29 жовтня, 2025

Нові перспективи в лікуванні ідіопатичного чоловічого безпліддя: оцінка ефективності ресвератрол-вмісної добавки в покращенні параметрів сім’яної рідини

Автори:

В останні роки все більша кількість досліджень демонструють глобальну тенденцію до погіршення чоловічої репродуктивної функції. Основними причинами чоловічого безпліддя є ендокринні розлади, первинні дефекти сперматогенезу яєчок, генетичні поломки, варикоцеле, порушення транспорту сперматозоїдів, а також ідіопатичне безпліддя, на яке страждають до 25% чоловіків [1]. Підмічено, що природний поліфенол ресвератрол здатний активувати сигнальний білок родини сіртуїнів SIRT1 – ключовий регулятор мітохондріального біогенезу та антиоксидантного захисту. Проведене контрольоване дослідження продемонструвало, що прийом ресвератрол-вмісної добавки Прекарсія мав статистично значущий позитивний вплив на концентрацію та прогресивну рухливість сперматозоїдів у чоловіків з ідіопатичним безпліддям. Дія основного компоненту Прекарсії – Revifast® – на активацію ключових метаболічних шляхів (AMPK, SIRT1), зниження окисного стресу та нормалізацію мітохондріальної функції сприяла відновленню енергетичного потенціалу сперматозоїдів, зменшенню фрагментації ДНК та покращенню параметрів спермограми.

Ключові слова: ідіопатичне чоловіче безпліддя, мітохондріальна дисфункція, окисний стрес, олігозооспермія, астенозооспермія, спермограма, концентрація та рухливість сперматозоїдів, ресвератрол, полівітамінна добавка Прекарсія, Revifast^®.

Відомо, що маркерами негативних змін при чоловічому безплідді, є концентрація та рухливість сперматозоїдів. Зниження прогресивної рухливості (PR) сперматозоїдів до рівня <32% і/або зниження загальної рухливості (TM = PR + непрогресивна рухливість, NP) до <40% визначається Всесвітньою організацією охорони здоров’я як астенозооспермія (ВООЗ, 2010), що є причиною чоловічого безпліддя у приблизно 80% випадків [2]. Концентрація сперматозоїдів <15 млн/мл визначається як олігозооспермія.

Окисний стрес та запальні процеси синергічно взаємодіють і значною мірою здатні впливати на чоловічу фертильність. Така синергія призводить до мітохондріальної дисрегуляції, зниження синтезу тестостерону та зміни параметрів сім’яної рідини. Важливо, що окисний стрес визнаний медіатором багатьох відомих причин і факторів ризику чоловічого безпліддя, а також пов’язаний із 30-80% випадків ідіопатичного чоловічого безпліддя [3].

Показано, що низькі рівні активних форм кисню (ROS) важливі для капацитації та гіперактивації акросомальної реакції і, зрештою, для здатності сперматозоїда запліднювати яйцеклітину [4, 5]. Таким чином, ROS відіграють у функціонуванні сперматозоїдів як фізіологічну, так і патологічну роль. Для підтримання постійного рівня ROS у сім’яній рідині необхідна система антиоксидантного захисту. Фактично антиоксиданти діють як поглиначі вільних радикалів для захисту сперматозоїди від впливу ROS, супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази та неферментативних молекул [6].

Окисний стрес спричиняє перекисне окислення ліпідів, яке змінює текучість і проникність мембран. Такий вплив на сперматозоїди призводить до зниження їх рухливості, а в подальшому – до низької взаємодії з ооцитом. Окисний стрес також спричиняє модифікацію білків, яка, у свою чергу, призводить до зменшення продукції аденозинтрифосфату (АТФ), головної енергетичної молекули клітин.

Дослідження показують, що ресвератрол, як природний поліфенол з антиоксидантою дією, активує аденозинмонофосфат-активовану протеїнкіназу (AMPK), яка є серин-треонін-кіназою, що контролює клітинний метаболізм, стимулюючи катаболічні процеси [7]. Активація AMPK знижує внутрішньоклітинний рівень ROS. Слід зазначити, що AMPK міститься у сперматозоїдах і регулює їхню активність.

Активація SIRT‑1 сприяє покращенню сперматогенезу завдяки посиленій метаболічній регуляції у клітинах яєчок і захисту від окисного стресу та ушкодження сперматозоїдів [8].

