10 травня, 2025

Клініко-фармацевтичні аспекти вибору оптимального препарату лерканідипіну

Автори:

Підвищення артеріального тиску (АТ) є провідним фактором ризику серцево-судинних захворювань та смерті у всьому світі. За оцінками Американської кардіологічної асоціації (АНА), у 2023 р. цю поширену патологію було діагностовано у 122 млн людей. Визнано, що основна мета лікування гіпертонії – зниження АТ до рівня нижче 140/90 мм рт. ст., з оптимальною метою 130/80 мм рт. ст.

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (ESC, 2024), до препаратів першої лінії для зниження АТ та ризику кардіоваскулярних подій належать інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (ДГП БКК) та діуретики [1]. Лікарські засоби всіх цих груп на фармацевтичному ринку України представлені оригінальними та генеричними препаратами зарубіжного й вітчизняного виробництва.

Наявність кількох лікарських препаратів, що містять одну і ту ж діючу речовину, ставить перед лікарем проблему вибору оптимального лікарського препарату для конкретного хворого з урахуванням клінічних особливостей перебігу патології, коморбідностей та економічних можливостей. Нечисленні зарубіжні дослідження показують, що у питанні вибору лікарських препаратів більшість пацієнтів довіряють думці лікаря, а 45,3% самостійно ухвалюють рішення приймати генерики. Водночас менш ніж 30% хворих колись отримували від лікарів будь-яку інформацію про відмінності оригінальних та генеричних лікарських препаратів [2, 3].

Відповідно до нормативних документів Міністерства охорони здоров’я України, оригінальний (інноваційний) лікарський препарат – той, що вперше виведений на фармацевтичний ринок, містить нову діючу речовину, пройшов повний цикл доклінічних та клінічних досліджень, дозволений до медичного застосування та захищений патентом на певний строк.

Генеричний лікарський препарат – це копія оригінального лікарського препарату, що має такий самий якісний та кількісний склад діючих речовин і таку саму лікарську форму, та чию біоеквівалентність із референтним препаратом доведено відповідними дослідженнями біодоступності. Різні солі, прості та складні ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини вважаються тією ж діючою речовиною за умови, що вони істотно не відрізняються за властивостями з точки зору безпеки та/або ефективності [4].

Лікарям та пацієнтам добре відомо, що між генериками й оригінальними лікарськими препаратами є відмінності в ціні. Але чи може бути між ними різниця в ефективності та безпеці? Досвід показує, що так. Приміром, у проспективному нерандомізованому дослідженні було продемонстровано перевагу лікування оригінальним моксонідином перед генериками з точки зору досягнення цільового АТ, зниження офісного АТ та частоти серцевих скорочень, а також покращення добових показників АТ [5]. За даними канадського епідеміологічного дослідження, для трьох гіпотензивних препаратів групи БРА частота розвитку побічних реакцій при застосуванні генериків реєструвалася достовірно частіше, ніж при використанні оригінальних лікарських препаратів [6].

У 2024 р. було вперше проведено аналіз ризику виникнення побічних реакцій при використанні оригінальних та генеричних лікарських препаратів небівололу на основі даних бази FAERS за період із 2004 по 2022 рр. Ця база формується на основі програми постреєстраційного нагляду за безпекою лікарських засобів FDA. Було встановлено статистично значуще вищий ризик розвитку несприятливих явищ для генеричних лікарських препаратів небівололу порівняно з оригінальними [7].

За даними метааналізу 3148 публікацій про результати лікування більш ніж 1 млн кардіологічних пацієнтів, оригінальні лікарські препарати були ефективнішими або безпечнішими, ніж генерики у 26% випадків [8].

Основою для терапевтичних відмінностей між оригінальними та генеричними лікарськими препаратами є такі індивідуальні характеристики:

якість сировини діючої речовини;
склад ізомерів діючої речовини;
склад допоміжних компонентів;
технологія виробництва лікарського препарату.

Розглянемо, як індивідуальні особливості оригінального препарату можуть впливати на його клінічні переваги на прикладі лерканідипіну.

