3 листопада, 2025

Кардіоваскулярна безпека похідних сульфонілсечовини із різною афінністю до міто-KАТФ-каналів: дані великого когортного дослідження

Попри широке впровадження сучасних глюкозознижувальних засобів, похідні сульфонілсечовини (ПСС) залишаються важливим компонентом терапії цукрового діабету (ЦД) 2 типу, передусім завдяки їхній ефективності та доступності. Водночас питання серцево-судинної безпеки представників цього класу вже понад пів століття спричиняє дискусії. Серед ключових гіпотез – здатність окремих ПСС блокувати мітохондріальні АТФ-залежні калієві канали (міто-K_АТФ) у кардіоміоцитах, що може порушувати механізми ішемічного прекондиціювання й адаптації до гіпоксії.

Попередні дослідження вказували на вищий ризик серцево-судинних подій при застосуванні ПСС із високою афінністю до міто-K_АТФ(як-от глібенкламід і гліпізид) порівняно з низькоафінними препаратами (глімепірид, гліклазид), однак ці дані часто обмежувалися непрямим порівнянням за відсутності кардіоваскулярно нейтрального активного компаратора.

Метою цього дослідження було оцінити серцево-судинний ризик для ПСС із низькою та високою афінністю до кардіальних міто-K_АТФ-каналів порівняно з інгібіторами дипептидилпептидази‑4 (ДПП‑4) – препаратами, які вважаються нейтральним щодо серцево-судинних подій.
Завдяки великій вибірці з національного реєстру та використанню сучасних методів статистичного балансування між групами автори отримали переконливі дані з реальної клінічної практики.

Методи

У дослідженні було проаналізовано дані дорослих пацієнтів із ЦД 2 типу, які вперше розпочали терапію одним із трьох варіантів: ПСС із низькою чи високою афінністю до міто-K_АТФ-каналів або інгібіторами ДПП‑4. Дані отримали з національного медичного реєстру Тайваню за 2012-2022 рр. З аналізу виключали пацієнтів із нещодавніми серцево-судинними подіями (інфаркт, інсульт, серцева недостатність тощо).

Усі учасники мали схожі вихідні характеристики. Групи були збалансовані за віком, статтю, перебігом діабету, наявністю супутніх захворювань, прийомом ліків і т. ін.

Первинна кінцева точка була комбінованою і включала три типи великих несприятливих кардіовакулярних подій (major adverse cardiovascular events, MACE): фатальні серцево-судинні події, інфаркт міокарда та ішемічний інсульт. Додатково оцінювали окремі компоненти MACE, серцеву недостатність, аритмії, гіпоглікемію та загальну смертність.

Для оцінки ризиків використовували статистичні регресійні моделі, які враховували відмінності між групами. Також провели низку аналізів для перевірки надійності результатів: серед іншого, окремо аналізували пацієнтів із попередніми серцево-судинними захворюваннями і тих, хто отримував інсулін.

Результати

У дослідження включили понад 1 млн дорослих пацієнтів із ЦД 2 типу, які вперше розпочали терапію ПСС або інгібіторами ДПП‑4. З них 466 тис. отримували низькоафінні до міто-K_АТФ препарати (глімепірид, гліклазид), 83 тис. – високоафінні (глібенкламід, гліпізид), а 474 тис. – інгібітори ДПП‑4. Середній вік пацієнтів становив близько 60 років, чоловіків було трохи більше половини.

Аналіз показав, що порівняно з використанням інгібіторів ДПП‑4 застосування низькоафінних ПСС не супроводжувалося підвищенням ризику первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, ішемічний інсульт) – відношення ризиків (ВР) 1,01; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,96-1,06. Водночас високоафінні препарати продемонстрували чітке зростання ризику – на 23% вище відносно компаратора (ВР 1,23; 95% ДІ 1,14-1,33) (табл. 1).

Аналіз окремих компонентів MACE показав відсутність надлишкового ризику інфаркту, інсульту чи серцево-судинної смерті в групі низькоафінних ПСС. Натомість високоафінні препарати були пов’язані з підвищенням ризику кожного компонента MACE: інфаркту міокарда на 19%, ішемічного інсульту на 23%, серцево-судинної смерті на 17% (табл. 1).

