22 червня, 2025

Терапія нестероїдними протизапальними препаратами за больових синдромів і критичних станів у неврології

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою лікарських засобів (переважно похідних кислот), що чинять протизапальний, анальгезивний, жарознижувальний та антиагрегантний ефекти. Нині НПЗП широко застосовуються в медичній практиці, зокрема для лікування неврологічних станів, що супроводжуються болем та лихоманкою: гострих інсультів, нефропатій, радикулопатій, мігрені тощо. Препарати доступні в лікарських формах для перорального та внутрішньовенного введення, що зумовлює низку переваг за певних станів.

Термін «нестероїдні протизапальні препарати» був запропонований, щоб підкреслити їх принципові відмінності від глюкокортикоїдів, які мають не тільки протизапальні, а й інші, часом небажані, властивості. Перший синтетичний НПЗП – ацетилсаліцилова кислота (АСК) – з’явився на рубежі XIX‑XX ст. і протягом 50 років, до відкриття глюкокортикоїдів, залишався єдиним засобом, що пригнічував запалення. Проте недостатня ефективність АСК, а також її токсичність у високих дозах стали стимулом для розробки нових, несаліцилатних НПЗП. Перші з них – фенілбутазон, а згодом індометацин – стали широко застосовуватися у клінічній практиці в 50‑60-х рр. минулого століття. Незабаром з’явилися похідні пропіонової (ібупрофен, кетопрофен), фенілоцтової (диклофенак) та енолікової (піроксикам) кислот. Із того часу НПЗП стійко посіли своє місце в терапії захворювань, симптомами яких є біль або запалення (Лисенко і співавт., 2010).

НПЗП інгібують синтез простагландинів (ПГ), які є важливими фізіологічними та патологічними медіаторами, залученими до таких процесів, як біль, запалення, онкогенез, остеопороз, регуляція температури тіла (гіпертермія) тощо. З арахідонової кислоти за участю ферменту циклооксигенази (ЦОГ) утворюється ПГH2, який є попередником тромбоксану, простацикліну, ПГI2, ПГD2, ПГE2 і ПГF2. Відомі дві основні ізоформи ЦОГ: ЦОГ‑1 (конститутивна) й ЦОГ‑2 (індукована); питання про виділення в експериментальних умовах третьої ізоформи – ЦОГ‑3 як варіанта ЦОГ‑1 – залишається невирішеним (Simmons, 2003).

Перша ізоформа (ЦОГ‑1) синтезується і працює за універсальним механізмом, тобто незалежно від того, в якому органі чи тканині йде синтез; вона відповідає за синтез ПГ, що залучені до захисту слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (ШКТ), регуляції функції тромбоцитів і ниркового кровотоку. Синтез другої ізоформи (ЦОГ‑2) стимулюється різними факторами запалення (як-от ліпополісахариди, інтерлейкіни, фактор некрозу пухлин α) в різних клітинах організму людини: остеокластах, синовіоцитах, моноцитах та макрофагах, клітинах ендотелію; вона залучена до синтезу ПГ при запаленні (Rao, Knaus, 2008).

Основні фармакодинамічні властивості НПЗП – протизапальний, жарознижувальний і знеболювальний ефекти – забезпечуються завдяки інгібуванню ЦОГ‑1 і ЦОГ‑2. Цим же зумовлені основні небажані побічні реакції НПЗП, оскільки ПГЕ2 і ПГІ2, які синтезуються за участю ЦОГ‑1 у ШКТ, є цитопротекторами слизової оболонки за рахунок зниження секреції соляної кислоти парієтальними клітинами шлунка, поліпшення кровотоку та стимуляції вироблення слизу.

Оскільки більшість НПЗП чинять майже ідентичні знеболювальні ефекти, їх вибір ґрунтується на вартості, режимі дозування та частоті чи тяжкості побічних ефектів. Деякі НПЗП (наприклад, індометацин мефенамінова кислота) наразі рідко використовуються через несприятливі явища. Ібупрофен і напроксен, навпаки, є одними із найчастіше застосовуваних НПЗП завдяки їх ефективності, сприятливому профілю побічних реакцій, прийнятній вартості і доступності без рецепту (Marjoribanks et al., 2010).

