх пацієнтів-чоловіків із віковим андрогенодефіцитом також мають супутні захворювання, які можуть знижувати рівень тестостерону, такі як цукровий діабет (ЦД), метаболічний синдром (МС), ожиріння.
На мою думку, часто дуже складно виділити точний механізм, який пояснює, чому деякі чоловіки мають низький рівень тестостерону. Андрогенодефіцит може бути причиною втоми, слабкості, зниження витривалості та сили, втрати сухої м’язової маси, остеопорозу, погіршення когнітивних функцій, сексуальних дисфункцій, таких як низьке лібідо, а також є потенційним фактором ризику ССП. Водночас доведено, що терапія тестостероном може значно поліпшувати багато із цих симптомів і в деяких пацієнтів суттєво впливає на перебіг коморбідної патології. Одним із таких прикладів є дослідження, які показують, що у чоловіків, які страждають на ЦД або МС, призначення ТЗТ, навіть без змін дієти або фізичної активності, сприяє зниженню рівня глікованого гемоглобіну, глюкози в крові, покращенню ліпідного обміну (Li S.Y., Zhao Y.L. еt al., 2020; Craig R. Jenkins et al., 2021). У чоловіків, які отримують інсулінотерапію, ТЗТ сприяє зменшенню її дози, необхідної для досягнення цільових рівнів глікемії.
Внесені FDA зміни щодо серцево-судинної безпеки ТЗТ дозволять більшій кількості й лікарів, і пацієнтів переглянути своє ставлення щодо цієї опції лікування, яка, на мій погляд, здатна змінити на краще життя багатьох чоловіків [2].
Питання безпеки ТЗТ – фахова думка головних дослідників клінічних трайлів
Мохіт Кхера, президент Товариства сексуальної медицини Північної Америки, професор урології Медичного коледжу Бейлора (США):
– Щоб мати всебічне уявлення щодо причин, які призвели до вищеозначених змін FDA в маркуванні препаратів тестостерону, недостатньо розглянути виключно висновки дослідження TRAVERSE, а необхідно розуміти всю послідовність подій в історичному контексті [3].
У 2006 році Моллі Шорс [4] була однією з перших, хто показав, що чоловіки з нижчим рівнем тестостерону мають набагато більший ризик смерті від усіх причин. Наступні численні проспективні дослідження підтвердили ці висновки, а причиною смерті в багатьох випадках було збільшення ССП. Однак із 2010 по 2014 рік було проведено кілька досліджень, які показали, що чоловіки, які отримують тестостерон, можуть мати підвищений ризик ССП.
Варто відзначити суттєві обмеження, які мали ці випробування: більшість із них були ретроспективними й не мали контрольної групи плацебо. Однак FDA прийняла до розгляду ці результати, й у 2015 році у розділ «Попередження та застереження» в інструкції до препаратів тестостерону було внесено зміни. Вони вказували, що, оскільки довгострокових клінічних випробувань щодо безпеки серцево-судинних наслідків ТЗТ не проводилося, пацієнти мають бути поінформовані про можливий ризик та враховувати це при прийнятті рішення щодо застосування або продовження прийому препаратів тестостерону. Того ж року FDA звернулося до виробників препаратів тестостерону щодо необхідності проведення добре спланованих клінічних випробувань для отримання чіткої відповіді на питання «Чи існує підвищений ризик ІМ або інсульту серед користувачів цих препаратів?». Таким чином, склалися певні передумови для проведення дослідження TRAVERSE. Трохи згодом, у 2016-2017 роках, FDA рекомендувало проведення амбулаторного моніторингу АТ перед виведенням на ринок нових препаратів тестостерону, завдяки чому розпочалося дослідження ABPM.
Так, тестостерон дійсно може підвищувати АТ за рахунок фізіологічної властивості затримувати натрій та воду в організмі. Було встановлено, що в середньому зміна середньодобового систолічного артеріального тиску (САТ) від вихідного рівня становила 3,5 мм рт. ст. через 4 міс ТЗТ. Автори ABPM зазначають, що хоча не можна виключити значущий ефект ТЗТ на середньодобовий САТ, величина виявлених змін може не мати клінічного значення щодо ССП.
