7 лютого, 2025
Нові перспективи тестостерон-замісної терапії у чоловіків із функціональним гіпогонадизмом: усунення прогалин у знаннях
В останнє десятиліття наукові дані щодо функціонального гіпогонадизму значно розширилися. Попри це основні клінічні настанови все ще не підтримують загальний скринінг на гіпогонадизм у чоловіків середнього й похилого віку. Метою цього огляду є всебічний аналіз новітніх досліджень та інноваційних підходів до тестостерон-замісної терапії (ТЗТ) у чоловіків із функціональним гіпогонадизмом, зокрема в контексті цукрового діабету 2‑го типу (ЦД‑2) і/або ожиріння. Особливу увагу приділено питанням кардіоваскулярної безпеки цих методів лікування у пацієнтів групи високого ризику з акцентом на результати дослідження TRAVERSE.
Ключові слова: функціональний гіпогонадизм, тестостерон-замісна терапія, цукровий діабет 2‑го типу, метаболічний синдром, ожиріння, інсулінорезистентність, серцево-судинні події.
Функціональний гіпогонадизм у чоловіків характеризується одночасним проявом клінічних ознак дефіциту андрогенів і зниженням рівня тестостерону в сироватці крові за відсутності органічної патології у гіпоталамо-гіпофізарно-гонадній (ГГГ) осі та без специфічних патологічних станів, які пригнічують ГГГ-вісь у чоловіків середнього й старшого віку [1]. На відміну від класичного (органічного) функціональний гіпогонадизм є потенційно зворотним за умови виявлення та ефективного лікування або усунення його основних причин [2]. Переважна більшість випадків функціонального гіпогонадизму пов’язана зі старінням та супутніми захворюваннями, такими як ожиріння, ЦД‑2 або метаболічний синдром (МС) [3].
За оцінками, поширеність низького рівня тестостерону серед чоловіків із цими супутніми станами становить приблизно 50% [4]. Низький рівень загального тестостерону пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку ЦД‑2, причому коефіцієнти шансів варіюють від 1,6 для рівнів загального тестостерону <16 нмоль/л до 4,5 для рівнів <8 нмоль/л [5]. Крім того, рівень загального тестостерону <8,7 нмоль/л асоційований зі збільшенням окружності талії та підвищеним ризиком смерті від серцево-судинних подій [6].
За останні двадцять років значно зросла обізнаність щодо функціонального гіпогонадизму в чоловіків – стану, який раніше часто залишався недіагностованим і недостатньо лікованим [7]. Було проведено численні рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) для оцінки впливу ТЗТ у чоловіків із ЦД‑2 і/або ожирінням. Хоча встановлено, що ТЗТ сприяє покращенню різних параметрів МС та еректильної функції, її вплив на когнітивні параметри, фізичну активність і здоров’я кісток залишається неоднозначним [8].
Мета цієї оглядової статті – надати вичерпний огляд інноваційних аспектів ТЗТ у чоловіків із функціональним гіпогонадизмом, особливо у випадках, пов’язаних із ЦД‑2 і/або ожирінням, з акцентом на проблеми серцево-судинної безпеки, зумовлені дефіцитом тестостерону та замісною ТЗТ у цій групі пацієнтів високого ризику.
Діагностичні критерії функціонального гіпогонадизму включають одночасну наявність низького рівня тестостерону в сироватці крові (загальний тестостерон <11 нмоль/л і вільний тестостерон <220 пмоль/л) та трьох специфічних сексуальних симптомів: еректильна дисфункція, зниження лібідо і зменшення частоти ранкових ерекцій [9, 26]. Найбільш точним і достовірним методом визначення концентрації тестостерону в сироватці крові є рідинна хроматографія – мас-спектрометрія.
Вплив тестостерон-замісної терапії на параметри метаболічного синдрому
У дослідженні D. Kapoor et al. було встановлено, що проведення ТЗТ протягом 3 міс у чоловіків із гіпогонадизмом і ЦД‑2 призвело до зменшення рівня інсулінорезистентності (індекс HOMA) на 1,73 порівняно з групою плацебо [30].