Ресвератрол здатен долати гематотестикулярний бар’єр, а також проявляє фітоестрогенну активність щодо андрогенного рецептора шляхом пригнічення його димеризації та впливу на транскрипційні фактори, що сприяє покращенню параметрів сім’яної рідини. Ресвератрол активує шляхи антиоксидантного захисту, зокрема Nrf2, значно посилюючи антиоксидантний захист клітин. Він також підвищує експресію антиоксидантних білків, таких як гемоксигеназа 1, реалізуючи таким чином свій потенціал у боротьбі з окисним стресом.

Дослідження також показали, що ресвератрол покращує концентрацію, загальну та прогресивну рухливість і зменшує фрагментацію ДНК у сперматозоїдах [9, 10].

Ресвератрол, відомий своїми потужними протизапальними властивостями, може впливати на чоловічу фертильність через кілька механізмів:

пригнічує активність ключових ферментів у запальному каскаді, зокрема циклооксигеназу та ліпоксигеназу, тим самим перешкоджаючи поширенню запальних сигналів [10];
інгібує вироблення прозапальних цитокінів, включаючи інтерлейкіни 1α, 6, 17 та фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α), пом’якшуючи таким чином запальну реакцію організму [15];
модулюючи активацію ядерного фактора каппа B (NF-κB), впливає на експресію генів, пов’язаних із запаленням [15];
інгібує продукування індуцибельної синтази оксиду азоту, що ще більшою мірою пригнічує запальні процеси [10].

Ці багатогранні властивості позиціонують ресвератрол як сполуку зі значним терапевтичним потенціалом, який може бути спрямований на збереження чоловічої репродуктивної функції та боротьбу з проблемами фертильності, спричиненими запаленням.

Матеріали та методи

У МЦ «Інститут планування сім’ї» було проведено дослідження, яке тривало 6 місяців. До випробування було включено 60 чоловіків, які були розподілені на дві групи по 30 осіб, де контрольна група приймала вітамін D 4000 МО (100 мкг) та фолієву кислоту 400 мкг, а група дослідження – полівітамінну добавку (торгова марка Прекарсія, виробництво S&R Farmaceutici S.p.A. Бастія, Італія). Добова доза (дві таблетки) містить: Revifast^® (160 мг), транс-ресвератрол (102 мг), вітамін В₆ (1,4 мг), фолієву кислоту з 5-метилтетрагідрофолатом кальцію (Еxtrafolate S^®) (400 мкг), вітамін D (5 мкг), вітамін В₁₂ (2,5 мкг). Пацієнти отримували Прекарсію перорально – по одній таблетці кожні 12 год, що забезпечувало щоденне споживання 150 мг ресвератролу.

Revifast^® – це фармацевтично вдосконалена форма ресвератролу, створена за технологією твердої дисперсії на основі магнію дигідроксиду, що забезпечує 30% w/w активної речовини (на 100 г продукту припадає 30 г активної речовини). Завдяки цьому Revifast^® демонструє триразове підвищення біодоступності порівняно з чистим ресвератролом [11], а також швидке розчинення в умовах шлункового середовища, що сприяє максимальній абсорбції.

Ресвератрол у формі Revifast^® має особливе значення для лікування чоловіків з ідіопатичним безпліддям завдяки таким властивостям:

ефективніше активує метаболічні шляхи AMPK та SIRT1;
знижує рівень окисного стресу;
покращує мітохондріальну функцію сперматозоїдів;
сприяє зменшенню фрагментації ДНК.

Revifast^® є ключовим компонентом полівітамінної добавки Прекарсія, що забезпечує цільову антиоксидантну та метаболічну підтримку у терапії чоловічого фактора безпліддя.

Інший компонент, Еxtrafolate S^®, є біологічно активною формою фолієвої кислоти. Це дозволяє йому оминати будь-які поліморфізми редуктаз гена тетрагідрофолатметилену (MTHFR), відповідальних за знижену активність ферменту MTHFR.

Мета дослідження – вивчити вплив активних форм ресфератролу на рухливість і концентрацію сперматазоїдів в аспекті лікування ідіопатичного чоловічого безпліддя.

У дослідження було включено 60 чоловіків із безпліддям.

Критерії включення: вік 30-50 років, наявність олігозооспермії(<15 млн сперматозоїдів/мл) і/або астенозооспермії (<32% прогресивно рухливих сперматозоїдів) відповідно до критеріїв ВООЗ [12].

