2 червня, 2026
Порівняння ефективності й безпеки тофацитинібу та адалімумабу в пацієнтів із ревматоїдним артритом
Ревматоїдний артрит (РА) – це хронічне системне автоімунне захворювання, що характеризується персистуючим синовітом, утворенням пануса й руйнуванням хрящової та кісткової тканини. РА поширений у всьому світі, причому рівень захворюваності варіює залежно від регіону. Серед основних препаратів сучасної фармакотерапії РА тофацитиніб і адалімумаб є, відповідно, представниками таргетних синтетичних та біологічних хворобомодифікувальних антиревматичних препаратів (ХМАРП). C. Zhu et al. виконали систематичний огляд і метааналіз, присвячені порівнянню ефективності й безпеки цих ліків у пацієнтів із РА. Отримані результати доступні у публікації «Comparative effectiveness and safety of tofacitinib vs. adalimumab in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis» (Frontiers in Pharmacology, 2025; 16: 1524214).
Точні причини та механізми розвитку РА залишаються невідомими. Клінічно захворювання проявляється симетричним набряком суглобів, болем і скутістю, що на пізніх стадіях може призводити до деформацій (Soriano et al., 2024).
Сучасне раннє лікування включає п’ять основних класів препаратів: нестероїдні протизапальні засоби, класичні синтетичні, таргетні синтетичні, біологічні ХМАРП і глюкокортикоїди (Qi et al., 2024; Han et al., 2024). Фактор некрозу пухлини α (TNF-α) є ключовим запальним медіатором у патогенезі РА, оскільки регулює утворення остеокластів і пригнічує диференціацію остеобластів, що порушує баланс між ними та призводить до ураження кісткової тканини й суглобів. Дослідження показують, що пацієнти із високим рівнем експресії TNF-α мають значно вищий ризик розвитку ерозивного артриту (Laverdiеre et al., 2015).
Адалімумаб – це перше повністю гуманізоване моноклональне антитіло, яке специфічно зв’язується із TNF-α й ефективно інгібує цей цитокін (Zhang et al., 2024). Основні ризики застосування препарату включають опортуністичні інфекції та реакції в місці ін’єкції; дослідження показали, що частота серйозних інфекцій є порівнянною із базовим ризиком при РА (Smolen et al., 2024; Lakhmiri et al., 2024).
Тофацитиніб – пероральний препарат першого покоління, що селективно інгібує янус-кіназу (JAK)1 і JAK3, із меншим впливом на JAK2 і TYK2 (Shih et al., 2024). Він був уперше схвалений Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) для лікування РА у листопаді 2012 р. Дані досліджень свідчать, що тофацитиніб ефективний як у режимі монотерапії, так і в комбінації з ХМАРП. FDA схвалило його для призначення пацієнтам із РА, які не відповідають на метотрексат (Fournier et al., 2024; Chang, Wang, 2024).
У січні 2017 р. після аналізу довгострокових даних щодо безпеки та ефективності Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) запропонувало схвалення тофацитинібу для лікування РА. У 2016 р. FDA також схвалило форму із пролонгованим вивільненням (Boussaa et al., 2024; Adami et al., 2024). Однак у лютому 2019 р. FDA оприлюднило попередження щодо дозозалежного ризику тромбозів і смертності при застосуванні інгібіторів JAK, що ґрунтувалося на результатах дослідження ORAL Surveillance, присвяченого застосуванню тофацитинібу в пацієнтів із РА (Kim et al., 2023; Fleischmann et al., 2017). Водночас у 24-тижневому подвійному сліпому випробуванні фази IIb було показано, що монотерапія тофацитинібом (≥5 мг двічі на добу) протягом понад 24 тижнів виявилася ефективною у хворих на активний РА із прийнятним профілем безпеки порівняно з адалімумабом (Fleischmann et al., 2012). Автори іншого дослідження повідомили про подібні сприятливі результати при лікуванні тофацитинібом РА (Fleischmann et al., 2017).
Тож попри численні клінічні дослідження, доказів щодо чітких переваг і недоліків зазначених препаратів бракує. У цьому контексті C. Zhu et al. (2025) здійснили систематичний огляд і метааналіз даних із метою порівняти ефективність і безпеку тофацитинібу й адалімумабу, вплив на активність захворювання та якість життя осіб із РА для оптимізації вибору терапії.