У РКД, проведеному Heufelder et al., чоловікам із МС і нещодавно діагностованим ЦД‑2, у яких рівень загального тестостерону був <12 нмоль/л, призначали дієту та програму фізичних вправ. Половина учасників також отримувала трансдермальний тестостерон протягом 52 тижнів. У результаті на фоні ТЗТ спостерігалося більш значуще зменшення інсулінорезистентності (за індексом HOMA; -0,9) порівняно з групою, яка дотримувалася лише дієти та фізичних вправ [36].
Аналогічні результати отримані у багатофазному РКД, яке включало чоловіків із гіпогонадизмом, ЦД‑2 і МС. Так, застосування трансдермальної ТЗТ протягом 1 року сприяло статистично значущому зниженню індексу HOMA – на 15% [32].
Інші дослідження вказують на те, що ТЗТ веде до значного зменшення жирової маси та оптимізації складу тіла (відсоткове співвідношення жиру, води, кісткової та м’язової маси, шкіри та інших сухих тканин), що є корисними метаболічними ефектами [37, 38]. Вплив ТЗТ на чутливість до інсуліну можна пояснити різними механізмами, зокрема зменшенням підшкірного жиру, збільшенням м’язової маси та зниженням рівня вільних жирних кислот у крові [39].
Ще одним фактором запобігання прогресуванню переддіабету в діабет є збільшення м’язової маси при ТЗТ. Дослідження показали, що більша м’язова маса пов’язана з вищою чутливістю до інсуліну, нижчим рівнем глікованого гемоглобіну та меншим ризиком переддіабету й ЦД‑2 як у літніх, так і в молодших чоловіків із гіпогонадизмом. Основним механізмом, за допомогою якого ТЗТ запобігає розвитку діабету, є покращення чутливості до інсуліну, що робить її перспективним терапевтичним підходом у лікуванні переддіабету.
Інші ефекти ТЗТ включають значні зміни в контролі глікемії, артеріального тиску, ліпідних профілях (підвищення рівня ліпопротеїдів високої щільності [ЛПВЩ], зниження рівнів загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності та тригліцеридів, а також значне зменшення рівня холестерину не-ЛПВЩ).
Дані з масштабних РКД, таких як Testosterone Trials (TTrials), показують, що ТЗТ ефективно впливає на метаболізм. Зокрема, ТЗТ тривалістю в 1 рік покращує всі показники сексуальної функції, збільшує дистанцію ходьби, поліпшує настрій, полегшує симптоми депресії, коригує легку й помірну анемію, підвищує мінеральну щільність і міцність кісток [51]. Крім того, ТЗТ пов’язана з покращенням рівня енергії, настрою та когнітивної функції [52], що додає переваг у лікуванні симптомів, пов’язаних із дефіцитом тестостерону. Декілька досліджень свідчать, що ТЗТ може підвищувати мотивацію до здорового харчування та регулярних фізичних вправ [2]. Цей аспект є особливо важливим, оскільки мотивація відіграє ключову роль у впровадженні змін способу життя, необхідних для боротьби з ожирінням, ЦД‑2 та МС.
