4 червня, 2022
Можливості застосування фіксованої комбінації левокарнітину та L-аргініну при хронічній ішемічній хворобі серця
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) продовжують залишатися ключовою причиною смертності в усьому світі. В Україні станом на 2018 рік від ішемічної хвороби серця (ІХС) померло 68,8% осіб, від цереброваскулярних патологій разом з інсультом – 27,9% [1]. Це найвищий показник у Європі, він перевищує смертність від туберкульозу, СНІДу тощо.
У структурі захворювань серцево-судинної системи чільне місце посідає ІХС, яка визнана однією з головних причин високої смертності, втрати працездатності та зниження якості життя дорослого населення як у світі, так і в нашій країні [2]. В Україні поширеність та захворюваність на ІХС щороку зростає і складає серед дорослого населення 34,9 і 26,8% відповідно. Смертність, асоційована з ІХС, становить ≈650 на 100 тис. населення [3].
Сучасні стратегії медикаментозної терапії ССЗ
Вплинути на зменшення тягаря ССЗ в Україні можна, якщо пацієнти отримуватимуть якісну медичну допомогу. Лікування пацієнтів з ІХС проводиться відповідно до затверджених протоколів, розроблених на засадах доказової медицини. Препарати, які зазвичай призначаються для лікування ІХС, включають блокатори бета-адренорецепторів, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, нітрати, статини та ін. Однак сьогодні все більша кількість даних свідчить про те, що ці препарати, крім своєї ефективності, асоціюються з низкою побічних ефектів, у т. ч. із гепатотоксичністю. Отже, наразі залишається актуальним питання пошуку додаткових варіантів лікування пацієнтів з ІХС.
Останніми роками парадигма лікування пацієнтів з ІХС зазнає змін, що пов’язано з еволюцією розуміння патогенезу цього захворювання. Сьогодні у фокусі уваги дослідників – не лише атеросклеротичні зміни у коронарних судинах, а й ступінь ендотеліальної дисфункції, нестача енергетичних субстратів у мітохондріях кардіоміоцитів, стан мікроциркуляторного русла, які зумовлюють ішемічні зміни, що відбуваються на клітинному рівні. Саме тому сучасні стратегії медикаментозної терапії пацієнтів з ІХС просуваються в напрямі інноваційних підходів, які забезпечують не лише повноцінний коронарний кровоток, а й ефективну мікроциркуляцію, корекцію ендотеліальної дисфункції, а також підтримання енергетичних процесів на рівні кардіоміоцитів [4]. Наразі все більший інтерес наукової спільноти прикутий до препаратів, які виконують функцію ендотеліо- та мембранопротекторів, а також інгібіторів катаболічних ферментів. Одними з таких перспективних препаратів є амінокислоти L‑карнітин (левокарнітин) та L‑аргінін.
Карнітин – природна речовина, що бере участь в енергетичному метаболізмі, а також метаболізмі кетонових тіл, при цьому лише L‑ізомер карнітину є біологічно активним [5]. Фізіологічна роль L‑карнітину пов’язана з регулюванням функціонального стану судин і забезпеченням відповідного рівня мікроциркуляції органів і тканин [6]. Особливу роль L‑карнітин виконує в енергетичному обміні в міокарді, який відбувається при перенесенні вільних жирних кислот усередину мітохондрій, забезпечуючи в такий спосіб окисний метаболізм кардіоміоцитів і сприяючи нормальному функціонуванню серця. Відомо, що за ішемії міокарда рівень L‑карнітину різко знижується, тоді як його введення сприяє відновленню енергетичного балансу, що допомагає кардіоміоцитам виживати та функціонувати в умовах ішемії [7].