Неврологічні стани, за яких застосовуються НПЗП

Арсенал НПЗП нараховує понад 80 препаратів та близько 1 тис. створених на їх основі лікарських форм. Ключовим ефектом цих медикаментів є неспецифічна протизапальна дія – здатність пригнічувати запалення різної етіології (переважно завдяки інгібуванню фази ексудації) (Гладких і співавт., 2022). Окрім того, клінічними ефектами НПЗП є (Лисенко і співавт., 2010):

Анальгезувальний (більшою мірою за болю слабкого або середньої інтенсивності, переважно в м’язах, суглобах, сухожилках, нервових стовбурах, а також головного та зубного болю).
Жарознижувальний (діють лише за лихоманки, не впливаючи на нормальну температуру тіла).
Антиагрегаційний (за рахунок інгібування ЦОГ‑1).
Імуносупресивний (за рахунок зниження проникності капілярів при тривалому застосуванні утруднюють контакт імунокомпетентних клітин із антигенами та антитіл із субстратами).

Таке різноманіття ефектів зумовлює застосування НПЗП за низки захворювань, зокрема ревматичних (ревматоїдний, подагричний і псоріатичний артрити, анкілозувальний спондиліт тощо), неревматичних (міозити, тендовагініти, травми), ниркових і печінкових кольок, дисменореї. Згідно із даними літератури, у Європі, США та Канаді 10‑20% населення віком понад 65 років регулярно застосовують НПЗП для лікування ревматичних хвороб, остеоартрозу, невралгій та міалгій, остеохондрозу хребта, серцево-судинної патології, лихоманкових станів інфекційно-запального генезу тощо (Гладких і співавт., 2022).

У неврологічній практиці НПЗП застосовують для терапії невралгій та радикулопатій, больових синдромів різноманітної етіології, мігрені, післяопераційного болю, лихоманки за гострих станів (зокрема інсульту).

Лихоманка при інсульті

Лихоманка (підвищена температура тіла) розвивається приблизно в кожного другого хворого, госпіталізованого із гострим інсультом. За різними даними, частота виникнення гіпертермії в цих пацієнтів коливається у межах від 35,5‑37,6 до 60,8% (Phipps et al., 2011; Галушко, 2016).

Пероральні жарознижувальні засоби лише незначно ефективні для зниження підвищеної температури тіла в пацієнтів цієї популяції, а їх застосування може супроводжуватися непередбаченими негативними наслідками (Wrotek et al., 2011). Антипіретиком, що використовується найчастіше, є парацетамол, проте у випадках, коли ризик кровотеч вважається низьким, можуть використовуватися АСК, ібупрофен та індометацин.

Нейропатичний біль

Нейропатичним називають біль, спричинений дисфункцією периферичної або центральної нервових систем. Незалежно від того, чи є причиною нейропатії фізична травма, чи метаболічний стан (як-от цукровий діабет 2-го типу), чи фармакологічне лікування (наприклад, хіміотерапевтичними препаратами), вона призводить до симптомів, які можуть значно вплинути на якість життя пацієнтів, зокрема до м’язової ригідності та болю. Для полегшення нейропатичного болю застосовують топічні знеболювальні засоби (як-от лідокаїнова мазь або пластирі), методи релаксації, лікувальний масаж; певну роль відіграють фізичні вправи, збалансоване харчування та налагоджений сон.

За даними кокранівського огляду, для лікування хронічного нейропатичного болю з успіхом застосовують парацетамол, АСК, ібупрофен, фенопрофен, целекоксиб, індометацин, кетопрофен, напроксен та інші НПЗП (Eccleston et al., 2017; Banerjee, Butcher, 2020). Якщо ці способи є неефективними, пацієнтам призначають протинападові препарати (габапентин і прегабалін), а також антидепресанти, зокрема трициклічні та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (McCallum, 2024).