Повертаючись до дослідження TRAVERSE, слід відзначити, що це найбільше рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження щодо оцінки ТЗТ. Учасниками були пацієнти віком від 45 до 80 років із наявними серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) або які мали підвищені фактори ризику їх розвитку, із низьким рівнем тестостерону (<300 нг/дл) і симптомами андрогенодефіциту. Таким чином, 5246 пацієнтів були рандомізовані для отримання трансдермального гелю тестостерону 16,2% або плацебо-гелю.
Найважливіший результат, який показало TRAVERSE, полягає в тому, що не було виявлено різниці в серцево-судинній смертності, нефатальному ІМ, нефатальному інсульті у чоловіків, які приймали тестостерон, порівняно із плацебо. Тривалість ТЗТ у середньому становила 22 місяці, а середній період спостереження – 33 місяці.
Щодо дослідження частоти раку передміхурової залози (РПЗ), то не було збільшення його випадків. Не було погіршення симптомів нижніх сечовивідних шляхів або прогресування доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ). Щодо сексуальної функції, то тестостерон не поліпшував ерекцію як монотерапія, але підвищував лібідо. Він не поліпшував перебіг ЦД або переломи кісток, але мав позитивний вплив при анемії та депресії.
Отже, найдивовижніше сталося через 10 років після початку дослідження TRAVERSE, коли FDA опублікувало заяву, у якій зазначило, що вносить зміни до маркування всіх препаратів тестостерону: рекомендує видалити інформацію про підвищений ризик несприятливих серцево-судинних наслідків, і я вважаю, що це насправді значна подія щодо ТЗТ та її безпеки. Ґрунтуючись на результатах досліджень ABPM, FDA ініціює внесення змін і включення інформації про ризик підвищення та необхідність моніторингу АТ під час терапії тестостероном
У той же час в інструкції до препаратів все ще є деякі застереження, які потребують окремого обговорення, а саме про ризик прогресування ДГПЗ і ризик РПЗ на фоні ТЗТ. Утім варто зазначити, що дослідження TRAVERSE не показало, що якесь із цих застережень є обґрунтованим. Численні інші дослідження також не виявили причинного зв’язку між цими станами. Так, у 2018 році в рекомендаціях Американської асоціації урології (AUA) щодо ТЗТ було чітко зазначено: пацієнтів слід інформувати про те, що тестостерон не підвищує ризик РПЗ, і це була категорична рекомендація. Тож, сподіваюся, ми побачимо ці зміни також в інструкції до застосування препаратів тестостерону.
|
Дослідження ABPM: результати середньодобового підвищення САТ при застосуванні різних форм ТЗТ |
||
|
Форма ТЗТ / |
Середньодобове підвищення САТ від вихідного рівня до 16-го тижня ТЗТ (мм рт. ст.) |
Висновки авторів |
|
Пероральний тестостерон (Efros M.D., 2024) |
3,8 |
Отримані дані демонструють невелике підвищення АТ після 4 місяців пероральної ТЗТ. Для тих чоловіків, у яких гематокрит підвищився на >6%, підвищення АТ мало більше клінічне значення |
|
Пластир із тестостероном (White W.B., 2021) |
3,5 |
Не можна виключити значущий ефект 16-тижневої ТЗТ на середньодобовий САТ у чоловіків з гіпогонадизмом. Величина виявлених середніх змін САТ може не мати клінічного значення щодо ССП |
|
Гель тестостерону 16,2% (Weber M.A., 2025) |
1,9 |
Хоча не можна виключити вплив гелю тестостерону на середньодобовий САТ, клінічна значущість його незначного підвищення на 1,9 мм рт. ст. здається мінімальною (з урахуванням результатів дослідження TRAVERSE щодо гелю тестостерону 16,2% та серйозних ССП) |
Професор Томас Дж. Уолш, керівник Центру чоловічого здоров’я в Медичному центрі Університету Вашингтона (США), один із головних дослідників клінічного трайлу щодо ТЗТ і ризику виникнення ССП серед американських чоловіків-ветеранів із низьким рівнем тестостерону та множинними супутніми захворюваннями продовжив тему серцево-судинної безпеки терапії тестостероном [5]:
– Для успішного ведення пацієнтів з андрогенодефіцитом практикуючому урологу необхідні знання результатів ключових досліджень щодо серцево-судинної безпеки та ТЗТ, які важливо обговорити перед призначенням лікування. Ось конкретний приклад пацієнта, який дуже часто зустрічається в клінічній практиці.