Тестостерон-замісна терапія для профілактики та регресування ЦД-2
Кілька РКД, які вивчали вплив ТЗТ на інсулінорезистентність і глікемічний контроль у чоловіків із функціональним гіпогонадизмом ЦД‑2, показали неоднозначні результати, зокрема статистично значуще зниження рівня глікованого гемоглобіну [28, 29, 31, 32], що свідчить про покращення довгострокового глікемічного контролю. Дослідження Heufelder et al. встановило, що поєднання ТЗТ зі змінами способу життя сприяло значно кращому глікемічному контролю порівняно лише з модифікацією способу життя. Аналогічно, у дослідженні Yassin et al. було відзначено, що ТЗТ упродовж восьми років не тільки запобігала розвитку ЦД‑2, а й нормалізувала рівень глюкози (глюкоза плазми крові натще та глікований гемоглобін) і значно зменшувала ризик серцево-судинних подій та смерті порівняно з контрольними групами, які не отримували тестостерон. Примітно, що в жодного чоловіка з гіпогонадизмом і переддіабетом, які отримували ТЗТ, не діагностовано маніфестного ЦД‑2, тоді як у 40,2% нелікованих чоловіків із подібними станами розвинувся маніфестний ЦД‑2. Крім того, триваліший період лікування протягом 11 років із використанням ТЗТ у 428 чоловіків із гіпогонадизмом продемонстрував, що це лікування ефективно запобігає прогресуванню переддіабету до ЦД‑2 незалежно від початкової ваги [48]. Натомість у контрольній групі (395 чоловіків, які не отримували ТЗТ) спостерігалося підвищення рівнів глюкози натще та глікованого гемоглобіну. Ці результати в цілому вказують на потенціал ТЗТ як терапевтичної стратегії для покращення глікемічного контролю та запобігання прогресуванню переддіабету до ЦД‑2 у чоловіків із функціональним гіпогонадизмом.
Дослідження Haider et al. також надає переконливі докази довгострокових переваг ТЗТ у пацієнтів із ЦД‑2 та гіпогонадизмом. Протягом 11‑річного періоду ТЗТ забезпечувала ремісію діабету в третини пацієнтів, а також покращувала чутливість до інсуліну.
У дослідженні Testosterone for Diabetes Mellitus основним спостереженням був регрес ЦД‑2 в учасників із нововиявленим ЦД‑2, які отримували ТЗТ. Поширеність ЦД‑2 зменшилася з 19,9 до 12,4% у групі ТЗТ після 2 років, тоді як у групі плацебо цей показник залишився на рівні 21,4%. Це відповідало зниженню ризику розвитку ЦД‑2 на 41% у групі ТЗТ. Було зафіксовано зниження рівня глюкози плазми крові натще та зменшення відносного ризику розвитку первинного ЦД‑2 на 40%, однак ТЗТ не вплинула на рівень глікованого гемоглобіну, що, ймовірно, пов’язано з еритропоетичним ефектом тестостерону. Отже, вплив ТЗТ на лікування діабету є доволі складним і недостатньо вивченим, що вказує на потребу в подальших дослідженнях.
Вплив тестостерон-замісної терапії на здоров’я кісток
Дефіцит тестостерону є важливим фактором, що сприяє розвитку вторинного остеопорозу та низькотравматичних переломів у чоловіків [54]. У молодих чоловіків із гіпогонадизмом ТЗТ продемонструвала здатність запобігати подальшій втраті кісткової маси та сприяла досягненню генетично зумовленої максимальної щільності кісткової тканини [57]. Однак роль ТЗТ у літніх чоловіків з остеопенією або остеопорозом на фоні гіпогонадизму є менш зрозумілою. Хоча ТЗТ підвищує мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) у поперековому відділі хребта порівняно з контрольною групою, ризик ускладнень лікування у літніх чоловіків є вищим, ніж у молодших пацієнтів 58].
Дані з досліджень TTrials свідчать, що ТЗТ покращує об’ємну МЩКТ і передбачувану міцність кісток у поперековому відділі хребта та стегновій кістці, при цьому найбільш виражений ефект спостерігається в поперековому відділі та трабекулярній кістковій тканині [59]. Чоловіки з функціональним гіпогонадизмом, які отримують замісну терапію, можуть очікувати, що тестостерон допоможе запобігти подальшій втраті кісткової тканини та збільшити МЩКТ, особливо у випадках дуже низького вихідного рівня тестостерону в сироватці крові [61]. Таким чином, у чоловіків із функціональним гіпогонадизмом, які страждають на тяжкий остеопороз або мають дуже високий ризик переломів кісток, рекомендовано поєднання ТЗТ із антиостеопоротичними препаратами, ефективність яких у зниженні ризику переломів є доведеною [54].