Корінцевий синдром

Радикулопатія, або корінцевий синдром, є складною клінічною проблемою, яка призводить до інвалідизації і спричиняє значні витрати у сфері охорони здоров’я (Smith et al., 2013). Причиною болю за радикулопатії є компресія або подразнення корінців спинномозкових нервів, які виходять із хребетного стовпа; зазвичай у пацієнтів наявні також дизестезії (відчуття печіння, болю, свербежу), що виникають у дерматомному або склеротомальному розподілі (Frontera et al., 2008). Консервативне лікування включає фізіотерапію, застосування пероральних анальгетиків, зокрема НПЗП, та епідуральні ін’єкції стероїдів. Показано, що використання диклофенаку, ібупрофену, баклофену, циклобензаприну, бупівакаїну, габапентину та пентоксифіліну ефективно впливає як на нейропатичні, так і запальні компоненти корінцевого болю, дозволяє значно зменшити виразність больового синдрому, поліпшити загальне функціонування хворого та сон (Safaeian et al., 2016).

Мігрень

Головний біль (ГБ) уражає більш як половину населення планети протягом життя: 52% відчувають ГБ принаймні раз на рік, 14% страждають на мігрень, 26% мають головний біль напруги (Stovner et al., 2022). Серед первинних розладів, що супроводжуються ГБ, мігрень найбільш виснажлива (Robbins, 2021).

НПЗП є дієвими засобами для лікування мігрені. Препаратами із доказовою ефективністю для невідкладного лікування мігрені, що входять до переліку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), є АСК, диклофенак, ібупрофен, кетопрофен, декскетопрофен, напроксен, толфенамова кислота, целекоксиб і парацетамол (WHO, 2024). Міжнародне товариство з вивчення головного болю (IHS) розробило практичні рекомендації щодо невідкладної фармакотерапії для пацієнтів із мігренню. Згідно із ними, НПЗП можуть застосовуватися для лікування мігрені як у монотерапії, так і в комбінації з іншими засобами, зокрема триптанами та антиеметиками (Puledda et al., 2024).

НПЗП є унікальними серед препаратів невідкладної терапії, оскільки можуть відігравати позитивну роль у гальмуванні прогресування абузусного ГБ (спричиненого застосуванням медикаментів), що доведено в дослідженнях (Scher et al., 2010; Schwedt et al., 2018). Однак це не означає, що НПЗП можна використовувати необмежено. Згідно із даними загальнонаціонального тривалого дослідження R. B. Lipton et al. (2013), на зв’язок між споживанням НПЗП і хроніфікацією ГБ впливає індивідуальна частота нападів ГБ. Осіб, у котрих вони траплялися рідше ніж 10 днів на місяць, застосування НПЗП захищало від хронізації мігрені. Якщо ж напади ГБ були частішими, ризик хронізації мігрені зростав разом із використанням НПЗП. Тому в настанові IHS (2024) рекомендовано приймати НПЗП як невідкладну терапію не частіше ніж 10 днів на місяць і не частіше ніж 2‑3 дні на тиждень.

НПЗП вважаються сумісними із грудним вигодовуванням. У немовлят, яких годують матері, що приймають НПЗП, не було задокументовано жодних побічних ефектів (Spigset, Hagg, 2000).

Рекомендації щодо застосування НПЗП за гострих неврологічних станів

Гострий і хронічний біль є безперервним процесом, на розвиток якого впливають початковий досвід та індивідуальні біопсихосоціальні чинники (ANZKA, 2013). Згідно із даними Національного опитування у США, упродовж трьох місяців 29% осіб відчували біль у попереку, 17% страждали на мігрень або сильний ГБ, 15% – біль у шиї, 5% – біль у ділянці обличчя або щелеп (Schiller et al., 2010). За результатами опитування відвідувачів амбулаторних медзакладів, здійсненого Центрами із контролю та профілактики захворювань у США, препаратами, які найчастіше призначали вперше для лікування больових синдромів (або ж продовжували їх призначення), в 11,4% випадків були анальгетики (CDCP, 2012).