Чоловік, 66 років, зі скаргами на зниження лібідо, помірну еректильну дисфункцію, зниження енергії; рівень загального тестостерону (Т) – 289 нг/дл (норма – 348-1197 нг/дл), вільного тестостерону – 5,9 нг/дл (норма – 6,6-18,1 нг/дл), рівень простат-специфічного антигена (ПСА) – 1,2 нг/дл, гематокрит – 45%. Пацієнт є потенційним кандидатом на призначення ТЗТ. Чи будете ви призначати йому ТЗТ у контексті серцево-судинної безпеки? Чи потрібна консультація кардіолога? Що ми повинні зробити, щоб убезпечити пацієнта та захистити себе? Для цього необхідно розглянути наявні докази того, чи може ТЗТ бути корисною саме для цього пацієнта або, навпаки, небезпечною. Варто обговорити з пацієнтом усі ці докази і прийняти сумісне рішення.
Доведена користь від ТЗТ була показана в дослідженні Snyder et al. (2016) [6], де чоловіки віком ≥65 років, Т <275 нг/дл, із симптомами гіпогонадизму отримували гель тестостерону або плацебо-гель упродовж року. Пацієнти, які отримували ТЗТ, відзначили покращення сексуального бажання та активності, еректильної функції, фізичних якостей, самопочуття та зменшення депресивних симптомів. Усе це позначилося на покращенні якості життя.
Щодо доказів шкідливого впливу ТЗТ, то найбільш відомим є дослідження TOM trial серед чоловіків похилого віку (≥65 років) зі значними обмеженнями мобільності та численними супутніми захворюваннями (Testosterone in Older Men with Mobility Limitations) [8]. Слід зазначити, що дослідження планувалося як оцінка ефективності, а не безпеки, побічні ефекти були різнорідними (від аритмій до набряків та ІМ) і не були детально проаналізовані. Тому інтерпретація – чи дійсно тестостерон спричинив ризик, чи це випадковість – значно ускладнена.
Ряд наступних досліджень теж характеризувалися методологічними недоліками (Vigan, 2013; Finkle, 2014; Layton, 2015), хоча й були представлені в найвідоміших журналах. Саме тому експерти Національного інституту здоров’я (NIH, США) були дуже зацікавлені у визнанні цих недоліків та отриманні кращого моделювання даних про небажані події. Відсутність ризиків при ТЗТ була показана у таких дослідженнях, як TEAAM [9], T.C. Cheetham et al. (2017) [10], у яких не було виявлено зростання ССП і навіть отримано докази невеликого протективного ефекту ТЗТ.
Але, на мою думку, у цьому контексті насамперед слід згадати фармакоепідеміологічне дослідження, проведене за участю Міністерства у справах ветеранів TRex, що оцінювало терапію тестостероном у ветеранів з андрогенодефіцитом (2002-2012) [11]. Воно включало оцінку як ССП, так і безпеку стосовно РПЗ. Його перевагами, серед іншого, була дуже добра організація (уся інформація була доступна з електронних реєстрів з уніфікованої бази даних), велика кількість учасників, оскільки призначення ТЗТ тоді було відносно загальноприйнятим. Була чітко прописана коморбідність: ЦД, артеріальна гіпертензія (АГ), хронічна хвороба нирок, хронічне захворювання легень, морбідне ожиріння, апное сну і т.д. У когорті з 204 587 осіб 62% мали АГ, 33% – ЦД, 62% – ожиріння, 40% – поширені ССЗ. У цих пацієнтів на фоні ТЗТ не було зростання ризику ССП як у групі з наявними ССЗ, так і без них. До того ж, як і в інших дослідженнях, був відмічений слабкий протективний ефект гормонотерапії. Тобто ТЗТ не підвищувала ризик ССП, таких як ІМ, інсульт та тромбоз глибоких вен незалежно від наявності ССЗ.
І нарешті, TRAVERS – найкраще сплановане дослідження, у якому було показано, що ТЗТ не підвищує ризик несприятливих ССП. Таким чином, беручи до уваги результати крупномасштабних ретроспективних і добре спланованих рандомізованих клінічних досліджень, можна приймати рішення стосовно нашого пацієнта.
