19 березня, 2025

Тестостерон-замісна терапія у чоловіків старшого віку

Огляд сучасних міжнародних настанов

Пізній гіпогонадизм (ПГ) характеризується низькими концентраціями тестостерону та відповідними клінічними проявами за відсутності органічних захворювань у літніх чоловіків. Ця патологія пов’язана з метаболічним синдромом, зниженням мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) і підвищеним ризиком серцево-судинної захворюваності та смертності. Хоча тестостерон-замісна терапія (ТЗТ) усуває більшість із цих станів у молодих чоловіків із гіпогонадизмом, її співвідношення «ризик/користь» у чоловіків старшого віку є суперечливим. Пропонуємо до вашої уваги огляд сучасних підходів щодо менеджменту ПГ, зокрема діагностики цього стану, показань і протипоказань до ТЗТ, а також особливостей її застосування та моніторингу.

Ключові слова: пізній гіпогонадизм, тестостерон-замісна терапія, загальний тестостерон, вільний тестостерон, мінеральна щільність кісткової тканини, метаболічний синдром, цукровий діабет, симптоми нижніх сечових шляхів, еректильна дисфункція.

ПГ – це клінічний стан, при якому дефіцит тестостерону у чоловіків старшого віку пов’язаний із клінічними симптомами за відсутності органічних захворювань, які порушують функцію гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі. За даними дослі- джень, поширеність цього стану коливається від 2,1 до 12,3% (Wu F.C. et al., 2010). ПГ супроводжується симптомами, які можуть негативно впливати на якість життя чоловіків, такими як сексуальна дисфункція, знижені енергія та фізична активність. Крім того, ПГ асоціюється з метаболічним синдромом, зменшенням МЩКТ, а також із підвищеним ризиком серцево-судинної захворюваності та смерті (Corona G. et al., 2018; Sesti F. et al., 2020). ТЗТ демонструє здатність усувати більшість із цих станів у чоловіків із гіпогонадизмом усіх вікових груп (рис. 1), але якщо в осіб молодшого віку співвідношення ризику та користі ТЗТ є зрозумілим, то в літніх пацієнтів воно залишається невизначеним (Snyder P.J. et al., 2016).

Рис. 1. Супутні захворювання, пов’язані з ПГ: зеленими колами позначено ускладнення, при яких ТЗТ продемонструвала позитивний ефект; помаранчеве коло вказує на ділянки невизначеності

Діагностика гіпогонадизму

Встановлення діагнозу

Відповідно до настанови Європейського товариства менопаузи й андропаузи (EMAS, 2023) гіпогонадизм у чоловіків старшого віку (>65 років) слід діагностувати за наявності низького рівня тестостерону, якщо це супроводжується відповідними симптомами, особливо сексуальними (зниження лібідо, зменшення спонтанних ерекцій, еректильна дисфункція [ЕД]) (Kanakis G.A. et al., 2023). Рутинне обстеження всіх чоловіків старшого віку на низький рівень тестостерону недоцільне. Клінічні опитувальники не рекомендовано використовувати для діагностики гіпогонадизму.

Біохімічна діагностика та вимірювання рівня тестостерону

Донедавна спостерігалася значна варіативність вимірювань рівня загального тестостерону (ЗТ) як у межах однієї, так і між різними лабораторіями, що ускладнювало точну інтерпретацію результатів (Kanakis G.A. et al., 2019). Рідинна хроматографія – масспектрометрія є золотим стандартом, хоча цей метод дороговартісний і трудомісткий. У випадках зміненого рівня глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), рекомендовано підтвердити результати вимірюванням показника вільного тестостерону (ВТ) (таблиця) (EMAS, 2023).

Таблиця. Зміни рівня ГЗСГ при фізіологічних станах та захворюваннях
Збільшення концентрації ГЗСГ	- Старіння - Анорексія - Гіпертиреоз - Недостатність гормону росту - Захворювання печінки - ВІЛ - Високі рівні естрогенів - Протисудомні препарати
Зниження концентрації ГЗСГ	- Ожиріння - Інсулінорезистентність/ЦД-2 - Гіпотиреоз - Надлишок гормону росту - Нефротичний синдром - Екзогенні андрогени/анаболічні стероїди - Прогестини - Глюкокортикоїди
Примітки: ВІЛ – вірус імунодефіциту людини; ЦД-2 – цукровий діабет 2-го типу.