Рекомендації щодо застосування НПЗП за різних неврологічних станів містять багато міжнародних настанов. Так, у рекомендаціях Національного інституту охорони здоров’я та клінічної досконалості Великої Британії (NICE) йдеться про доцільність використовувати НПЗП та слабкі опіоїди протягом короткого періоду часу для лікування осіб із гострим болем у попереку. Пацієнтам із хронічним болем у попереку необхідно застосовувати НПЗП у поєднанні з лікувальною фізкультурою та психосоціальними втручаннями (NICE, 2016). Як було зазначено вище, у настанові IHS (2024) щодо невідкладної фармакотерапії для пацієнтів із мігренню зазначено, що НПЗП можна призначати для лікування мігрені як у монотерапії, так і в комбінації з іншими засобами (Puledda et al., 2024).

У таблиці 1 наведено рекомендації щодо застосування знеболювальних препаратів, зокрема НПЗП, згідно із медичними настановами та даними систематичних кокранівських оглядів.

Таблиця 1. Рекомендації щодо застосування анальгетичних засобів
Клінічна рекомендація	Рівень доказовості	Джерела рекомендацій
Парацетамол є препаратом першої лінії для лікування більшості легких і помірних гострих больових синдромів	А	Cochrane Database Syst Rev (Toms et al., 2008); American College of Phsicians / American Pain Society (Chou et al., 2008)
Ібупрофен і напроксен є НПЗП першої лінії для лікування легких і помірних гострих больових синдромів згідно з їх ефективністю, профілем побічних ефектів, вартістю та доступністю без рецепта	А	Cochrane Database Syst Rev (Roelofs et al., 2008; Marjoribanks et al., 2010)
Селективні інгібітори ЦОГ‑2 є препаратами другої лінії для полегшення болю легкого та помірного ступеня, оскільки подібні за ефективністю до неселективних НПЗП та мають високу вартість	А	Cochrane Database Syst Rev (Roelofs et al., 2008)
Целекоксиб у монотерапії та в комбінації з інгібітором протонної помпи з однаковою ймовірністю можуть спричиняти побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту в осіб із відповідним високим ризиком	В	Chinese University of Hong Kong / Health Services Research Committee of Hong Kong (Chan et al., 2002; Lai et al., 2005)
Призначення повних агоністів опіоїдних μ-рецепторів є доцільним, якщо застосування опіоїдів у поєднанні з ацетамінофеном або НПЗП недостатньо для контролю болю середньої тяжкості чи тяжкого	А	Cochrane Database Syst Rev (Gaskell et al., 2009; Toms et al., 2009); American Association оf Neurological Surgeons (Jirarattanaphochai, Jung, 2008)
Трамадол менш ефективний, ніж гідрокодон/ацетамінофен, та є препаратом другої лінії для лікування больового синдрому помірної тяжкості й тяжкого	В	Cochrane Database Syst Rev (Cepeda et al., 2006; American College of Emergency Physicians (Turturro et al., 1998)
Примітки: Рівні доказовості: A – послідовні якісні докази, орієнтовані на пацієнта; B – непослідовні або обмежено якісні дані, орієнтовані на пацієнта.

Адаптовано за R. D. Blondell et al. (2013)

«Сходинки знеболення», розроблені ВООЗ (рисунок), забезпечують поетапний підхід до лікування больового синдрому при онкологічних захворюваннях. Така тактика може використовуватися і для пацієнтів із гострим і хронічним болем, спричиненим незлоякісними хворобами (WHO, 2013). За потреби на будь-якій «сходинці» можуть бути призначені допоміжні препарати, як-от антидепресанти (наприклад, трициклічні – у разі гострого нейропатичного болю), протинападові засоби (наприклад, габапентин, і глюкокортикоїди, як-от дексаметазон, для зменшення післяопераційного болю, частоти нудоти та блювання) (ANZKA, 2013). Ефективність знеболення зростає із кожним наступним кроком, так само як і потенціал зловживання ліками або звикання до них.