L‑карнітин є компонентом препарату метаболічної дії Тіворель® (TIVOR-L®, фармацевтична компанія «Юрія-Фарм»), який показаний у складі комплексного лікування ІХС. Друга активна речовина препарату – L‑аргінін, фізіологічне призначення якого полягає у регулюванні функціонального стану судин і забезпеченні мікроциркуляції. Ключовим є те, що амінокислота аргінін відповідає за вироблення релаксувального фактора NO, який і бере участь у регуляторних механізмах серцево-судинної системи [8]. Крім того, L‑аргінін чинить антигіпоксичну, цитопротекторну, антиоксидантну, дезінтоксикаційну, мембраностабілізувальну дію. Враховуючи зв’язок ІХС з підвищеним рівнем окисного стресу, запаленням і дисліпідемією, застосування L‑карнітину та L‑аргініну може бути доцільним у пацієнтів з ІХС з огляду на фізіологічні функції цих амінокислот [9].
Вплив L‑карнітину та L‑аргініну на показники ліпідного профілю
Дисліпідемія, яка визначається як порушення функції та/або складу ліпідів і ліпопротеїдів крові, – один із ключових факторів ризику розвитку ССЗ. Отже, регулювання та підтримання оптимального ліпідного профілю є критичним для запобігання ССЗ. Дані літератури свідчать, що статини, які найчастіше призначаються як гіполіпідемічні препарати, асоціюються з розвитком серйозних побічних ефектів, як-от міопатії та гепатотоксичність [10, 11]. Ці дані визначають потребу в пошуку препаратів, які б сприяли покращенню показників ліпідного профілю та демонстрували гепатопротекторні ефекти, що важливо при застосуванні статинів.
L‑карнітин відіграє важливу фізіологічну роль у метаболізмі ліпідів, яка полягає у перенесенні довголанцюгових жирних кислот через внутрішню мітохондріальну мембрану для β-окислення та продукції аденозинтрифосфату [12]. На сьогодні існує значна кількість наукових робіт, присвячених визначенню впливу L‑карнітину на показники ліпідного профілю. Так, результати нещодавнього метааналізу О. Asbaghi та співавт. (2020) продемонстрували, що L‑карнітин може сприятливо впливати на ліпідний профіль, особливо на показники холестерину (ХС) ліпопротеїдів низької щільності, тригліцеридів (ТГ) [13]. Результати іншого дослідження, в якому брали участь дорослі пацієнти з ІХС, продемонстрували, що L‑карнітин має антиатерогенні властивості [14, 15].
L‑аргінін – напівнезамінна амінокислота, що бере участь у декількох біохімічних процесах, у т. ч. у синтезі поліаміну, детоксикації аміаку, імунній модуляції та секреції таких гормонів, як глюкагон, гормон росту, інсулін. Ще в 1999 р. A. Blum і співавт. довели, що аргінін чинить суттєвий вплив на атерогенез та його еволюцію. Зокрема, результати доклінічних досліджень продемонстрували, що тривале введення мишам аргініну значно знижувало розростання атеросклеротичних бляшок, а це свідчить про те, що він здатен бути перспективним препаратом при захворюваннях, асоційованих з атеросклерозом, зокрема в разі ІХС. Результати нещодавнього систематичного огляду та метааналізу А. Hadi та співавт. (2019) довели, що L‑аргінін може значно знизити рівень ТГ у крові [16]. У випробуванні B. Davood і співавт. (2019) визначено, що прийом L‑аргініну в хворих із метаболічним синдромом значно знижував рівні глюкози в крові натще, ТГ, а також співвідношення ХС / ліпопротеїдів високої щільності [17]. Схожі дані були продемонстровані й в інших зарубіжних дослідженнях [18-20].
Дисфункція ендотелію – спільний предиктор ІХС та еректильної дисфункції (ЕД)
Відповідно до сучасних положень, ЕД корелює з розвитком макро- та мікроангіопатій і є незалежним фактором ризику ССЗ [21]. ЕД розглядається як клінічний прояв функціональних (дисфункція ендотелію) і структурних розладів кровопостачання статевого члена та як частина генералізованого судинного ураження, тобто на сучасному етапі ЕД вважається ранньою ознакою системного ураження судин, що може невдовзі спричинити клінічно маніфестовану ІХС [22].