Лерканідипін – ДГП БКК ІІІ покоління – має унікальний фармакологічний та клінічний профіль, основними характеристиками якого є висока ліпофільність, тривала антигіпертензивна дія, практична відсутність негативного інотропного впливу, нефропротекція, нейропротекція та плейотропні ефекти (протизапальний, антиоксидантний, антиатерогенний) [9, 10, 11].

Активний фармацевтичний інгредієнт лерканідипін був синтезований у лабораторії компанії «Recordati» та запатентований, 30 червня 1988 р. є DIBD молекули лерканідипіну – Development International Birthday Day. Після всебічного доклінічного та клінічного вивчення оригінальний препарат лерканідипіну Занідіп^® 22 березня 1996 р. був схвалений для медичного застосування (IBD – International Birthday Date лікарського засобу). У 1997 р. оригінальний лерканідипін почав застосовуватися для лікування артеріальної гіпертензії у Нідерландах, як першій країні світу [12].

Як інші ДГП БКК, препарат Занідіп^® блокує кальцієві канали L-типу (LКК) у гладком’язових клітинах кровоносних судин, розслаблюючи їх і знижуючи у такий спосіб АТ. Висока ліпофільність лерканідипіну (Занідіп^®) забезпечує його зв’язування з ліпідними мембранами, довгострокову взаємодію із LКК та більшу тривалість дії порівняно з іншими ДГП БКК [13].

Фармакологічні, фармакокінетичні переваги та позитивний досвід клінічного застосування оригінального лерканідипіну (Занідіп^®) сприяли появі численних копій – генериків. На даний час на фармацевтичному ринку України лерканідипін представлений оригінальним препаратом та низкою генериків як зарубіжного, так і вітчизняного виробництва. Розглянемо відмінності між цими лікарськими препаратами.

Для реєстрації на фармацевтичному ринку генерики мають підтвердити фармацевтичну та біологічну еквівалентність оригінальному препарату. Фармацевтична еквівалентність передбачає, що оригінальний і генеричний препарати містять одну і ту ж діючу речовину в однаковій кількості.

Не вимагається та, відповідно, не визначається еквівалентність ізомерного складу діючої речовини в оригінальних препаратах і генериках. Водночас добре відомо, що у зв’язку з особливостями хімічної будови молекула лерканідипіну може існувати у вигляді двох ізомерів – (+)R- та (–)S-лерканідипіну. Біологічна активність цих ізомерів суттєво відрізняється.

Так, в експерименті на ізольованих міоцитах у стані деполяризації (+)R- та (–)S-ізомери чинили протилежний вплив на струм іонів Са²⁺ через LКК. Є значні відмінності ефекту (+)R- та (–)S-ізомерів на процес відновлення струму Са²⁺ після блокади LКК [14]. Спорідненість до дигідропіридинової субодиниці LКК у (S)-лерканідипіну майже в 200 разів сильніша, ніж у (R)-ізомеру [15].

Антигіпертензивна дія препарату зумовлена переважно S-ізомером, так само як антиішемічний та кардіопротекторний ефекти [16, 17]. У лікарського препарату лерканідипіну як діюча речовина використовується суміш (рацемат) двох ізомерів – (+)R- та (–)S-лерканідипіну, співвідношення яких чітко відоме та запатентоване для оригінального лікарського препарату.

Залежно від способу синтезу лерканідипіну, співвідношення ізомерів та його стабільність, а також наявність домішок у фармацевтичній субстанції, яка використовується як діюча речовина для приготування таблеток, можуть відрізнятися. Це відображено у патентах на синтез лерканідипіну [18]. Зокрема, розроблено високоточні методи для кількісного визначення кожного з ізомерів як у фармацевтичній субстанції, так і в комерційних лікарських препаратах [19, 20]; однак у реальному житті такі дослідження практично не проводяться.