Рисунок. Поетапний підхід до лікування больового синдрому при онкопатологіях
Адаптовано за WHO (2013)

У таблиці 2 наведено характеристики анальгетичних засобів, зокрема НПЗП, що застосовуються для лікування дорослих пацієнтів із гострим болем (на основі даних систематичних кокранівських оглядів).

Таблиця 2. Лікарські засоби, що застосовуються для дорослих пацієнтів із ГБ
Клас препаратів	Безпека	Переносимість	Ефективність*	Схема приймання та дозування
Парацетамол	Гепатотоксичність, нефротоксичність	Відмінна	+	325‑650 мг перорально що 4‑6 год або 1000 мг перорально 3‑4 рази на добу; максимальна доза – 4000 мг/добу
АСК	Бронхоспазм, подразнення слизової ШКТ, пригнічення агрегації тромбоцитів	Хороша (короткострокове лікування) Задовільна (тривале лікування)	++	325‑650 мг перорально що 4‑6 год або 1000 мг перорально що 6 год; максимальна доза – 4000 мг/добу
Неселективні НПЗП (як-от ібупрофен)	Подразнення слизової ШКТ, виразки та кровотеча у ШКТ, пригнічення агрегації тромбоцитів, ниркова дисфункція, ниркова недостатність	Хороша	++	200‑400 мг перорально що 4‑6 год; максимальна доза – 1200 мг/добу (безрецептурні препарати) 400‑800 мг перорально що 3‑4 год; максимальна доза – 3200 мг/добу (за призначенням лікаря) Дозування залежить від препарату
Селективні інгібітори ЦОГ‑2 (як-от целекоксиб)	Печінкова, ниркова недостатність	Хороша	++	100‑200 мг перорально двічі на добу
Комбінації з опіоїдами (як-от гідрокодон/парацетамол)	Побічні ефекти, властиві кожному із компонентів	Хороша	+++	2,5‑10 мг гідрокодону перорально що 4‑6 год; максимальна доза парацетамолу – 4000 мг/добу
Опіоїди (як-от морфін)	Нудота/блювання, пригнічення дихання, седація	Хороша	+++	10‑30 мг перорально що 3‑4 год; дозування залежить від препарату та лікарської форми
Опіоїди подвійної дії (як-от тапентадол)	Побічні ефекти, властиві опіоїдам, серотоніновий синдром (зрідка)	Хороша	+++	50‑100 мг перорально що 4‑6 год
Примітки: * На основі інформації з кокранівських оглядів щодо кількості препарату, необхідної для зменшення болю.

Адаптовано за R. D. Blondell et al. (2013)

Переваги ібупрофену

Ібупрофен є НПЗП із доведеною ефективністю при гострих больових синдромах, який також чинить жарознижувальну дію, зменшує біль при запаленні та набряки. Завдяки своїм властивостям, а також сприятливому профілю побічних ефектів, вартості й доступності без рецепту він є одним із найчастіше використовуваних НПЗП у США (Marjoribanks et al., 2010; Blondell et al., 2013).

Нині досліджується можливість застосування ібупрофену як інструменту для сприяння регенерації аксонів і посиленню функціонального відновлення після пошкоджень нервової системи. Наразі дані щодо нейропротективної дії ібупрофену є суперечливими, проте доведено, що він зменшує розвиток нейропатичного болю (Redondo-Castro, Navarro, 2014).

Ібупрофен як препарат першої лінії входить до переліку анальгетиків, рекомендованих ВООЗ, а також IHS для терапії нападу мігрені легкої та середньої тяжкості (клас рекомендації А) (WHO, 2024; Puledda et al., 2024). Ефективність ібупрофену для лікування цефалгій, зокрема у дітей та підлітків, вагітних і жінок, які годують грудьми, доведено у численних плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, а також у кількох метааналізах. Для жінок-годувальниць ібупрофен рекомендований як препарат вибору завдяки низькій екскреції у грудне молоко та короткому періоду напіввиведення (Spigset, Hagg, 2000; Rabbie et al., 2010; Worthington et al., 2013).

