17 квітня, 2025
Фіброз яєчок: патогенез, діагностика та лікування. Погляд на асоційовані захворювання
Фіброз яєчок (ФЯ) — це хронічний прогресуючий стан, що характеризується надмірним відкладенням позаклітинних матричних білків. Цей процес призводить до фіброзного ремоделювання, ушкодження тестикулярної тканини і незворотної втрати чоловічої репродуктивної функції. Однак наразі бракує комплексних оглядів, які б систематично висвітлювали патогенез, діагностику та лікування ФЯ з точки зору асоційованих із ним захворювань. У цій статті розглянуто зазначені аспекти ФЯ, з особливим наголосом на ролі клітин яєчка у фіброзному процесі. Представлено інформацію, яка може бути актуальною для майбутніх досліджень і клінічних втручань.
Ключові слова: фіброз яєчка, хронічне запалення, імунні клітини, екстрацелюлярний матрикс, чоловіче безпліддя, крипторхізм, синдром Клайнфельтера, хронічний орхіт, перитубулярний фіброз, інтерстиціальний фіброз.
За оцінками, безпліддя вражає 8-12% пар у світовій популяції, при цьому на чоловічий фактор припадає приблизно 50% випадків [1]. У яєчках чоловіка з порушеним сперматогенезом часто ідентифікуються потовщені волокна стінок проток, зменшені діаметр сперматогенних канальців і кількість зародкових клітин. Ці зміни суттєво корелюють із посиленням фіброгенезу органа, що вказує на тісний зв’язок між ФЯ і чоловічим безпліддям [2, 3]. Одним із найактуальніших питань сучасної медицини є розуміння механізмів, що лежать в основі ФЯ. Утім дослідження у цій галузі ускладнені обмеженою доступністю зразків тканин [4].
Яєчко вважається імунопривілейованим органом, де імунні клітини є життєво важливим і невід’ємним компонентом його фізіологічного середовища [5]. З іншого боку, після повторного аналізу зразків тестикулярної тканини від майже 30% безсимптомних чоловіків із порушенням фертильності дослідники виявили інфільтрацію імунних клітин в інтерстиції [6]. Крім того, існують повідомлення, що інші типи клітин також задіяні в розвитку ФЯ.
Оскільки дослідження ФЯ у людини є обмеженими, учені часто використовують модель експериментального аутоімунного орхіту (EAO), яка є моделлю хронічного запалення. Тому в контексті ФЯ, спричиненого хронічним запаленням, автори представили комплексний огляд функцій клітин яєчок із припущенням, що він може дати уявлення про процес ФЯ при інших захворюваннях.
Визначення
Фіброз характеризується надмірним накопиченням компонентів екстрацелюлярного матриксу (ЕЦМ), включаючи колаген і фібронектин [7]. Цей стан може позначатися майже на всіх системах організму [8]. Зокрема, ФЯ стосується накопичення ЕЦМ-уражень у яєчках [9]. У цьому випадку EЦM в основному виробляється тканинними мезенхімальними фібробластами; також може походити від циркулюючих гемопоетичних клітин і клітин, що піддаються епітеліально-/ендотеліально-мезенхімальному переходу [10]. ФЯ проявляється як хронічне прогресуюче захворювання з виникненням рубцювання тканин, що може бути спровоковано такими факторами, як запалення, ятрогенні ушкодження або травми [11].
Патологія
Гістологічні дослідженні свідчать, що ураження складаються зі значної кількості фіброзної тканини, розташованої навколо канальців або в інтерстиції. У фіброзних яєчках відбувається зменшення кількості зародкових клітин у сім’яних канальцях. У деяких канальцях як зародкові клітини, так і клітини Сертолі повністю відсутні [12, 13]. У фіброзній тканині прозора перитубулярна фіброзна мембрана дифузно потовщена, що супроводжується атрофією зародкового епітелію та масовим накопиченням інтерстиціальних клітин [14].
