15 жовтня, 2024
Серратіопептидаза як універсальний допоміжний засіб при запаленні різної етіології та локалізації
Запалення – локальна відповідь тканин на ушкодження, травму, інфекцію або подразнення, опосередкована вродженим імунітетом. Гостра фаза запалення характеризується набряком, болем, почервонінням і збільшенням місцевої температури через посилення локального кровотоку, підвищення проникності судин, накопичення рідини, інфільтрацію ураженої ділянки лейкоцитами, сенсибілізацію нервових волокон, продукцію запальних медіаторів. Ця відповідь має захисний характер і спрямована на усунення або обмеження поширення шкідливого чинника. На противагу цьому при тривалому запаленні процес хронізується, а відповідь організму стає дисфункціональною, порушуючи гомеостаз і створюючи підґрунтя для таких патологічних станів, як автоімунні хвороби та злоякісні новоутворення (Martinez-Rizo A.B. et al., 2024).
Для лікування як гострого, так і хронічного запалення наразі найчастіше призначаються нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Як відомо, НПЗП блокують циклооксигеназу (ЦОГ) – ключовий фермент запального каскаду біохімічних реакцій, який відповідає за утворення простагландинів з арахідонової кислоти. Ефективність НПЗП в усуненні болю та запалення не викликає сумнівів, однак лікування винятково цими препаратами має радше симптоматичний, а не етіотропний чи патогенетичний характер (Tiwari M., 2017). Саме тому для покращення результату доцільно доповнювати терапію НПЗП активними речовинами з абсолютно іншим механізмом дії, наприклад ферментними препаратами (рис. 1).
Рис. 1. Проблема фармакотерапії хронічного запалення (за Tiwari M., 2017)
Серратіопептидаза: характеристики та властивості
Серратіопептидаза (СП) – протеолітичний фермент, який застосовується для лікування різних видів запалення. За хімічною природою цей фермент, який продукують грамнегативні ентеробактерії Serratia marcescences E15, є металопротеазою молекулярною масою в межах 45-60 кДа. СП розріджує запальний ексудат, полегшує його відтік, що сприяє відновленню тканин, а також блокує вивільнення ноцицептивних амінів, зменшуючи вираженість больового синдрому (Kumar D. et al., 2023).
Експериментальні дослідження свідчать, що протизапальна дія СП має багатогранний характер. Продемонстрована здатність СП знижувати вміст основних маркерів запалення та окисного стресу: С-реактивного білка, глутатіону, мієлопероксидази, оксиду азоту (Swamy A.V., Patil P., 2008; Rajinikanth B. et al., 2014). За даними доклінічного дослідження S.P. Jadav і співавт. (2010), протизапальна ефективність перорального препарату СП еквівалентна ефективності диклофенаку як при гострому, так і при хронічному запаленні. S.R. Nair і S. Devi (2022) називають СП «диво-ферментом», який має потенціал замінити собою НПЗП.
СП притаманні не лише протизапальні властивості, а й протинабрякові, муколітичні, фібринолітичні, ранозагоювальні, а також вона має здатність протидіяти утворенню біоплівок (Devi C.S. et al., 2013). Препарати СП уперше було використано як протизапальний засіб у Японії в 1957 р., а з 1970-х рр. вони успішно застосовуються в усьому світі як у ролі монотерапії, так і в комбінації з іншими препаратами, наприклад НПЗП (Nair S.R., Devi S., 2022; Tiwari M. et al., 2017). Продемонстровано синергізм протизапальної дії СП та ацетилсаліцилової кислоти (Viswanatha Swamy A.H.M., Patil P.A., 2008).
СП широко призначають при лікуванні розтягнень, розривів зв’язок, артритів, тунельного синдрому зап’ястя, в разі травматичних та післяопераційних запальних процесів; хронічного риносинуситу, ларингіту, бронхіту, бронхіальної астми; циститу, епідидиміту, а також у хірургії, ортопедії, гінекології, стоматології (Devi C.S. et al., 2013). СП є найпотужнішим протеолітичним засобом серед усіх наразі доступних для медичного використання лужних або нейтральних протеаз. Протизапальні та протинабрякові властивості СП обумовлюють широке застосування цього препарату в різних галузях медицини (Kumar D. et al., 2023; Mohankumar A., Raj R.K., 2011).
Механізм дії СП
СП регулює залучення імунних клітин до ділянки запалення, контролюючи в такий спосіб перебіг процесу у фізіологічних межах (Tiwari M., 2017). Крім того, СП властива висока афінність до обох ізоформ ЦОГ – ЦОГ‑1 та ЦОГ‑2, потужна здатність впливати на вироблення інтерлейкінів, простагландинів і тромбоксанів (Steiger S., Harper J.L., 2013).
За відсутності серинових протеаз у ділянці ушкодження вивільняються простагландини, провокуючи біль та набряк (рис. 2а). Якщо в організмі наявна достатня кількість СП, цей фермент зв’язує ЦОГ, пригнічуючи продукування інтерлейкінів і простагландинів (рис. 2б), отже, усуваючи запалення, больовий синдром (Nair S.R., Devi S., 2022).