Біохімічна діагностика гіпогонадизму має ґрунтуватися на стандартизованих рівнях ЗТ у зразках крові, взятих вранці (із 7 по 11 годину) натщесерце. Забір крові не слід проводити за гострих стресових ситуацій, при цьому аномальні результати потрібно підтвердити наступного дня.

Гіпогонадизм ймовірний, коли рівень ЗТ становить <8 нмоль/л (231 нг/дл), тоді як ЗТ >12 нмоль/л (345 нг/дл) зазвичай виключає цей діагноз. Для рівнів 8-12 нмоль/л рекомендована оцінка ВТ (за допомогою еквівалентного показника або розрахункових значень [рВТ]). Показник ВТ також слід використовувати у пацієнтів із захворюваннями, що впливають на секрецію ГЗСГ.

Диференціальна діагностика гіпогонадизму

Виявлення низьких концентрацій тестостерону потребує подальших досліджень для діагностики можливих органічних причин гіпогонадизму та локалізації розладу на рівні гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі. Визначення рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ) має вирішальне значення, оскільки дозволяє віддиференціювати дисфункцію яєчок (первинний гіпогонадизм – підвищений рівень ЛГ) від гіпоталамо-гіпофізарних розладів (вторинний гіпогонадизм – низький або невідповідно низьконормальний рівень ЛГ) (Kanakis G.A. et al., 2023).

Після встановлення гіпогонадизму наступним кроком для диференціації між первинним та вторинним гіпогонадизмом є оцінка рівня ЛГ. При первинному гіпогонадизмі можна розглянути можливість каріотипування для виключення синдрому Клайнфельтера. При вторинному гіпогонадизмі, особливо за наявності дуже низьких концентрацій ЗТ (<6 нмоль/л, <175 нг/дл) та супутніх ознак і симптомів пухлини ділянки турецького сідла й/або інших дефіцитів гіпофізарних гормонів, обстеження слід завершити магнітно-резонансною томографією ділянки турецького сідла. Якщо органічного захворювання не виявлено, наявний стан слід розглядати як функціональний гіпогонадизм.

Алгоритм діагностування ПГ та вибору стратегії лікування, розроблений фахівцями EMAS, представлено на рис. 2 (Kanakis G.A. et al., 2023).

Рис. 2. Алгоритм діагностики та прийняття рішення щодо лікування гіпогонадизму у чоловіків старшого віку (EMAS, 2023)

Тестостерон-замісна терапія

В настановах EMAS вказано, що ТЗТ у чоловіків старшого віку слід розглядати лише після чіткого визначення її цілей відповідно до симптомів, ретельної оцінки супутніх захворювань і пояснення потенційних ризиків, пов’язаних із недостатньо вивченою довгостроковою безпекою такого лікування.

Аналогічним є твердження експертів Європейської асоціації урології (EAU):

- Пацієнти мають бути повністю проінформовані про очікувані переваги ТЗТ і наслідки застосування різних препаратів тестостерону до спільного прийняття рішення про початок терапії (сильна рекомендація) (Salonia A. et al., 2023).

Сексуальна функція та ТЗТ

ТЗТ слід пропонувати чоловікам старшого віку зі скаргами на сексуальні розлади для покращення лібідо та оргазмічної функції. Очікується, що ТЗТ сприяє лікуванню ЕД у чоловіків із тяжким гіпогонадизмом (ЗТ <8 нмоль/л) та легкою ЕД (оцінка за шкалою Міжнародного індексу еректильної функції [IEEF] ≥22 бали) (EMAS, 2023). У чоловіків із легким гіпогонадизмом (ЗТ 8-12 нмоль/л) і/або тяжкою ЕД (оцінка за IEEF <22 балів) перед проведенням ТЗТ слід спробувати загальноприйняті методи лікування ЕД, наприклад призначення інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу.

Ожиріння, метаболічний синдром та терапія тестостероном

Дані свідчать про сприятливий вплив ТЗТ на інсулінорезистентність і склад тіла в пацієнтів із ЦД-2 та ожирінням, але розбіжності щодо її ефективності відносно глікованого гемоглобіну не підтримують її широке застосування в якості монотерапії ЦД.

ТЗТ слід розглядати в пацієнтів із гіпогонадизмом (ЗТ <12 нмоль/л) і тяжкою інсулінорезистентністю або ЦД-2 поряд із супутньою програмою модифікації способу життя та стандартним медичним наглядом (EMAS, 2023).

Здоров’я кісток та ТЗТ

Чоловіки з гіпогонадизмом мають проходити скринінг на остеопороз.