Серед вторинних кінцевих точок важливим є аналіз загальної смертності: у групі високоафінних ПСС вона була на 31% вищою, ніж у пацієнтів, які отримували інгібітори ДПП‑4. Своєю чергою, в групі низькоафінних ПСС цей показник не відрізнявся від такого в групі інгібіторів ДПП‑4. Подібну картину спостерігали й щодо серцевої недостатності та аритмій: істотної різниці між низькоафінними ПСС й інгібіторами ДПП‑4 не виявлено, тоді як високоафінні ПСС демонстрували тенденцію до гірших результатів (табл. 1).

Під час прямого зіставлення двох підгруп ПСС виявлено, що низькоафінні препарати асоціювалися з достовірно нижчим ризиком MACE, ішемічного інсульту, серцево-судинної смерті, гіпоглікемії, а також смерті від усіх причин порівняно з високоафінними засобами (табл. 2).

Таблиця 1. Відносний ризик* первинної і вторинних кінцевих точок для ПСС із низькою та високою афінністю до міто-K_АТФ-каналів порівняно з інгібіторами ДПП‑4
Кінцева точка	ПСС із низькою афінністю до міто-K_АТФ vs інгібітори ДПП‑4	ПСС із високою афінністю до міто-K_АТФ vs інгібітори ДПП‑4
Трикомпонентна МАСЕ	1,01	1,23**
Інфаркт міокарда	1,07	1,19**
Ішемічний інсульт	1,05	1,23**
Серцево-судинна смерть	1,01	1,17**
Серцева недостатність	0,99	1,0
Серцева аритмія	0,96	1,13
Загальна смертність	0,97	1,31**
Примітки: * з поправкою на супутні фактори; ** р<0,05.

Таблиця 2. Відносний ризик великих несприятливих кардіоваскулярних подій для ПСС із низькою та високою афінністю до міто-K_АТФ-каналів
Кінцева точка	ПСС із низькою афінністю до міто-K_АТФ vs ПСС із високою афінністю до міто-K_АТФ
Кінцева точка	Нескоригований ВР	ВР із поправкою на супутні фактори
Трикомпонентна МАСЕ	0,66*	0,82*
Інфаркт міокарда	0,77*	0,90*
Ішемічний інсульт	0,72*	0,86*
Серцево-судинна смерть	0,54*	0,86*
Серцева недостатність	0,68*	0,99
Серцева аритмія	0,68*	0,85
Гіпоглікемія	0,53*	0,74*
Загальна смертність	0,49*	0,74*
Примітка: р<0,05.*

Обговорення

Результати цього масштабного аналізу свідчать, що в умовах реальної клінічної практики ПСС із низькою афінністю до кардіальних міто-K_АТФ-каналів (глімепірид, гліклазид) демонструють серцево-судинну безпеку, зіставну з такою інгібіторів ДПП‑4, натомість високоафінні ПСС пов’язані з істотно вищими серцево-судинними та загальними ризиками.

Упродовж десятиліть питання серцево-судинної безпеки сульфонілсечовин залишалося предметом гострих дискусій. Ранні дані, зокрема результати програми UGDP, вказували на підвищену смертність серед користувачів толбутаміду, що зумовило обережне ставлення до цього класу лікарських засобів [5]. Подальші спостережні дослідження давали суперечливі результати, значною мірою через методологічні хиби: вибір невідповідних компараторів, упередженість відбору учасників, а також аналіз усіх ПСС як єдиного класу без урахування фармакологічних відмінностей [6-16].

Одним із ключових механізмів, який пояснює різні серцево-судинні профілі ПСС, є блокада кардіальних міто-K_АТФ-каналів. Саме вона перешкоджає ішемічному прекондиціюванню та адаптації міокарда до гіпоксії, в такий спосіб підвищуючи вразливість до ішемічних подій [21]. Раніше було показано, що високоафінні ПСС пов’язані з підвищеним ризиком серцево-судинних подій порівняно з низькоафінними, особливо в комбінації з метформіном [22, 23]. Проте відсутність активного компаратора, який вважався б кардіонейтральним, обмежувала інтерпретацію таких даних.