Механізми фіброзу при захворюваннях
Крипторхізм
Крипторхізм, або неопущення яєчка, є однією з найпоширеніших вроджених аномалій у чоловіків із варіативними показниками поширеності в різних країнах і регіонах. Загалом, за оцінками, 1-9% чоловіків народжуються щонайменше з одним неопущеним яєчком [15-20].
Точні фактори, що призводять до крипторхізму, залишаються невідомими [21]. Вважається, що опущення яєчок є гормонально зумовленим, можливо, пов’язаним із впливом внутрішньоутробних гормонів на двох критичних стадіях вагітності матері – між 8-15-м і 25-35-м тижнями [22]. Ці гормони включають естрогени [23-25], андрогени [26, 27], хоріонічний гонадотропін людини [28] та інсуліноподібний фактор росту зв’язуючого білка 3 [29]. Порушення на одній або обох цих стадіях можуть призводити до неопущення яєчок [21]. Однак конкретні механізми, задіяні в цьому процесі, залишаються предметом постійних досліджень і дискусій.
Патогенез крипторхізму початково пов’язаний із розладом диференціювання сперматогоніальних клітин, а також із гермінальним апоптозом, дисфункцією клітин Сертолі та Лейдіга і поступовим розвитком перитубулярного фіброзу в міру прогресування захворювання [30].
Наявність фіброзу вказує на прогресуючу стадію крипторхізму, що потребує оцінки сироваткових маркерів для точної ідентифікації. У процесі продукування EЦM клітини Сертолі виділяють його ключові компоненти, включаючи ламінін 5 і колаген IV, що є потенційними мішенями для діагностики [33]. Учені досліджували рівні ламініну 5 і колагену IV у сироватці крові хлопчиків із вродженим однобічним крипторхізмом та здорових хлопчиків і встановили, що підвищені рівні цих показників були пов’язані з появою крипторхізму [34]. Тепловий стрес і гіпоксія, як вирішальні фактори мікросередовища, можуть відігравати ключову роль в індукуванні ФЯ у випадках крипторхізму [12, 35]. Клінічні дані свідчать про те, що спричинене теплом ураження репродуктивних органів може призводити до утворення рубців [36]. Кілька звітів про клінічні випадки продемонстрували, що опіки можуть спричиняти вторинний крипторхізм [37, 38]. Вміст кисню також відіграє важливу роль у цьому процесі. Так, за результатами дослідження [39], коли клітини Сертолі собаки піддаються дії гіпоксичних умов, у них спостерігаються фіброзні зміни. Однак у разі пригнічення сигнального шляху трансформуючого фактора росту b (TGF-b) за допомогою дигідротестостерону відбувається зменшення фіброзу.
Відкладення колагену, пов’язане з ФЯ як наслідком крипторхізму, може відбуватися в багатьох локусах. У моделі крипторхізму в щурів фіброзні зміни проявляються в базальних мембранах та інтерстиціальних ділянках сім’яних канальців. Початок ФЯ можна послабити застосуванням блокатора активації тучних клітин [40].
Синдром Клайнфельтера
Синдром Клайнфельтера (СК) має поширеність 0,1-0,2% у загальній популяції, але вона може досягати 3,1% у чоловіків із безпліддям, при цьому часто супроводжуючися ФЯ [41-44]. Під час фізикального огляду у хлопчиків препубертатного віку із СК іноді виявляють довгоногість, тоді як пацієнти в постпубертатному віці зазвичай мають середній зріст або вище середнього, що потенційно зумовлено збільшенням довжини ніг внаслідок основної хромосомної аномалії [43, 45]. Іншою помітною фізичною особливістю є малий біакроміальний діаметр, що може бути спричинено низькою концентрацією тестостерону в плазмі крові [46]. З боку репродуктивної системи у хлопчиків препубертатного віку виявляються дещо зменшені за розміром яєчка, тоді як у постпубертаті – маленькі тверді. У більшості пацієнтів діагностується зниження лібідо та сексуальна дисфункція [47]. Найбільш помітними розладами в постпубертатному періоді є гіпогонадизм, остеопороз і венозні виразки [48], патогенетичні механізми яких не з’ясовані. Нещодавні дослідження підтвердили когнітивно-поведінкові порушення у хлопчиків-підлітків із СК; крім того, було виявлено, що зниження рівня загального тестостерону має вплив на мовні здібності [49].