Крім того, ТЗТ ефективна у стимулюванні анаболізму кісткової тканини та запобіганні саркопенії (віковій втраті м’язової маси та сили). Вона також покращує фізичну працездатність, що є ключовим фактором у зменшенні кількості падінь і крихкості кісток, які є основними причинами переломів, особливо стегнових кісток [64, 65]. Завдяки покращенню м’язової сили та загального фізичного стану ТЗТ може відігравати важливу роль у зниженні ризику падінь і пов’язаних із ними ускладнень, що особливо важливо у літніх чоловіків із функціональним гіпогонадизмом.
Вплив тестостерон-замісної терапії на серцево-судинну систему
Тестостерон відіграє багатофакторну роль у фізіології серцево-судинної системи: коронарна вазодилатація та збільшення коронарного кровотоку, покращення судинної реактивності, збільшення м’язової маси, зменшення загальної та вісцеральної жирової маси, скорочення коригованого інтервалу QT і нормалізація глікемії під час модифікації способу життя при переддіабеті [1, 10]. Причому деякі його фізіологічні ефекти потенційно знижують ризик серцево-судинних подій.
У ретроспективному дослідженні Sharma et al. за участю 83 010 чоловіків-ветеранів із задокументованим низьким рівнем загального тестостерону вивчали зв’язок між нормалізацією його концентрації після ТЗТ і серцево-судинними подіями, а також смертю від усіх причин за відсутності попереднього анамнезу інфаркту міокарда або інсульту. Це дослідження було ключовим у демонстрації того, що значні переваги спостерігаються лише тоді, коли ТЗТ є достатньою для нормалізації рівня загального тестостерону. Пацієнти, у яких після ТЗТ не було досягнуто терапевтичного діапазону, не спостерігали зниження ризику інфаркту міокарда або інсульту й мали менше переваг щодо зниження ризику смерті [71].
Тестостерон може також впливати на стабільність атеросклеротичних бляшок через його вплив на ендотеліальні клітини-попередники, які сприяють підтримці цілісності судин і мають зворотний зв’язок із товщиною інтими-медіа сонних артерій.
Існували побоювання, головним чином на основі досліджень за участю осіб із недіагностованою спадковою тромбофілією, щодо можливого підвищення ризику венозної тромбоемболії в чоловіків, які отримують ТЗТ [77]. Однак найбільший та найактуальніший метааналіз, що включає дані 13 РКД за участю пацієнтів із гіпогонадизмом (n=5050), які отримували ТЗТ, не показав зв’язку з підвищеним ризиком венозної тромбоемболії [78].
Ця розбіжність між теоретичними ризиками та результатами клінічних досліджень вказує на складність впливу тестостерону на серцево-судинне здоров’я й необхідність ретельного обстеження (моніторингу) пацієнтів, особливо у групах підвищеного ризику кардіоваскулярних захворювань.
Негативні серцево-судинні події та смертність
Дослідження TRAVERSE (з оцінки тривалої ефективності та безпечності ТЗТ щодо серцево-судинних подій у чоловіків із гіпогонадизмом) – важливе клінічне випробування, проведене серед чоловіків із гіпогонадизмом та підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань [86]. Це багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження допомогло оцінити безпеку ТЗТ. У дослідженні взяли участь 5246 чоловіків віком 45-80 років, які мали серцево-судинні захворювання або високий їх ризик. Ці пацієнти також повідомляли про симптоми гіпогонадизму; крім того, у них двічі було діагностовано рівень тестостерону в крові <300 нг/дл (10,4 нмоль/л). Учасники щоденно отримували або трансдермальний гель тестостерону 1,62%, або плацебо-гель.
У результаті було встановлено, що ТЗТ не призвела до збільшення частоти серйозних серцево-судинних подій, таких як інфаркт міокарда або інсульт. Дослідження показало, що ТЗТ не поступалася плацебо з дуже високою значущістю (p<0,0001) у частоті цих кінцевих точок, що дає підстави для попередніх висновків про її безпечність.
Важливо зазначити, що дослідження TRAVERSE було спеціально сфокусоване на чоловіках середнього й старшого віку з функціональним гіпогонадизмом та обтяженим анамнезом щодо серцево-судинних захворювань. Чоловіки із класичним або тяжким гіпогонадизмом (рівень тестостерону <100 нг/дл, або 3,4 нмоль/л) були виключені з дослідження. Тому отримані результати щодо серцево-судинної безпеки обмежені цією специфічною популяцією й не можуть бути транспоновані на всіх чоловіків, які отримують ТЗТ, особливо з більш тяжкими формами гіпогонадизму.