Критерії виключення:

пацієнти з азооспермією;
пацієнти, які курили, й/або вживали наркотики, або приймали препарати з доведеною токсичністю для фертильності;
пацієнти з історією вживання алкоголю;
ті, хто зазнавав впливу будь-яких токсичних речовин навколишнього середовища або на виробництві, включаючи радіацію, інтенсивне використання мобільного телефону або тепло (пацієнти, які стверджували, що тримали мобільний телефон у передній кишені впродовж щонайменше 5 год протягом щонайменше 10 хв/год);
пацієнти з епідидимітом, епідидимоорхітом або орхітом, який виник внаслідок паротиту, бактеріальних інфекцій або захворювань, що передаються статевим шляхом;
пацієнти з крипторхізмом в анамнезі, попереднім перекрутом яєчка, сечостатевими аномаліями, змінами придатка яєчка або сім’явивідної протоки й/або операціями в ділянці паху;
пацієнти з гормональними змінами.

Причиною виключення був причинно-наслідковий зв’язок цих станів із погіршенням фертильності.

Обстеження учасників до лікування включало [11, 13]:

збір анамнезу пацієнта;
клінічний огляд;
спермограма;
визначення рівня гормонів – фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого (ЛГ), загального тестостерону, естрадіолу, пролактину та 25-гідроксивітаміну D (25(OH)D);
ультразвукове дослідження (УЗД) калитки для виключення ознак обструкції (наприклад, розширення мережі яєчка [rete testis] збільшення придатків яєчка з кістозними ураженнями чи відсутність сім’явивідної протоки), ознак дисгенезу яєчка (наприклад, неоднорідна архітектура яєчка та мікрокальцифікати) або пухлин яєчка;
трансректальне ультразвукове дослідження (ТРУЗД) передміхурової залози для виключення дистальної обструкції та будь-якої її інфекції.

Гормональні дослідження проводилися в лабораторії МЦ «Інститут планування сім’ї», а їх оцінка базувалася на референтних значеннях для здорових чоловіків, наданих лабораторією.

Нормативні значення становили: пролактин – 2,5-17 нг/мл; ФСГ – 0,7-11,1 мМОд/мл, ЛГ – 0,8-7,6 мМОд/мл; загальний тестостерон – 2,49-29,57 нмоль/л (в осіб віком 20-49 років) та 4,47-26,5 нмоль/л (>50 років), індекс вільного тестостерону – 23-103%; глобулін, що зв’язує статеві гормони, – 13-71 нмол/л; естрадіол – 11-44 пг/мл; 25(OH)D: <20 нг/ мл – дефіцит, 20-30 нг/мл – недостатність, >30 нг/мл – оптимальний рівень.

ТРУЗД проводив один і той самий лікар.

Стан усіх пацієнтів у групі дослідження оцінювали через 1, 3 та 6 міс прийому полівітамінної добавки Прекарсія (по одній таблетці до прийому їжі вранці та ввечері, запиваючи водою). Під час подальшого спостереження проводили УЗД калитки та ТРУЗД, щоб виключити патології de novo.

Усім чоловікам було надано однакові рекомендації щодо здорового способу життя, фізичних навантажень, регулярного статевого життя.

Результати лікування груп дослідження та контролю через 1, 3 та 6 міс спостереження наведено в табл. 1, 2.

Таблиця 1. Результати лікування групи дослідження (n=30)
Параметри	Вихідний рівень	1 міс лікування	3 міс лікування	6 міс лікування	p
Об’єм сперми (середнє ± стандартне відхилення), мл	3,6±0,7	3,61±0,6	3,61±0,5	3,7±0,5	0,589
рH сперми (середнє ± стандартне відхилення)	8,1±0,2	8,0±0,3	8,0±0,3	8,0±0,4	0,185
Загальна кількість сперматозоїдів (106/мл еякуляту, середнє ± стандартне відхилення)	40,5±22,5	44,1±22,4	47,2±21,8	52,6±24,2	0,05
Концентрація сперматозоїдів (106/мл еякуляту, середнє ± стандартне відхилення)	22,3±8,9	24,5±8,9	25,3±9,1	28,6±8,3	0,038
Загальна рухливість (PR + NP, середнє ± стандартне відхилення), %	40,3±13,8	49,2±12,5	54,9±12,3	58,9±12,2	0,00002
Прогресивна рухливість (PR >32%, середнє ± стандартне відхилення), %	20±5,9	33,3±6,7	37,2±9,9	44,3±9,2	<0,00001