Деякі лабораторні показники також пов’язані із СК. Нещодавнє дослідження вивчало зародкові клітини в яєчках чоловіків із СК відповідно до віку [50]. Результати гістологічних досліджень показали, що в молодих чоловіків (<40 років) із СК частіше ідентифікуються зародкові клітини в яєчках, тоді як у пацієнтів цієї категорії старше 40 років зазначені клітини взагалі відсутні. Крім того, СК є найпоширенішою формою анеуплоїдії статевих хромосом [51]. Хромосомний аналіз може виявити зміни у вигляді полі-Х моделі (XXY) [52].
У яєчках дорослих чоловіків із СК спостерігається високий ступінь фіброзу, тоді як у біоптатах яєчок хлопчиків до статевого дозрівання ознаки фіброзу відсутні, незважаючи на значне зменшення кількості зародкових клітин. Фіброз стає помітним у підлітковому віці [55]: це вказує на те, що фіброзний процес починається після втрати зародкових клітин [56]. Результати досліджень показали, що з прогресуванням ФЯ спостерігається зменшення кількості та розміру клітин, які містять актин, при поперечному розрізі сім’яних канальців, тоді як у клітин, що містять віментин, ці показники зростають [57]. Останні дані секвенування одноклітинної РНК (scRNA-seq) виявили мікросудинну дисфункцію яєчок у пацієнтів із СК, яка здебільшого проявляється руйнуванням капілярного ендотеліального бар’єру, недостатнім вивільненням тестостерону в системний кровотік, розладами ангіогенезу та реакцією запалення, спричиненою активацією лімфоцитів [58].
Деякі дослідники зосередилися на вивченні зміненого ландшафту інфільтрації імунних клітин у яєчках пацієнтів із СК. У 2020 році вчені встановили, що у зразках тестикулярної тканини таких хворих відмічається збільшення кількості макрофагів і тучних клітин, підвищена експресія декорину та вища щільність судин порівняно з контрольною групою. Декорин слугує важливим регулятором процесу складання колагенових волокон і чинить інгібуючу дію на фіброз [59].
Генетичні зміни порушують гематотестикулярний бар’єр (ГТБ), утворений щільними з’єднаннями клітин Сертолі, розташованих у сім’яних канальцях, впливаючи на клітини Сертолі та Лейдіга. Це викликає імунну відповідь, у результаті чого імунні клітини можуть проникати в яєчка. У результаті перитубулярні міоїдні клітини переходять у секретуючий режим, відкладаючи надлишок EЦM і деструктуризовані колагенові волокна, потовщуючи сім’яні канальці та викликаючи фіброз [69]. Ксенотрансплантація може бути потенційною моделлю для дослідження фіброзних процесів, пов’язаних із СК [70].
Пухлина яєчка
У 2020 році рак яєчок був найпоширенішим видом раку у чоловіків віком 15-44 років у 62 країнах світу [71]. Серед цих випадків 95% пухлин яєчок – це пухлини зародкових клітин. Одним із основних підходів до лікування пухлин яєчок є хіміотерапія препаратами платини [72]. У пацієнтів із пухлиною зародкових клітин яєчка (ембріональною карциномою) на пізній стадії після хіміотерапії у 34-67% випадків можуть спостерігатися залишкові заочеревинні утворення з фіброзом і некрозом [73-76]. Це можна пояснити процесами надмірного відновлення після ураження тканин. Первинна дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома яєчка часто проявляється дифузною інфільтрацією інтерстиціальними лімфоцитами і фіброзом [77]. Ген, що кодує рецептор фактора росту фібробластів (FGFR3), зазнає мутації в літніх чоловіків зі сперматобластомою, що вказує на альтернативний механізм фіброзу пухлини яєчка [78].