Рис. 2. Каскад арахідонової кислоти: a) вивільнення інтерлейкінів і простагландинів індукує біль та набряк; б) СП блокує ЦОГ, пригнічуючи вироблення інтерлейкінів та простагландинів
Здатність СП руйнувати біоплівки та застосування цього ферменту в пульмонології
Вагомою проблемою сучасної медицини є бактерійні біоплівки – багатоклітинні структури – полімерна чи білкова матриця, щільно заселена мікроорганізмами. Резистентність біоплівок до антибіотиків у ≈100 разів перевищує таку окремих колоній бактерій, що часто зумовлює невдачі лікування (Jadhav S.B. et al., 2020; Gupta P.V., Nagarsenker M.S., 2015; Mukherji R. et al., 2015). СП протидіє утворенню біоплівок, підвищуючи ефективність антибіотиків, у т. ч. за стафілококових інфекцій (Nair S.R., Devi S., 2022; Hogan S. et al., 2017; Mecikoglu M. et al., 2006). Продемонстровано синергетичну дію СП із такими антибіотиками, як пеніциліни, фторхінолони, тетрацикліни та цефалоспорини (Maheshwari M. et al., 2006). Важливо, що СП здатна руйнувати біоплівки не лише на етапі формування, а й повністю зрілі сформовані біоплівки вірулентних штамів бактерій, які зазвичай майже не зазнають руйнування (Selan L. et al., 2016). Дія СП на біоплівки є безпечною для клітин організму, оскільки реалізується не через цитотоксичний механізм, а через вплив на молекули клітинної адгезії (Selan L. et al., 2015; 2016).
Слід зауважити, що здатність пригнічувати утворення біоплівок описана і для НПЗП. Зокрема, потужну дію чинить диклофенак (Alem M.A.S., Douglas L.J., 2004).
Протеолітичні та муколітичні властивості СП дозволяють цьому ферменту бути корисним і при бронхітах і COVID‑19, знижуючи в’язкість харкотиння, полегшуючи його відкашлювання. Продемонстровано, що в пацієнтів із респіраторними захворюваннями СП покращувала мукоциліарний транспорт і кліренс, знижувала вміст нейтрофілів у харкотинні, а також зменшувала показник його в’язкоеластичності (Gioia M. et al., 2020). У випадку COVID‑19 корисними є і протизапальний ефект СП, який дозволяє цьому препарату пригнічувати цитокіновий шторм (Sharma C. et al., 2021), а також фібринолітична активність СП, що зменшує тяжкість судинних ускладнень у хворих із COVID‑19 (Farooqi F.I. et al., 2020).
Інші сфери застосування СП
Серед маловідомих можливостей застосування СП – лікування хвороби Альцгеймера; це пояснюється тим, що фермент здатен розчиняти амілоїдні бляшки (Metkar S.K. et al., 2020).
СП продемонструвала протизапальний ефект в експериментальній моделі виразкового коліту, зменшивши індекс активності хвороби, запобігши вкороченню товстого кишечнику, збільшенню селезінки, виснаженню депо глутатіону порівняно із групою контролю (Rajinikanth B. et al., 2014).
СП здатна розчиняти згустки крові й атеросклеротичні бляшки за рахунок фібринолізу та протеолізу, що робить цей препарат потенційним засобом профілактики серцево-судинних хвороб (Santhosh K., 2018; Tiwari M., 2017).
СП реалізує ранозагоювальні властивості за рахунок розчинення некротизованих тканин у ділянці рани без ушкодження навколишніх здорових тканин, гідролізу брадикініну, серотоніну та гістаміну (речовин, які підвищують проникність капілярів), а також покращення мікроциркуляції у ділянці рани (Teller P., White T.K., 2011; Strodtbeck F., 2001).
Всмоктування та безпека
Таблетки СП у кишковорозчинній оболонці демонструють стійке стабільне вивільнення препарату в кишечнику, що обумовлює оптимальні умови для всмоктування і дії СП (Panthi V.K. et al., 2021).
СП усмоктується в кишечнику та досягає пікової концентрації у плазмі крові вже через 0,25-0,5 год після вживання (Moriya N. et al., 1994). Цікаво, що СП притаманна тропність до запалених тканин, оскільки в них досягається вища концентрація цього ферменту, ніж у плазмі крові (Moriya N. et al., 2003).
Важливо, що СП є природною молекулою, яка активно використовується понад пів століття. Низкою досліджень підтверджено високу безпеку застосування СП у різних галузях медицини (Jadhav S.B. et al., 2020).
Фібриназа та Фламідез (Organosyn)
Препарат СП під назвою Фібриназа (Organosyn) містить 10 або 20 мг СП в 1 таблетці, що відповідає ферментній активності 20 000 або 40 000 ОД. Показаннями до застосування Фібринази є хірургічні захворювання (розтягнення та розриви зв’язок, переломи і вивихи, набряки, спричинені пластичною операцією), захворювання органів дихання, ЛОР-органів (препарат призначається з метою зменшення в’язкості харкотиння/секрету, полегшення його відходження), гострі запальні дерматози, гематоми, застій у молочних залозах.
СП також входить до складу препарату Фламідез (Organosyn) у дозі 15 мг, що відповідає ферментній активності 30 000 ОД. Іншими складниками Фламідезу є парацетамол (500 мг) і відомий та добре вивчений НПЗП диклофенак калію (50 мг). Фламідез призначається при різних видах гострого болю (міозит, міалгія, головний та зубний біль, корінцевий синдром), ревматичному ураженні м’яких тканин, ревматоїдному артриті, анкілозувальному спондиліті, остеоартрозі, спондилоартриті, гострих нападах подагри, первинній дисменореї, аднекситі, фаринготонзиліті, отиті. Включення СП до складу цього препарату дозволяє впливати на біль, запалення та набряк комплексно, підсилює ефект НПЗП.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (578), 2024 р