Генеричним препаратам дозволяється відрізнятися від оригінальних складом та вмістом допоміжних компонентів. Фармацевтичні допоміжні компоненти додаються до діючої речовини у процесі приготування ліків для досягнення певних якостей готового продукту (таблеток). Деякі з допоміжних компонентів можуть одночасно слугувати кільком цілям, наприклад, бути розпушувачем і сполучною речовиною в таблетках [21]. У таблетках лерканідипіну допоміжні компоненти становлять 85% складу. Також важливо відзначити, що молекула лерканідипіну є термо- та фоточутливою, що ускладнює завдання збереження стабільності діючої речовини. Більшість допоміжних компонентів виробляють шляхом хімічного синтезу, тому, як і будь-які інші речовини, що синтезуються, вони можуть містити домішки, що утворилися у процесі виробництва, транспортування та зберігання. Рівень таких домішок може суттєво відрізнятися.

Таким чином, якісні та кількісні відмінності у складі додаткових компонентів можуть впливати на розчинення, абсорбцію і біодоступність діючої речовини, стабільність препарату при зберіганні, частоту небажаних реакцій і розвиток проявів алергії [21, 22]. Саме ці відмінності у складі та технології виробництва готової лікарської форми пояснюють, чому термін зберігання оригінального лікарського препарату Занідіп^® становить 3 роки, а деяких його генериків – лише 2 роки.

Біологічна еквівалентність передбачає, що фармацевтично еквівалентні препарати мають порівнянну біодоступність – швидкість та ступінь всмоктування діючої речовини у системний кровотік. Біоеквівалентність встановлюється в експериментальних дослідженнях за участю обмеженої кількості здорових добровольців.

При цьому, за регламентом ВООЗ та ЄС, допускається відмінність у показниках біодоступності оригінального препарату та його генерика в межах ±25% (відповідно, різниця між окремими препаратами може досягати 50%).

Порівняння біодоступності генерика можливе як з оригінальним препаратом, так і з іншим генериком, який підтвердив свою біоеквівалентність оригіналу.

Оцінка біоеквівалентності in vivo (у здорових добровольців) є досить складним та дорогим дослідженням. У низці випадків для лікарських препаратів, що містять діючу речовину із певними біофармацевтичними властивостями як заміну (surrogate) досліджень біоеквівалентності in vivo, може застосовуватися процедура біовейвер (дослідження біоеквівалентності in vitro) [4]. На жаль, відомості про дослідження біоеквівалентності певних генеричних лікарських препаратів, їх дизайн та отримані результати в більшості випадків не є загальнодоступними.

Доведена біоеквівалентність генеричного препарату оригіналу із високим ступенем ймовірності дозволяє припускати (але не гарантує) рівну терапевтичну еквівалентність. Біоеквівалентність вивчається при одноразовому введенні певної (зазвичай максимальної) терапевтичної дози здоровим добровольцям. У пацієнтів із хронічними захворюваннями, особливо патологіями серцево-судинної системи, на показники біодоступності (а відповідно, на активну дозу препарату в загальному кровотоці) можуть впливати численні фактори [23].

Терапевтична еквівалентність – рівна клінічна ефективність та безпека лікарських препаратів, що містять одну й ту саму діючу речовину, встановлюється при проведенні прямих порівняльних клінічних випробувань. У США та ЄС за результатами таких досліджень генерикам, які показали терапевтичну еквівалентність з оригіналом, надається код «А». Генерики, які з різних причин на даний час не можна вважати терапевтично еквівалентними оригінальним препаратам, мають код «В».

Таким чином, можливі відмінності у чистоті фармацевтичної субстанції, співвідношенні (+)R- та (–)S-ізомерів та їх стабільності, різні склад допоміжних речовин і технологія виробництва таблеток є об’єктивною передумовою для певної різниці в ефективності й безпеці оригінальних і генеричних лікарських препаратів лерканідипіну.

Прямих порівняльних клінічних досліджень, які могли б підтвердити чи спростувати ймовірні відмінності, не проводилося.

Доказова база лерканідипіну досить потужна. Крім всебічного передреєстраційного вивчення після початку клінічного застосування, було проведено 14 РКД, результати яких проаналізовано у 52 ґрунтовних наукових публікаціях та узагальнено у 6 метааналізах. В усіх, без винятку, РКД вивчався оригінальний лерканідипін (Занідіп^®) [24].