Фіброз яєчок, викликаний хронічним орхітом
Орхіт може бути інфекційним (бактеріальним або вірусним) і неінфекційним (аутоімунним або травматичним). Епідеміологія ФЯ, спричиненого хронічним орхітом, залишається недостатньо вивченою, насамперед через малу кількість клінічних вибірок [4].
Оскільки епітелій яєчок не має регенеративних можливостей, інфекції та подальше запалення часто призводять до незворотних ушкоджень, наприклад фіброзу [79]. Порівняно з нормальними яєчками (рис. 1), орхіт – це запальний стан яєчок, що характеризується наявністю білих кров’яних тілець усередині та навколо сім’яних канальців. Це зумовлює гістопатологічні ушкодження та інфільтрацію тестикулярної тканини імунними клітинами [80]. Як наслідок, відбувається секреція та відкладення EЦM, який опосередковує ФЯ, а також потовщення a-гладком’язового актин-позитивного перитубулярного клітинного шару у сім’яній протоці [81, 82] (рис. 2).
Рис. 1. Сперматогенний каналець у нормі
ГТБ, що складається з клітин Сертолі, неушкоджений, сперматогенні клітини розташовані рівномірно, сперматогенез функціонально не змінений. В інтерстиції ідентифікуються клітини Лейдіга та імунні клітини в помірній кількості, мікрооточення в судинах збалансоване
Рис. 2. Сперматогенний каналець при ФЯ
У фіброзних яєчках ГТБ руйнується в сім’яних канальцях, що призводить до втрати сперматогенних клітин, зниження сперматогенезу та збільшення числа перитубулярних міоїдних клітин і фібробластів. В інтерстиції збільшується кількість імунних клітин, у судинах виникають запальні реакції. Спостерігається збільшене відкладання EЦМ як перитубулярно, так і в інтерстиції
Зміни в розвитку яєчок також можуть бути пов’язані з етіологією їх фіброзних уражень, оскільки сперматозоїди вважаються чужорідним антигенним матеріалом, а тканинна реакція на їх екстравазацію може призводити до фіброзу [12]. Крім того, інфекційні патогени можуть викликати запалення в дрібних артеріях і капілярах яєчок, що призводить до локального некрозу тканин та появи фіброзних уражень [83].
У випадку гранулематозного орхіту зовнішня або ятрогенна травма вважається значущим причинним фактором ФЯ. Можливий механізм включає екстравазацію сперматозоїдів у яєчко, що призводить до гранулематозної реакції [84]. У когорті з 19 пацієнтів учені виявили гнійні тільця у 85% із них, при цьому в половині випадків при культуральному дослідженні були ідентифіковані коліформні бактерії, хоча вони не реагували на антибіотики [85].
Роль клітин у розвитку фіброзу, спричиненого хронічним орхітом
Найбільш поширеною моделлю ФЯ є EAO [86], яка точно відображає патологічні зміни, що спостерігаються в яєчках при безплідді. Ця аутоімунна модель представляє хронічне запалення яєчок, яке викликає їх фіброз, атрофію та безпліддя на пізніх стадіях. Тому модель EAO використовується для вивчення ФЯ, що супроводжується хронічним запаленням [87]. У розвитку EAO дендритні клітини і макрофаги діють як основні антигенпрезентуючі клітини в запальних реакціях, опосередкованих ефекторними Т-клітинами. Тим часом такі цитокіни, як фактор некрозу пухлини a (TNF-a), інтерлейкіни 6 і 17, беруть участь у запальній реакції, а також змінюють проникність ГТБ і прискорюють прогресування захворювання [88, 89].