Відповідно до сучасних поглядів, основну роль у розвитку ЕД має монооксид азоту, крім того, розвитку ЕД суттєво сприяє посилення вільнорадикального процесу та перекисного окислення в тканинах статевого члена. Дані літератури свідчать, що за ІХС у хворих знижена продукція NO, який є вазодилататором, що вивільняється з ендотелію судин кавернозних тіл при сексуальній стимуляції. Своєю чергою, NO спричиняє підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату, який обумовлює розслаблення непосмугованих м’язів кровоносних судин статевого члена, що зрештою зумовлює збільшення припливу крові, а також появу ерекції [23]. Зниження продукції NO – один з етапів розвитку ЕД. L‑аргінін – субстрат для синтезу NO в організмі людини. В дослідженні І. І. Горпінченко (2013) визначено, що застосування L‑аргініну має позитивний вплив на ерекцію в пацієнтів з ЕД, обумовленою ендотеліальною дисфункцією, що підтверджується суб’єктивною оцінкою хворих та об’єктивними показниками, які характеризують покращення кровотоку в статевому члені [24]. Відомо, що L-карнітин може також зменшувати прояви оксидативного стресу та покращувати показники ліпідного профілю, що важливо, оскільки атеросклероз – одна з можливих причин ЕД.
Роль L‑карнітину та L‑аргініну в зниженні ризику виникнення / зменшенні вираженості порушень ритму серця
Відомо, що кардіоміоцити не можуть самостійно синтезувати L‑карнітин de novo та мають отримувати його екзогенно. Дефіцит L‑карнітину чи його транспортера має особливо несприятливий вплив на кардіоміоцити й асоціюється з розвитком кардіоміопатії, серцевої аритмії та серцевої недостатності. Саме екзогенний L‑карнітин допомагає відновленню нормального окисного метаболізму та запасів енергії міокарда, а також у такий спосіб чинить позитивний ефект при лікуванні пацієнтів із ССЗ. Систематичний огляд і метааналіз 13 рандомізованих контрольованих досліджень, проведений J. J. DiNicolantonio та співавт. (2013), продемонстрував, що застосування L‑карнітину сприяє достовірному зниженню смертності від усіх причин і з високим ступенем достовірності – зменшенню частоти розвитку шлуночкової аритмії та стенокардії [25]. Дані літератури також свідчать, що L-карнітин має здатність видаляти токсичні метаболіти ацетил-КоА з мітохондрій [26]. Таким чином, застосування комбінації L-аргініну та L‑карнітину при ІХС є патогенетично обґрунтованим лікуванням для зменшення порушень метаболізму міокарда. Комбінація цих засобів забезпечує достовірне зменшення кількості шлуночкових порушень ритму та знижує частоту виникнення атріовентрикулярних блокад.
Вищезазначені дані визначають актуальність і практичну значимість застосування комбінації L‑карнітину та L‑аргініну (TIVOR-L®, фармацевтична компанія «Юрія-Фарм») при лікуванні ССЗ. На сьогодні наявна значна кількість досліджень, які підтвердили ефективність та безпеку застосування комбінації L‑карнітину та L‑аргініну (TIVOR-L®, фармацевтична компанія «Юрія-Фарм») при лікуванні пацієнтів із ССЗ. І. П. Вакалюк у своєму дослідженні визначив, що застосування препарату Тіворель® в основній групі пацієнтів, окрім достовірно більш ранньої стабілізації симптоматики гострого коронарного синдрому, надавало змогу досягти достовірного зниження ранньої постінфарктної стенокардії та життєзагрозливої шлуночкової тахіаритмії (фібриляція шлуночків / шлуночкова тахікардія) [27]. У 2019 р. Л. В. Цуглевич оприлюднила результати власного дослідження, під час якого було продемонстровано, що додавання до комплексної програми лікування хворих на ГІМ L‑аргініну та L‑карнітину сприяло відновленню ендотеліальної функції судин, антиоксидантного захисту організму, а також підвищувало енергозабезпеченість кардіоміоцитів, яка супроводжувалася покращенням скоротливої функції міокарда, зменшенням клініко-лабораторних проявів цитолітичного і холестатичного синдромів [28].