У дослідженні TRAVERSE при оцінці безпеки та ефективності ТЗТ, зокрема, відзначалися певні небажані явища. Фібриляція передсердь та ураження нирок зустрічалися значно частіше в групі застосування тестостерону, натомість як показники частоти тромбоемболії легеневої артерії достовірно не відрізнялися між групами ТЗТ і плацебо. Важливо, що термін «ураження нирок» не був чітко визначений і міг включати різні проблеми, від підвищення рівня креатиніну до травм, каменів або інфекцій [87]. Щодо ефективності ТЗТ, то в групі пацієнтів, які її отримували, спостерігалося більш значуще покращення сексуальної активності порівняно із групою плацебо через 6 та 12 міс, і цей ефект зберігався через 24 міс [88].
Висновки
Клінічні та спостережні дослідження показали, що ТЗТ здатна ефективно зменшувати жирову масу, покращувати толерантність до глюкози, а також запобігати або сприяти регресуванню нещодавно діагностованого ЦД‑2, знижуючи при цьому ризик серцево-судинних ускладнень. З епідеміологічної точки зору нормалізація рівня тестостерону в поєднанні зі зменшенням маси тіла та купіруванням симптомів або регресуванням ЦД‑2 у чоловіків асоціювалася з позитивними кардіометаболічними результатами. Це свідчить про те, що ТЗТ може відігравати ключову роль у покращенні стану здоров’я пацієнтів із гіпогонадизмом, зумовленим ожирінням.
Функціональний гіпогонадизм та ефективність ТЗТ:
- ТЗТ ефективна в покращенні метаболічних параметрів, таких як інсулінорезистентність і контроль глікемії, у чоловіків із функціональним гіпогонадизмом, особливо за наявності ожиріння й ЦД‑2.
Вплив на серцево-судинне здоров’я:
- Більшість досліджень, включаючи TRAVERSE, не показують значного зростання серйозних серцево-судинних подій при застосуванні ТЗТ.
- Деякі дослідження вказують на зниження серцево-судинного ризику в молодих чоловіків із метаболічними порушеннями або ЦД‑2. Вплив ТЗТ на серцево-судинний ризик, ймовірно, залежить від вихідного стану пацієнта та обтяженості його анамнезу щодо супутніх захворювань.
Поліпшення стану кісток:
- ТЗТ позитивно впливає на МЩКТ, особливо в поперековому відділі хребта, у чоловіків із гіпогонадизмом.
- Терапія більш ефективна в молодих чоловіків і менш ефективна порівняно з антиостеопоротичними препаратами в літніх пацієнтів із остеопорозом.
Контроль ваги та ЦД‑2:
- ТЗТ у поєднанні зі змінами способу життя може сприяти значному зниженню ваги, покращенню м’язової маси та запобіганню або регресуванню нещодавно діагностованого ЦД‑2, що свідчить про її потенційну роль у лікуванні гіпогонадизму, пов’язаного з ожирінням.
Довгострокова безпека та клінічні наслідки:
- Незважаючи на те що коротко- та середньострокові переваги ТЗТ є очевидними, необхідні додаткові дослідження для оцінки її довгострокової безпеки, особливо вчоловіків із тяжким гіпогонадизмом або значним ризиком серцево-судинних подій.
Довідка від редакції
В Україні топічний тестостерон у формі гелю представлений препаратом Андрожель гель тестостерону для зовнішнього застосування 16,2 мг/1 г.
Список літератури знаходиться в редакції.
Реферативний огляд підготувала Дарія Чорна
За матеріалами: Antonič K.G., Zitzmann M. Novel perspectives of testosterone therapy in men with functional hypogonadism: traversing the gaps of knowledge. Aging Male. 2024 Dec;27(1):2296460.
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 4 (35), 2024 р.