Фіброз яєчок, пов’язаний з іншими системними захворюваннями/факторами
У сироватці крові пацієнтів з алкогольним цирозом печінки виявляється низка маркерів, пов’язаних з відкладенням EЦM, включаючи підвищення рівнів проколагену I і III, тенасцину, тканинного інгібітора металопротеїназ і TNF-a [115]. За результатами біопсії яєчок, у цих хворих відбувається посилене утворення сполучної тканини та зменшується кількість тучних клітин [116]. У хлопчиків із гострим лімфобластним лейкозом має місце інфільтрація яєчок, а у біоптатах тестикулярної тканини після променевої терапії діагностується ФЯ як характерна ознака [117]. Приблизно у 70% дітей, які проходять хіміотерапію, розвивається інтерстиціальний ФЯ, який у деяких випадках супроводжується потовщенням базальної мембрани EЦM [118].
Численні дослідження показали, що ВІЛ-інфекція сприяє розвитку фіброзу печінки, опосередкованого клітинами Купфера та зірчастими клітинами печінки [119, 120]. Крім того, варто зазначити, що ВІЛ-інфекція тісно пов’язана з хронічною тестикулярною інфекцією, яка проявляється лімфоцитарною інфільтрацією і периваскулітом. У пацієнтів із ВІЛ/СНІД патологічні зміни у яєчках є явними внаслідок хронічної інфекції з помітним потовщенням базальної мембрани та інтерстиціальним фіброзом [121, 122].
З віком стає очевидним зв’язок між атеросклерозом і дисфункцією яєчок: у літніх чоловіків спостерігається перитубулярний та інтерстиціальний фіброз, особливо в осіб з атеросклерозом легкого ступеня [123]. У чоловіків старше 50 років біопсія яєчка постійно демонструє гістологічні зміни, включаючи зменшення утворення сперматозоїдів і фіброз стінок канальців [124, 125].
У пацієнтів із різними первинними патологіями ендокринних залоз, зокрема щитоподібної, надниркових, яєчок, а також із серпоподібноклітинною анемією виявляють циркулюючі антитіла до базальної мембрани яєчка та зародкових клітин, при цьому результати біопсії яєчка вказують на вогнищеву деструкцію сім’яних канальців та інтерстиціальний фіброз [126]. Результати клінічних досліджень продемонстрували різноманітність клінічних проявів патології з боку яєчок у чоловіків із діагностованим ідіопатичним заочеревинним фіброзом, включаючи такі симптоми, як біль, варико- та гідроцеле [127]. У пацієнтів чоловічої статі з ідіопатичним заочеревинним фіброзом упродовж 4 років розвивається перитестикулярний фіброз, що може бути пов’язано з обструкцією лімфовідтоку внаслідок заочеревинного фіброзу [128].
Додаткова інформація щодо ФЯ, асоційованого з іншими системними захворюваннями та факторами, представлена в таблиці.
|
Таблиця. Локалізація та можлива етіологія ФЯ, асоційованого з іншими системними захворюваннями та факторами |
||
|
Захворювання/фактори |
Локалізація процесу |
Можлива етіологія |
|
Алкогольний цироз печінки [116] |
Інтерстиціальний фіброз |
Тучні клітини на етапах синтезу, складання та організації колагенових волокон |
|
Дитячий гострий лімфобластний лейкоз [117, 129] |
Інтерстиціальний фіброз |
Вищі дози хіміотерапії можуть подолати ГTБ |
|
ВІЛ/СНІД [121, 122] |
Перитубулярний та інтерстиціальний фіброз |
Хронічна інфекція |
|
Атеросклероз [123] |
Перитубулярний та інтерстиціальний фіброз |
Пов’язана з віком |
|
Первинна недостатність ендокринних залоз [126] |
Інтерстиціальний фіброз |
Циркулюючі антитіла до базальної мембрани яєчок і зародкових клітин |
|
Ідіопатичний заочеревинний фіброз [128] |
Перитубулярний фіброз |
Лімфатична обструкція, спричинена заочеревинним фіброзом |
|
Статус після вазектомії [130] |
Інтерстиціальний фіброз |
Ангіотензин-II-рецептор-залежна |
|
Синдром Швахмана [131] |
/ |
/ |
|