Для генеричних лікарських препаратів, відповідно до чинного законодавства (як українського, так і міжнародного), проведення доклінічних та клінічних перед- і постреєстраційних досліджень не потрібне. Це дозволяє суттєво знизити витрати на створення препаратів-генериків.

Таким чином, доказова база ефективності та безпеки лерканідипіну, унікальних кардіо-, нефро й нейропротекторних властивостей цього БКК – це доказова база саме оригінального препарату Занідіп^®, яка не може бути автоматично перенесена на його генерики.

Основна перевага генеричних препаратів – можливість заощадження коштів при їх застосуванні. Однак низка досліджень показують, що терапія генериками не завжди супроводжується зниженням витрат на лікування. За рахунок меншої ефективності або переносимості, заміна оригінальних препаратів на генерики може не тільки не привести до економії, але й підвищити витрати на лікування у зв’язку з необхідністю збільшення дозувань і тривалості курсу приймання препаратів, а також частішого відвідування клініциста з метою корекції терапії [25, 26].

Саме тому в кожному конкретному випадку вибір оригінального чи генеричного лікарського препарату має бути усвідомленим та обґрунтованим. Ринок генеричних препаратів має чітку тенденцію до розширення у всіх країнах, оскільки дешевші генерики дають можливість доступу до нових високоефективних лікарських препаратів широким верствам населення з обмеженими економічними можливостями. Завдання лікаря – серед численних аналогів, що містять одну й ту саму діючу речовину, в кожному конкретному випадку вибрати для пацієнта препарат, який є для нього оптимальним із клінічних та економічних позицій.