Досить поширеним препаратом, який лікарі часто призначають пацієнтам з ІХС, є мельдоній, механізм дії котрого пов’язаний з інгібуванням синтезу карнітину. Внаслідок антагоністичної взаємодії з карнітином одночасне призначення мельдонію та препаратів, які містять L- карнітин (наприклад, Тіворель®), є недоцільним. У такому випадку лікарю необхідно обрати, якому саме препарату варто віддати перевагу. Аргументів на користь Тіворелю виявляється значно більше: переключення міокарда на отримання АТФ шляхом бета-окислення жирних кислот, видалення недоокислених жирних кислот із мітохондрій, покращення за рахунок комплексного складу (L-аргінін) функції ендотелію та доставки кисню до кардіоміоцитів.
Отже, сучасні дані підтверджують доцільність застосування препарату Тіворель® (TIVOR-L®, фармацевтична компанія «Юрія-Фарм») при хронічній ІХС та ЕД судинного генезу.
Література
1. Шумаков В.О. Атеросклероз як клінічний прояв ендотеліальної дисфункції. Медична газета «Здоров’я України». Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія», 2020, № 1 (68).
2. Kovalenko V.M., Kornatsky V.M. (2011) Regional features of the level of health of the people of Ukraine. NSC M.D. Strazhesko Institute of Cardiology, Kyiv, 165р. (In Ukr.)
3. Кошеля І.І., Скрип В.В. (2019) Епідеміологія ішемічної хвороби серця та інфаркту міокардав Закарпатській області. УКРАЇНА. ЗДОРОВ’Я НАЦІЇ, № 3 (56), 51-54.
4. Шумаков В.О. (2021) Ефективність терапії пацієнтів із ішемічною хворобою серця з застосуванням фіксованої комбінації L-аргініну та L-карнітину з точки зору доказової медицини. Огляд міжнародних наукових джерел. УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 3 (143) – V/VI.
5. Kelek S.E., Afşar E., Akçay G. et al. (2019) Effect of chronic L-carnitine supplementation on carnitine levels, oxidative stress and apoptotic markers in peripheral organs of adult Wistar rats. Food Chem Toxicol. 2019 Dec;134:110851. doi: 10.1016/j.fct.2019.110851.
6. George J., Shmuel S.B., Roth A. et al. (2004) L-arginine attenuates lymphocyte activation and antioxidized LDL antibody levels in patients undergoing angioplasty. Atherosclerosis, 174: 323–327.
7. Flanagan J.L., Simmons P.A., Vehige J. et al. (2010) Role of carnitine in disease. Nutr Metab (Lond). Apr 16;7:30. doi: 10.1186/1743-7075-7-30.
8. Litvinova L., Atochin D.N., Fattakhov N. et al. (2015) Nitric oxide and mitochondria in metabolic syndrome. Front. Physiol., 6: 20.
9. Stocker R., Keaney J.F.Jr. (2004) Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Physiol Rev. Oct;84(4):1381-478. doi: 10.1152/physrev.00047.2003.
10. Padala S., Thompson P.D. (2012) Statins as a possible cause of inflammatory and necrotizing myopathies. Atherosclerosis. May;222(1):15-21. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.11.005
11. Chalasani N. (2005) Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology. Apr;41(4):690-5.
12. Kendler B.S. (1986) Carnitine: an overview of its role in preventive medicine. Prev Med.;15:373–90.
13. Asbaghi, O., Kashkooli, S., Amini, M. R. et al. (2020) The effects of L-carnitine supplementation on lipid concentrations inpatients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Journal of cardiovascular and thoracic research, 12(4), 246–255. https://doi.org/10.34172/jcvtr.2020.43.