У наведеному дослідженні цю проблему вдалося подолати завдяки використанню інгібіторів ДПП‑4 як кардіоваскулярно нейтральної контрольної групи. Результати показали, що низькоафінні ПСС мають серцево-судинний профіль, зіставний із ДПП‑4, тоді як високоафінні асоціювалися зі зростанням ризику MACE, серцево-судинної та загальної смертності. Це узгоджується з клінічними спостереженнями та підтверджує гіпотезу про шкідливий вплив надмірної блокади міто-K_АТФ.

Важливим є зіставлення з результатами попередніх рандомізованих досліджень. У випробуванні CAROLINA, де глімепірид (низькоафінний ПСС) порівнювали з лінагліптином, не виявлено відмінностей у ризику MACE (ВР 0,98; 95% ДІ 0,84-1,14) [38]. Так само в дослідженні TOSCA.IT, що включало здебільшого пацієнтів на гліклазиді та глімепіриді, серцево-судинні результати були зіставними з піоглітазоном [17]. У великому обсерваційному аналізі, виконаному в Шотландії, також не зафіксовано вищого ризику подій серед користувачів гліклазиду [40]. Ці дані узгоджуються з висновком, що саме низькоафінні ПСС не мають додаткового серцево-судинного навантаження.

Натомість високоафінні препарати в обговорюваному дослідженні чітко демонстрували зростання ризику інфаркту, інсульту, серцево-судинної та загальної смертності. Ймовірним патофізіологічним поясненням цього феномена є пригнічення захисних механізмів серця, зокрема ішемічного прекондиціювання, що унеможливлює адекватну адаптацію до повторних епізодів ішемії [41]. Водночас у пацієнтів з уже наявними серцево-судинними захворюваннями цей ефект виявився менш вираженим, імовірно, через втрату захисного потенціалу міокарда внаслідок повторних ішемічних подій [42, 43].

Отримані результати мають велике практичне значення: в реальній клінічній практиці низькоафінні ПСС (глімепірид, гліклазид) можна розглядати як безпечну альтернативу, зіставну за серцево-судинним профілем з інгібіторами ДПП‑4, тоді як високоафінні ПСС несуть підвищений ризик і потребують обережності в призначенні. Це особливо актуально в умовах обмеженого доступу до новітніх цукрознижувальних засобів, де ПСС залишаються важливою терапевтичною опцією.

Висновки

У масштабному національному когортному дослідженні підтверджено, що ПСС із низькою афінністю до міто-K_АТФ-каналів (глімепірид, гліклазид) мають кардіоваскулярну безпеку, зіставну з інгібіторами ДПП‑4, натомість високоафінні ПСС асоціюються зі значним підвищенням ризику серцево-судинних подій і загальної смертності. Ці результати свідчать, що низькоафінні ПСС є раціональною альтернативою для пацієнтів із діабетом, коли новіші цукрознижувальні препарати недоступні або не є абсолютно необхідними.

Chen M.H. et al. Comparative cardiovascular risk of sulfonylureas with low- and high-affinities for cardiac mitochondrial adenosine triphosphate-sensitive potassium channels versus dipeptidyl peptidase‑4 inhibitors in patients with type 2 diabetes: A cohort study. Diabetes Obes Metab. 2025 Sep 29. doi: 10.1111/dom.70157. Epub ahead of print. PMID: 41017568.

Скорочений адаптований переклад підготував Олексій Терещенко

Від редакції

Отримані дані фактично поставили крапку в багаторічних дискусіях щодо серцево-судинної безпеки глімепіриду: він продемонстрував нейтральний кардіоваскулярний профіль, зіставний із таким сучасних класів препаратів. Це робить глімепірид доцільною опцією в ситуаціях, коли доступ до інноваційних засобів обмежений або ж пацієнт потребує перевіреної, ефективної та доступної терапії.

В Україні глімепірид європейського виробництва представлений компанією «Берлін-Хемі» під торговою назвою Олтар®. Препарат показаний для лікування ЦД 2 типу в дорослих у випадках, коли дієта, фізичне навантаження та зниження маси тіла не забезпечують належного глікемічного контролю. Лінійка дозувань Олтар® (2, 3, 4 та 6 мг в одній таблетці) дозволяє індивідуально підібрати терапію та плавно титрувати добову дозу з кроком в 1 мг. Така гнучкість має принципове значення для зниження ризику гіпоглікемій і досягнення оптимального контролю глікемії.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (603), 2025 р