ТЗТ рекомендована для запобігання втраті кісткової маси та підтримки її пікового значення, що покращує МЩКТ і структуру кісток (EMAS, 2023).

Даний ефект більш виражений у поперековому відділі хребта у чоловіків із низькими концентраціями тестостерону, а також, зокрема, за наявності остеопенії/остеопорозу на початковому етапі. Однак наявні дані не підтримують позитивний вплив ТЗТ на зменшення частоти переломів; тому в пацієнтів із гіпогонадизмом і високим ризиком переломів ТЗТ має призначатися як доповнення до стандартного лікування остеопорозу.

Якість життя, настрій та ТЗТ

ТЗТ можна запропонувати чоловікам із гіпогонадизмом, у яких спостерігаються постійні легкі депресивні розлади й/або низька суб’єктивна оцінка якості життя; однак, коли діагностується великий депресивний розлад, ТЗТ слід призначати лише як додаткове лікування до антидепресантів (EMAS, 2023).

Фізична працездатність та фізичні/когнітивні функції

Через відсутність достатніх даних, що підтверджують її ефективність, ТЗТ не слід застосовувати у чоловіків старшого віку з гіпогонадизмом для покращення фізичної працездатності та фізичної/когнітивної функції або для профілактики зниження когнітивних здібностей (EMAS, 2023).

Протипоказання до призначення ТЗТ

Відповідно до настанов EAU, ТЗТ у чоловіків із гіпогонадизмом протипоказана в наступних випадках (Salonia A. et al., 2023):

Абсолютні протипоказання:

місцево-поширений або метастатичний рак передміхурової залози (РПЗ);
рак грудної залози;
чоловіки, які планують зачаття найближчим часом;
гематокрит >54%;
неконтрольована або погано контрольована застійна серцева недостатність.

Відносні протипоказання:

показник за Міжнародною шкалою оцінки простатичних симптомів [IPSS] >19 балів;
базовий гематокрит 48-50%;
венозна тромбоемболія в сімейному анамнезі.

Експерти EMAS рекомендують перед початком ТЗТ провести пальцеве ректальне дослідження (ПРД) та вимірювання рівня простат-специфічного антигена (ПСА) для виключення РПЗ. У пацієнтів з аномальними результатами ПРД та рівнем ПСА >4 нг/мл слід провести додаткове урологічне обстеження. Чоловіки з нещодавнім анамнезом (<4 міс) інфаркту міокарда або інсульту також мають бути виключені з кандидатів на отримання ТЗТ. Гематокрит слід виміряти перед початком ТЗТ, і якщо він перевищує нормальний діапазон, терапію слід відкласти до його нормалізації.

Особливості призначення та проведення ТЗТ

В настановах EAU зазначено, що метою ТЗТ є відновлення фізіологічних рівнів тестостерону у плазмі, що відповідають середньо-нормальним значенням для молодих чоловіків (Salonia A. et al., 2023). Відповідно до актуальних клінічних рекомендацій США (Американська урологічна асоціація) та Канади (Канадська урологічна асоціація), цільові рівні ЗТ на фоні проведення ТЗТ мають перебувати в діапазоні 14,0-17,0 та 15,6-20,0 нмоль/л відповідно (Carolyn A. et al., 2019; Grober E.D. et al., 2021).

На сьогодні доступні оральні, трансдермальні (гель або пластир), трансмукозні (трансбукальні або назальні) та ін’єкційні форми тестостерону. Щодо ефективності ТЗТ, нещодавні систематичні огляди та мережеві метааналізи не продемонстрували явної переваги жодного із продуктів, окрім того, що оральні форми поступаються ін’єкційним за здатністю покращувати лібідо (Diem S.J. et al., 2020). Більш старі метильовані оральні сполуки мають токсичний вплив на печінку. Оральні естерифіковані препарати, хоча й не мають таких побічних ефектів, є непрактичними, оскільки їх потрібно приймати кілька разів на день й одночасно з їжею через їхню ліпофільну природу (Rastrelli G. et al., 2018).

Нещодавно протестована у клінічному дослідженні ІІІ фази нова оральна форма тестостерону ундеканоату показала здатність відновлювати рівні тестостерону у чоловіків із гіпогонадизмом при прийомі кожні 12 год разом із їжею (Swerdloff R.S. et al., 2020); однак виявлене на фоні ТЗТ підвищення систолічного артеріального тиску призвело до відтермінування затвердження цієї нової форми тестостерону ундеканоату для призначення у чоловіків старшого віку з ПГ.