Внутрішньовенні (в/в) форми НПЗП є альтернативою пероральним, особливо у пацієнтів із тяжкою мігренню й такими побічними ефектами, як блювання або гастропарез. В одноцентровому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому пілотному дослідженні оцінювали ефективність і безпеку в/в введення ібупрофену для невідкладного лікування мігрені. Було продемонстроване значуще полегшення болю та усунення таких супутніх симптомів мігрені, як світлобоязнь, фонофобія та осмофобія протягом двох годин. Науковці дійшли висновку, що в/в ібупрофен може бути безпечним та ефективним варіантом лікування гострої мігрені (Yuan et al., 2021).

Ібупрофен для в/в введення є ефективним і безпечним засобом для зменшення післяопераційного болю. Мета дослідження H. S. Zhou et al. (2023) полягала у подальшій оцінці ефективності та безпеки застосування в/в ібупрофену в різних дозах для зменшення післяопераційного гострого болю. Отримані результати показали, що періодичне в/в введення ібупрофену в дозах 400 або 800 мг протягом 24 год пацієнтам, які перенесли абдомінальні та ортопедичні хірургічні втручання, значуще зменшувало споживання морфіну та сприяло полегшенню болю без зростання частоти несприятливих реакцій.

Останнім часом при виборі анальгетика все частіше віддають перевагу НПЗП перед опіоїдами через їх зіставний знеболювальний ефект і меншу кількість побічних реакцій. Ібупрофен, один із найпоширеніших НПЗП, показаний для застосування у монотерапії або в межах комбінованого лікування як альтернатива опіоїдам через нижчу частоту небажаних явищ і аналогічний знеболювальний ефект. Наприклад, у двох випробуваннях було показано, що ібупрофен суттєво не відрізняється від морфіну щодо зменшення інтенсивності болю при переломах у дітей (Poonai et al., 2014). Згідно з даними іншого дослідження за участю пацієнтів із переломами рук, ібупрофен виявився такий самий ефективний, як і комбінація ацетамінофен/кодеїн (Hartling et al., 2016). Метою потрійного сліпого рандомізованого клінічного випробування було вивчення ефективності в/в введення ібупрофену або в/в введення ібупрофену з ацетамінофеном порівняно з в/в введенням морфіну в пацієнтів із закритими переломами кінцівок. Було показано, що ібупрофен та його комбінація з ацетамінофеном чинять аналогічну або кращу знеболювальну дію порівняно з морфіном у цій категорії хворих. Хоча морфін спочатку забезпечував найбільше полегшення болю, із часом його ефект зменшився. Навпаки, ібупрофен і комбінація ібупрофен/ацетамінофен зберігали свою знеболювальну дію протягом тривалішого часу (Nasr Isfahani et al., 2024).

Отже, наведені результати досліджень свідчать, що застосування в/в ібупрофену дозволяє поліпшити ефективність лікування больових синдромів та зменшити використання опіоїдних препаратів.

Висновки

НПЗП широко застосовуються для лікування пацієнтів із больовими синдромами і критичними неврологічними станами, що підтверджено міжнародними рекомендаціями. Перевагами використання НПЗП ібупрофену є його швидкий терапевтичний ефект і сприятливий профіль безпеки. Популярність ібупрофену пояснюється достатньою анальгетичною дією навіть за низьких доз (200‑400 мг), яка поєднується із чудовою переносимістю і невисокою вартістю. Терапевтичний потенціал ібупрофену за ургентного знеболення не викликає сумніву. Внутрішньовенний ібупрофен є ефективним і безпечним засобом, що успішно застосовується для полегшення стану пацієнтів із тяжкою мігренню, для післяопераційного знеболення, усунення лихоманки у критичних хворих із гіпертермією, а також за інших станів, що супроводжуються болем та лихоманкою.

Підготувала Наталія Купко

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 2 (73) 2025 р.