Чи будемо ми призначати йому ТЗТ? Думаю, ми всі будемо відчувати себе комфортно, маючи можливість призначити ТЗТ таким пацієнтам, попередньо обговоривши ризики ССЗ і РПЗ.
ТЗТ і РПЗ: важливо дотримуватися балансу «ризик – користь»
Мохіт Кхера висловив свої міркування стосовно найбільш частих питань, які виникають щодо ТЗТ та її впливу на стан передміхурової залози [12].
? Яку тактику щодо ТЗТ слід обрати у пацієнтів, які знаходяться в групі ризику РПЗ через сімейний анамнез або підвищений рівень ПСА?
– Я вважаю, що спочатку потрібно вирішити, наскільки вірогідним є те, що тестостерон збільшує ризик розвитку РПЗ. Я був дуже радий, коли в 2018 році в рекомендаціях AUA була опублікована заява стосовно того, що клініцисти повинні інформувати пацієнтів про відсутність доказів зв’язку терапії тестостероном із розвитком РПЗ. Це була сильна рекомендація. З огляду на це моя особиста думка така, що ТЗТ не викликає РПЗ. Керівні принципи AUA також це підтверджують. Пацієнтам із високим ризиком РПЗ я призначаю лікування так само, як і всім іншим, незалежно від того, чи призначаю їм ТЗТ, чи ні, і так само ретельно спостерігаю за ними.
? Яка ваша думка щодо ТЗТ у пацієнтів із РПЗ в анамнезі, і як ви оцінюєте ризики та переваги в таких випадках?
– Я не вважаю, що ТЗТ збільшує ризик біохімічного рецидиву або прогресування у чоловіків, які мають РПЗ в анамнезі. Існують дослідження (Ahlering T.E. et al., 2020), які демонструють, що призначення тестостерону чоловікам після радикальної простатектомії може зменшувати частоту біохімічного рецидиву. Автори дослідили групу чоловіків із гіпогонадизмом після радикальної простатектомії, які отримували добавки тестостерону. Було встановлено, що терапія тестостероном затримувала біохімічний рецидив на 1,5 року і призвела до 54% зниження розвитку РПЗ. Я належу до табору тих, хто вірить, що тестостерон може захищати від біохімічного рецидиву, але я в меншості. Якщо подивитися на рекомендації AUA (2018), то в них зазначено, що пацієнти з дефіцитом тестостерону та РПЗ в анамнезі мають бути поінформовані про те, що немає достатніх доказів для кількісної оцінки співвідношення ризику та користі терапії тестостероном. Рівень доказовості базувався на думці експертів.
? Як ви оцінюєте клінічні наслідки нових змін FDA щодо ТЗТ та майбутні перспективи?
– У 2015 році, коли FDA додало в інструкцію до всіх препаратів тестостерону розділ із попередженнями та застереженнями щодо ССП, багато чоловіків припинили ТЗТ. Серед пацієнтів, які відмовилися від ТЗТ, найбільше було чоловіків із підвищеними факторами ризику або наявними ССЗ, що є дуже прикрим, оскільки ми знаємо, що тестостерон має багато корисних ефектів не тільки на лібідо, ерекцію, м’язову масу, а й на депресію, мінеральну щільність кісток. У деяких випадках він може покращувати когнітивні функції, і я вважаю, що багато чоловіків, які були чудовими кандидатами для ТЗТ, припинили його приймати просто через страх. Також варто зазначити, що поряд із тим, що низький рівень тестостерону збільшує ризик ССЗ та смерті від них, є дослідження, які свідчать, що нормалізація його рівня може зменшувати серцево-судинний ризик. І ці дослідження потрібно вивчати більш детально.
Важливі зміни щодо безпеки ТЗТ, внесені в інструкцію для застосування ТЗТ, були ініційовані за результатами дослідження TRAVERS, у якому в якості гормонотерапії використовувався трансдермальний гель тестостерону. В Україні трансдермальний гель тестостерону 16,2% представлений препаратом Андрожель.
Список літератури – у редакції.
Підготувала Марія Ареф’єва
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 3 (38), 2025 р.