Ін’єкційні естери тестостерону середньої та тривалої дії (тестостерону енантат і тестостерону ундеканоат) є одними з популярних варіантів для ТЗТ завдяки їхній зручності; однак їх застосування пов’язане з частішим розвитком еритроцитозу (особливо тестостерону енантат), що може збільшувати кардіоваскулярні ризики у чоловіків старшого віку (Pastuszak A.W. et al., 2015).

Також доступні форми тестостерону тривалої дії у вигляді підшкірно імплантованих пелет, які можуть діяти до 6 місяців. Проте їх використання вимагає проведення хірургічного розрізу, і наразі вони доступні серед європейських країн тільки у Великій Британії (Jayasena C.N. et al., 2022).

Трансдермальні препарати, зокрема гелі короткої дії, характеризуються меншою частотою серйозних побічних ефектів і вирізняються можливістю швидкої елімінації з організму за необхідності. Назальні та букальні лікарські засоби можуть викликати місцеві подразнення й наразі не доступні в Європі (Rogol A.D. et al., 2016).

У настанові EAU 2023 року щодо ведення пацієнтів із гіпогонадизмом призначення ТЗТ рекомендовано розпочинати із трансдермального гелю тестостерону, а не більш тривало діючих форм, щоб скоригувати або припинити терапію у випадку небажаних явищ (Salonia A. et al., 2023). Завдяки короткій дії гелю тестостерону його вплив може бути швидко припинений у разі появи побічних ефектів, таких як надмірне підвищення гематокриту або ПСА (Ohlander S. et al., 2018).

Аналогічну позицію висловлюють експерти EMAS, які вказують, що «при проведенні ТЗТ у чоловіків старшого віку засобами вибору мають бути препарати для трансдермального застосування короткої дії, оскільки вони не метаболізуються в печінці, супроводжуються меншою кількістю ускладнень, зокрема поліцитемії; крім того, у разі необхідності їх застосування можна швидко припинити» (Kanakis G.A. et al., 2023).

Ін’єкційні форми тестостерону можуть бути розглянуті, якщо трансдермальна ТЗТ була корисною і безпечною в конкретного пацієнта. У випадках, що вказують на функціональний гіпогонадизм, доцільно рекомендувати усунення провокуючих факторів, коли це можливо. У пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням пріоритетом має бути зниження ваги різними методами в поєднанні з фізичними вправами, із можливістю додаткової підтримки ТЗТ для покращення результатів і посилення прихильності пацієнта до зміни способу життя.

Клінічні аспекти безпечності довгострокового застосування тестостерону

Підвищення гематокриту є найпоширенішим побічним ефектом терапії тестостероном. Чоловіки, які отримують ТЗТ, мають вищий ризик великих кардіоваскулярних подій та ВТЕ, якщо їхній гематокрит становить ≥52% протягом першого року терапії (Ory J. еt al., 2022). Будь-яке підвищення гематокриту вище норми зазвичай стає очевидним між 3-м і 12-м місяцями після початку ТЗТ. Форми тестостерону зі стабільною концентрацією в сироватці крові супроводжуються більш низькою частотою еритроцитозу (Ohlander S. et al., 2018).

Підвищення гематокриту більш характерне для парентеральних форм, ніж для місцевого застосування. Так, у дослідженні M. Zitzmann et al. (2022) призначення ТЗТ упродовж 26 тижнів у пацієнтів із гіпогонадизмом (середній вік – 40 років) супроводжувалося підвищенням гематокриту, яке було більш вираженим у чоловіків, що отримували ін’єкційний тестостерону ундеканоат порівняно із трансдермальним гелем тестостерону (p<0,001).

Серцево-судинний ризик та терапія тестостероном

Донедавна якість доказів щодо кардіоваскулярної безпеки ТЗТ при ПГ була низькою. Однак останні дані, отримані за результатами дослідження TRAVERSE (The Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men) показали, що ТЗТ у чоловіків старшого віку з гіпогонадизмом і підвищеним кардіоваскулярним ризиком є безпечною, принаймні в контексті основних серйозних кардіоваскулярних подій.

Багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження TRAVERSE було організоване з метою визначення впливу ТЗТ на частоту виникнення основних несприятливих серцево-судинних подій серед чоловіків середнього та старшого віку з гіпогонадизмом із наявними серцево-судинними захворюваннями або високим серцево-судинним ризиком (Lincoff A.M. et al., 2023). Чоловіки віком 45-80 років (n=5246) були рандомізовані на прийом тестостерону у формі гелю або плацебо, середня тривалість лікування становила 21,7±14,1 місяця. Було встановлено, що у чоловіків із гіпогонадизмом і наявними серцево-судинними захворюваннями або високим їх ризиком ТЗТ не поступалася плацебо щодо частоти настання основних несприятливих серцево-судинних подій: сукупності нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту або смерті внаслідок серцево-судинних причин.