Блокування рецептора дискоїдинового домену 2 (Ddr2) [132] |
/ |
Аномальне накопичення інтерстиціального колагену І |
|
Фторхінолони [133] |
Інтерстиціальний ФЯ |
/ |
|
Тривале вживання кокаїну [134] |
/ |
/ |
|
Примітка: позначка «/» вказує на те, що цей пункт потрібно додатково проілюструвати. |
||
Діагностика
У 2007 році магнітно-резонансна томографія (МРТ) дозволила охарактеризувати новоутворення в калитці як інтра- або екстратестикулярні, продемонструвавши різні типи уражень і тканин, включаючи кісти або накопичення рідини, солідні маси, жир і фіброз [135]. МРТ-картина фіброзної тканини мала характеристики, подібні до кальцифікації, із низькою інтенсивністю сигналу на T1- і T2‑зважених зображеннях. Ультразвукове дослідження (УЗД) фіброзу сперматогенних канальців може виявляти ураження, що поширюються дистально від паренхіми яєчка. УЗД яєчок дає можливість ідентифікувати тестикулярні фіброзні ураження [12], однак існує значний збіг УЗД-ознак доброякісних фіброзних уражень і злоякісних пухлин яєчок [136]. У деяких випадках для підтвердження наявності фіброзу показана біопсія тканини яєчка.
Лікування
Незважаючи на те що профілактика та лікування специфічних фіброзних захворювань яєчок залишається оптимальною стратегією, виникненню первинних подій або впливу кількох пов’язаних кофакторів багатьох із них неможливо протидіяти. Крім того, раннє виявлення цих захворювань видається складним завданням. У даний час ідентифіковано кілька антифіброзних заходів як в експериментах на тваринних моделях, так і в дослідженнях за участю людей.
Застосування добавок вітаміну D3 може полегшити трансформаційний ріст при TGF-b1‑опосередкованому ФЯ [137]. У моделі щурів мелатонін може запобігти ФЯ, спричиненому циклофосфамідом і цисплатином [138]. У хлопчиків із СК помітно зменшується кількість зародкових клітин у дитинстві, із суттєвою їх втратою в середині періоду статевого дозрівання. Учені запропонували стратегії збереження сперматозоїдів і/або сперматогоніальних стовбурових клітин у підлітків із СК після виявлення в них ознак порушеного сперматогенезу, але для підтвердження цього підходу необхідні додаткові дані [139].
Білок китайського ямсу (Dioscorea polystachya) 1 (DP1) зменшує оксидативне пошкодження клітин Лейдіга через активацію шляху Nrf2 (ядерний фактор еритроїдного походження 2), таким чином усуваючи викликаний гідрокортизоном апоптоз і ФЯ [140]. Лікування ФЯ, спричиненого системною етіологією, передусім передбачає профілактику та лікування основних патологій.
Висновки та перспективи
У цьому огляді узагальнено потенційні механізми, діагностичні підходи, методи лікування та широко використовувані моделі ФЯ на фоні різних захворювань. Оскільки модель EAO, яка являє форму хронічного запалення яєчок, часто використовується для вивчення ФЯ у тварин, автори також окреслили роль різних типів клітин у фіброзному процесі. Щоб використати поточне розуміння цих потенційних механізмів для розробки заходів профілактики та лікування ФЯ, необхідні подальші дослідження, що дозволять отримати глибші уявлення про специфічні молекулярні механізми, які запускають і підтримують перитубулярний та інтерстиціальний ФЯ, а також про взаємодію клітин при різних його типах. Крім того, важливо розрізняти спільні риси та відмінності ФЯ та фіброзу інших органів.
Реферативний огляд підготувала Марина Малєй
За матеріалами: Xu Y., Hu P., Chen W., Chen J., Liu C., Zhang H. Testicular fibrosis pathology, diagnosis, pathogenesis, and treatment: A perspective on related diseases. Andrology. 2024 Sep 27.
doi: 10.1111/andr.13769.
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 1 (36), 2025 р.