14. Lee B.J., Lin J.S., Lin Y.C. et al. (2016). Effects of L-carnitine supplementation on lipid profiles in patients with coronary artery disease. Lipids Health Dis.;15:107. doi:10.1186/s12944-016-0277-5
15. Askarpour M., Hadi A., Miraghajani M. et al. (2020) Beneficial effects of l-carnitine supplementation for weight management in overweight and obese adults: An updated systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol Res. Jan;151:104554.
16. Hadi, A., Arab, A., Moradi, S. et al. (2019) The effect of l-arginine supplementation on lipid profile: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. British Journal of Nutrition, 122(9), 1021-1032.
17. Davood B., Hassan M-K., Javad Z-R. (2019) The Effect of Oral L-arginine Supplementation on Lipid Profile, Glycemic Status, and Insulin Resistance in Patients with Metabolic Syndrome: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Jan.: 79 – 90.
18. Dashtabi A., Mazloom Z., Fararouei M. et al. (2015) Oral L-Arginine Administration Improves Anthropometric and Biochemical Indices Associated With Cardiovascular Diseases in Obese Patients: A Randomized, Single Blind Placebo Controlled Clinical Trial. Res Cardiovasc Med. Dec 29;5(1):e29419.
19. Pahlavani, N., Jafari, M., Sadeghi, O. et al. (2014). L-arginine supplementation and risk factors of cardiovascular diseases in healthy men: a double-blind randomized clinical trial. F1000Research, 3, 306. https://doi.org/10.12688/f1000research.5877.2
20. Billups K.L. (2005) Erectile dysfunction as a marker for vascular disease. Curr Urol Rep. Nov;6(6):439-44. doi: 10.1007/s11934-005-0039-9.
21. Скибчик В.А. (2012) Еректильна дисфункція у пацієнтів з артеріальною гіпертензією: сподівання на сартани. «АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ» 1(21). http://www.mif-ua.com/archive/article/26370#prettyPhoto
22. Abdel Aziz M.T., Mostafa T., Atta H. et al. (2009) Putative role of carbon monoxide signaling pathway in penile erectile function. J Sex Med. Jan;6(1):49-60. doi: 10.1111/j.1743-6109.2008.01050.x.
23. Горпинченко И.И. (2013) Применение L-аргинина в лечении эректильной дисфункции. «Здоровье мужчины» №1
24. Asadi S., Mozaffari khosravi H., Rahimi MM. et al. (2014) The Effect of L-Arginin Supplementation on lipid profiles in patients with diabetes type 2. JABS, 4(1): 99-110.
25. DiNicolantonio J.J., Lavie C.J., Fares H. Et al. (2013) L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Mayo Clinic Proc., 88 (6): 5444-51.
26. Асоціація аритмологів України (2018) Резолюція Ради експертів - спільного засідання Робочої групи з порушень ритму серця ГО «Всеукраїнська асоціація кардіологів України» та правління ГО «Всеукраїнська асоціація аритмологів України» «Мистецтво прийняття обгрунтованих рішень» у 2018 році. Аритмологія, N 4, С.47-57.
27. Вакалюк И.П. (2016) Результаты исследования эффективности и переносимости препарата Тиворель® в комплексном лечении пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардией / И.П. Вакалюк // «Медицинская газета «Здоровье Украины». Вересень, № 4. С. 50-52.
28. Цуглевич Л.В. (2019) Ендотеліальна дисфункція та її корекція у хворих на гострий інфаркт міокарда в поєднанні з неалкогольним стеатогепатитом. Вісник наукових досліджень, (1), 39–44. https://doi.org/10.11603/2415-8798.2019.1.9873.