Тим не менше перед початком ТЗТ обов’язково необхідно провести ретельну оцінку кардіоваскулярного ризику пацієнта, а також суворо дотримуватися рекомендацій щодо дозування та моніторингу лікування (EMAS, 2023). Кардіоваскулярний ризик слід повторно оцінити під час ТЗТ, а пацієнти мають бути проінформовані про відсутність остаточних досліджень щодо довгострокових ефектів терапії тестостероном (>3 роки). ТЗТ не слід пропонувати з метою кардіопрофілактики ослабленим чоловікам старшого віку, поки не будуть отримані кращі дані щодо її результатів.

Cтан передміхурової залози та терапія тестостероном

У настановах EMAS вказано, що ТЗТ може бути розглянута у чоловіків із гіпогонадизмом, які мають в анамнезі локалізований РПЗ із низьким ризиком (за шкалою Глісона <7 балів, pT1-2, преопераційний рівень ПСА <10 нг/мл) й у яких після радикальної простатектомії ПСА стабільно не ідентифікується; при цьому необхідний ретельний моніторинг. ТЗТ не слід виключати у чоловіків із гіпогонадизмом і доброякісною гіперплазією передміхурової залози/симптомами нижніх сечових шляхів (СНСШ); проте слід бути обережним щодо пацієнтів із тяжкими СНСШ (IPSS >19 балів). Результати підгрупи дослідження TRAVERSE стосовно можливого негативного впливу ТЗТ на стан передміхурової залози (Bhasin S. et al., 2023) підтвердили відсутність зв’язку між призначенням трансдермального гелю тестостерону та збільшенням ризику розвитку РПЗ. Також у цьому великому дослідженні було продемонстровано відсутність підвищення ризику погіршення симптомів сечовипускання у чоловіків із доброякісною гіперплазією передміхурової залози на фоні ТЗТ.

План моніторингу ТЗТ

У настановах EMAS зазначається, що чоловіки старшого віку, які отримують ТЗТ, повинні проходити моніторинг через 3, 6 і 12 місяців після початку лікування, а потім – щорічно (Kanakis G.A. et al., 2023). Обстеження має включати оцінку клінічної відповіді, а також вимірювання концентрацій ЗТ, гематокриту та ПСА. МЩКТ слід визначати за допомогою двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (ДРА) перед початком ТЗТ, а подальші спостереження проводити через рік або протягом 5 років залежно від ризику переломів у пацієнта. Алгоритм моніторингу ТЗТ узагальнений на рис. 3.

Рис. 3. Алгоритм моніторингу ТЗТ у чоловіків старшого віку (EMAS, 2023)

Висновки

Визначення чітких доказових показань до лікування ПГ залишається остаточно невирішеним. Приймаючи рішення щодо призначення замісної гормональної терапії, слід застосовувати індивідуальний підхід. ТЗТ демонструє ефективність у зменшенні частоти вікових супутніх захворювань і покращенні якості життя. Оскільки існує ряд невизначених питань щодо її застосування, є потреба у проведенні великих проспективних, належно спланованих рандомізованих контрольованих досліджень.

Підготувала Дар’я Чорна

Довідка від редакції

В Україні топічний тестостерон у формі гелю представлений препаратом Андрожель гель тестостерону для зовнішнього застосування 16,2 мг/1 г. Рекомендована доза становить два натискання дозуючого пристрою (40,5 мг тестостерону) 1 раз на добу, бажано в один і той самий час, вранці.

Після всмоктування через шкіру тестостерон дифундує у системний кровотік із відносно постійною концентрацією протягом 24-годинного циклу.

Концентрація тестостерону у крові збільшується з першої години нанесення, досягаючи рівноважного рівня вже з другої доби. Після цього добові зміни концентрації тестостерону мають схожу амплітуду зі змінами, характерними для циркадного ритму секреції ендогенного тестостерону. Таким чином, черезшкірний шлях застосування дає змогу уникнути пікових підйомів концентрації препарату у крові, які виникають після ін’єкцій, і супрафізіологічних концентрацій цього стероїду в печінці при пероральному прийомі андрогенів.

Номер: Збірник клінічних рекомендацій: урологія 2024 р.