Література

Рекомендації Європейського товариства кардіологів ESC2024 з лікування підвищеного артеріального тиску та гіпертензії //Артеріальна гіпертензія та серцево-судинні захворювання/Hypertension and Cardiovascular Diseases, 2024. – Том 17, № 4. – С. 29‑168.
Dunne SS. What Do Users of Generic Medicines Think of Them? A Systematic Review of Consumers’ and Patients’ Perceptions of, and Experiences with, Generic Medicines. Patient. 2016 Dec;9(6):499‑510. doi: 10.1007/s40271‑016‑0176-x. PMID: 27142371.
Keenum AJ, Devoe JE, Chisolm DJ, Wallace LS. Generic medications for you, but brand-name medications for me. Res Social Adm Pharm. 2012 Nov-Dec;8(6):574‑8. doi: 10.1016/j.sapharm.2011.12.004. Epub 2012 Feb 21. PMID: 22357268.
Наказ МОЗ України від 15.12.2022 № 2265 «Про внесення змін до настанови «Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності»»
Skibitskiy VV, Fendrikova AV, Skibitskiy AV, Sirotenko DV, Timofeeva OV. Original Moxonidine and Generics: Where is the Edge of Difference? Kardiologiia. 2024 Aug 31;64(8):24‑31. doi: 10.18087/cardio.2024.8.n2731. PMID: 39262350.
Leclerc J, Blais C, Rochette L, et al. Impact of the commercialization of three generic angiotensin II receptor blockers on adverse events in Quebec, Canada: a population-based time series analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017;10:1‑9.
Wang H, Zhong G, Ji H, Chen S, Xie Q, Shen Z, Jia Y. Contrastive analysis on the safety of brand and generic nebivolol: a real-world pharmacovigilance study based on the FDA adverse event reporting system. Front Pharmacol. 2024 Jan 31;15:1280201. doi: 10.3389/fphar.2024.1280201. PMID: 38357307; PMCID: PMC10864489.
Leclerc J, Thibault M, Midiani Gonella J, Beaudoin C, Sampalis J. Are Generic Drugs Used in Cardiology as Effective and Safe as their Brand-name Counterparts? A Systematic Review and Meta-analysis. Drugs. 2020 May;80(7):697‑710. doi: 10.1007/s40265‑020‑01296-x. PMID: 32279239.
Ferri N, Corsini A, Pontremoli R. Antihypertensive treatment with calcium channel blockers and renal protection: focus on lercanidipine and lercanidipine/enalapril. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022 Oct;26(20):7482‑7492. doi: 10.26355/eurrev_202210_30018.
Hajdys J, Fularski P, Leszto K, Majchrowicz G, Stabrawa M, Mynarska E, Rysz J, Franczyk B. New Insights into the Nephroprotective Potential of Lercanidipine. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(18):14048. https://doi.org/10.3390/ijms241814048
Jones KE, Hayden SL, Meyer HR, Sandoz JL, Arata WH, Dufrene K, Ballaera C, Lopez Torres Y, Griffin P, Kaye AM, Shekoohi S, Kaye AD. The Evolving Role of Calcium Channel Blockers in Hypertension Management: Pharmacological and Clinical Considerations. Curr Issues Mol Biol. 2024 Jun 22;46(7):6315‑6327. doi: 10.3390/cimb46070377. PMID: 39057019; PMCID: PMC11275245.
Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons.p. 466. ISBN9783527607495
Grassi G, Robles NR, Seravalle G, Fici F. Lercanidipine in the Management of Hypertension: An Update. J Pharmacol Pharmacother. 2017 Oct-Dec;8(4):155‑165. doi: 10.4103/jpp.JPP_34_17. PMID: 29472747; PMCID: PMC5820745.
Cerbai, E., Barbieri, M., & Mugelli, A. (1997). Electrophysiologic Study of Lercanidipine and Its Enantiomers. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 29, S1–S9.
Leonardi, A.; Poggesi, E.; Taddei, C.; Guarneri, L.; Angelico, P.; Accomazzo, M. R.; Nicosia, S.; Testa, R.. In Vitro Calcium Antagonist Activity of Lercanidipine and Its Enantiomers. Journal of Cardiovascular Pharmacology 29(): p S10-S18,
Sironi, G., Colombo, D., Greto, L., Testa, R., & Leonardi, A. (1997). Antihypertensive Activity of Lercanidipine and Its Enantiomers in Animal Models. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 29, S33–S40.
Cargnoni, A., Benigno, M., Ferrari, F., Pedersini, P., Curello, S., Pepi, P., & Ferrari, R. (1997). Effects of Lercanidipine and Its Enantiomers on Ischemia and Reperfusion. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 29, S48–S62.
Process for Producing Lercanidipine https://patents.google.com/patent/EP1860102A1/en
Lourenзo LP, Aguiar FA, de Oliveira AR, de Gaitani CM. Quantitative determination of lercanidipine enantiomers in commercial formulations by capillary electrophoresis. J Anal Methods Chem. 2015;2015:294270. doi: 10.1155/2015/294270.
Development and Validation of Rp-Chiral Method for Quantification of (R)-Isomer in Lercanidipine Hydrochloride /Ashok Kumar, Hemant Magar, Ujwala Parab, M. Vijaya Kumar, Mrs.Manasi Patel, Raman Mohan Singh //EAS J Pharm Pharmacol, 2020; 2(3):88‑93.
Kalбsz, H., and Antal, I. (2006). Drug excipients. Curr. Med. Chem. 13 (21), 2535‑2563. doi:10.2174/092986706778201648
Промышленная технология лекарств. ∕В.И. Чуешов, Е.В. Гладух, О.А. Ляпунова и др. – Харьков: НФаУ, 2010. – 716 с
Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis /А.Kesselheim, A. Misono, J. Lee et al. // JAMA. – 2008. – Vol. 300. – № 21. – P. 2514‑2526.
https://clinicaltrials.gov/search?term=lercanidipine
Tran YB, Frial T, Miller PS. Statin’s cost-effectiveness: a Canadian analysis of commonly prescribed generic and brand name statins. Can J Clin Pharmacol. 2007 Summer;14(2): e205‑14. Epub 2007 Jun 5. PMID: 17556788.
Zhao B, Wu J, Feng XL. Testing the unintended cost effects of health policies for generic substitutions: the case of China’s National Volume-Based Procurement (NVBP) policy. Health Policy Plan. 2025 Feb 6;40(2):194‑205. doi: 10.1093/heapol/czae101. PMID: 39512190; PMCID: PMC11800987.

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 2 (99) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 2 (99) 2025 р.