Таблиця 2. Результати лікування групи контролю (n=30)
Параметри	Вихідний рівень	1 міс лікування	3 міс лікування	6 міс лікування	p
Об’єм сперми (середнє ± стандартне відхилення), мл	3,6±0,8	3,6 ±0,6	3,61±0,5	3,61±0,6	0,949
рН сперми (середнє ± стандартне відхилення)	8,1±0,2	8,0±0,3	8,0±0,4	8,0±0,4	0,289
Загальна кількість сперматозоїдів (10⁶/мл еякуляту, середнє ± стандартне відхилення)	40,9±23,0	41,1±12,8	41,2±12,9	41,43±13,5	0,903
Концентрація сперматозоїдів (10⁶/мл еякуляту, середнє ± стандартне відхилення)	22,5 ± 9,1	23,5 ±8,9	24,1 ± 8,1	24,6±8,9	0,242
Загальна рухливість (PR + NP, середнє ± стандартне відхилення), %	40,9±13,3	41,2±12,5	41,8±12,3	41,9±12,9	0,799
Прогресивна рухливість (PR >32%, середнє ± стандартне відхилення), %	21±4,8	22,3±6,7	23,2±8,9	23,9±9,7	0,141

На рис. 1, 2 видно, що у групі дослідження спостерігалося чітке й поступове зростання як загальної кількості сперматозоїдів, так і їх концентрації та рухливості, особливо прогресивної.

Рис. 1. Динаміка змін параметрів спермограми в досліджуваній групі

Рис. 2. Динаміка змін параметрів спермограми в контрольній групі

У контрольній групі зміни були мінімальними і статистично незначущими.

Таким чином, додавання ресвератролу у складі добавки Прекарсія до стандартної терапії у чоловіків з ідіопатичним безпліддям суттєво покращувало показники спермограми (підвищення концентрації, загальної та прогресивної рухливості сперматозоїдів) на відміну від стандартної схеми з вітаміном D і фолієвою кислотою, яка не продемонструвала значущого ефекту.

Обговорення

Сперматогенез значною мірою залежить від енергетичного метаболізму, тому може бути надзвичайно чутливим до сполук, які перешкоджають енергетичному метаболізму мітохондрій і контролю дихального ланцюжка. Будь-яка зміна в метаболічній регуляції статевих клітин може поставити під загрозу нормальний розвиток сперматогенезу і, як наслідок, чоловічу фертильність.

Чоловіки з ідіопатичним безпліддям, а саме з оліго- та астенозооспермією, мають сперму зі значно підвищеним рівнем розриву ланцюжків мітохондріальної ДНК (мтДНК) внаслідок окисного стресу. Зниження вироблення енергії мітохондріями через вплив ROS може призводити до порушення, а іноді й до повної зупинки мейозу під час сперматогенезу.

У зрілих сперматозоїдах окисне фосфорилювання (OXPHOS) із виробленням АТФ відбувається в середній їх частині, де містяться мітохондрії [14]. Внутрішня мітохондріальна мембрана включає кілька комплексів (ланцюг переносу електронів, ETC), які транспортують електрони, отримані в результаті окислення дигідрофлавін-аденін-динуклеотиду (FADH2) та нікотинамід-аденін-динуклеотиду (NADH). У цьому процесі на внутрішній мітохондріальній мембрані генерується осмотичний протонний градієнт, який потім використовується АТФ-синтазою для фосфорилювання аденозиндифосфату (АДФ) до АТФ. Таким чином, АТФ, отриманий за рахунок OXPHOS, імовірно, є важливим для рухливості сперматозоїдів [14]. Експресія кількох мітохондріальних білків сперматозоїдів може бути змінена в пацієнтів з астенозооспермією [15, 16].

Сіртуїни відіграють важливу роль у широкому спектрі біологічних процесів. Їхня участь у регуляції гліколітичного метаболізму, мітохондріального енергетичного метаболізму та антиоксидантного захисту не лише підвищує їх фізіологічну важливість для тестикулярного середовища, а й визначає рухливість та функціональність сперматозоїдів.

Ефекти ресвератролу можуть позитивно впливати на зазначені процеси, зменшуючи розриви ланцюжків мтДНК, внаслідок чого збільшується рухливість та концентрація сперми, що було продемонстровано у даному дослідженні.

Вивчення ефектів ресвератролу має продовжуватися та враховувати більшу вибірку пацієнтів для остаточних висновків.

Висновки

Полівітамінна добавка Прекарсія продемонструвала статистично значущий позитивний вплив на концентрацію та прогресивну рухливість сперматозоїдів у чоловіків з ідіопатичним безпліддям. Вплив основного компонента полівітамінної добавки – Revifast^® – на активацію ключових метаболічних шляхів (AMPK, SIRT1), зниження окисного стресу та нормалізацію мітохондріальної функції сприяв відновленню енергетичного потенціалу сперматозоїдів, зменшенню фрагментації ДНК та покращенню параметрів спермограми. Отримані результати підтверджують доцільність використання Прекарсії як ефективного нутрицевтика в комплексному лікуванні чоловічого фактора безпліддя.

Список літератури – у редакції.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 3 (38), 2025 р.