Матеріали й методи
Критерії включення/виключення та показники оцінювання
Було проведено систематичний пошук літератури в PubMed, Embase, Web of Science і Cochrane до квітня 2025 р. У підсумку до метааналізу було включено дев’ять досліджень (n=24 643), серед яких шість були рандомізованими контрольованими, а три – когортними.
Критерії включення. До аналізу були включені публікації, які відповідали таким критеріям:
- P (Population, популяція): пацієнти із РА;
- I (Intervention, втручання): тофацитиніб;
- C (Comparison, порівняння): адалімумаб;
- O (Outcome, результати): поліпшення за критеріями Американського коледжу ревматології (ACR20), зміна показників (глобальне оцінювання активності) за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ), індекс активності захворювання (DAS28) із С-реактивним білком, зміни індексу функціональної здатності за анкетою оцінки здоров’я (HAQ-DI), побічні явища тощо;
- S (Study design, дизайн випробування): рандомізовані контрольовані та когортні дослідження.
Критерії виключення: протоколи випробувань, неопубліковані або неоригінальні роботи, дослідження з однією групою чи недостатніми даними, оглядові статті.
Оцінювання ризику систематичної похибки для рандомізованих контрольованих досліджень проводили відповідно до Кокранівського довідника для систематичних оглядів втручань 5.1.0, з урахуванням семи доменів, як-от: генерація послідовності рандомізації, приховування розподілу, засліплення учасників і персоналу / оцінки результатів, неповні дані, вибіркове звітування та інші потенційні джерела упередженості (Cumpston et al., 2019). Кожен домен оцінювали як такий, що мав низький, високий або невизначений ризик упередженості. Якість когортних досліджень визначали за допомогою шкали Ньюкасла–Оттави (NOS) (Kim et al., 2019). Два науковця незалежно проводили аналіз якості всіх включених робіт, а розбіжності вирішували шляхом обговорення.
Статистичний аналіз
Для аналізу неперервних даних застосовували стандартизовану різницю середніх (СРС), дихотомічних даних – відносний ризик (ВР). Поліпшення всіх неперервних змінних оцінювали як різницю між вихідним рівнем і останнім візитом спостереження. Результати подавали у вигляді 95% довірчих інтервалів (ДІ) із використанням моделі випадкових ефектів. Гетерогенність даних оцінювали за допомогою критерію χ2 (Q-тест Кохрана) та індексу невідповідності I2 (Higgins, Thompson, 2002). Для доказів, представлених більш ніж у двох дослідженнях, проводили аналіз чутливості з метою оцінювання впливу окремих випробувань на загальний результат. Окрім того, виконували підгруповий аналіз для перевірки стабільності даних і виявлення можливих джерел гетерогенності.
Результати
Зміни показників за інструментами оцінювання
ACR20. Дані за ACR20 були об’єднані з трьох досліджень, що включали 1982 пацієнти. Метааналіз продемонстрував статистично значуще вищу частоту досягнення показника ACR20 у групі тофацитинібу порівняно із такою адалімумабу (ВР 1,28; 95% ДІ 1,06‑1,55; p=0,01). При цьому відзначалася суттєва гетерогенність між дослідженнями (I2=74%, p=0,0008).
ВАШ. Об’єднання даних щодо змін за ВАШ було виконане на основі двох досліджень із залученням 1299 пацієнтів. Метааналіз виявив статистично значуще більше зниження показника ВАШ у групі тофацитинібу (СРС 0,30; 95% ДІ від 0,56 до -0,03; p=0,03), із суттєвою гетерогенністю (I2=75%, p=0,001).
DAS28-CRP. Результати щодо змін DAS28-CRP були отримані з двох досліджень за участю 1379 пацієнтів. Метааналіз продемонстрував подібні зміни показника DAS28-CRP у групах тофацитинібу та адалімумабу (СРС 0,02; 95% ДІ 0,45‑0,02; p=0,07). Водночас було виявлено значну гетерогенність (I2=68%, p=0,007).
HAQ-DI. Об’єднання даних щодо змін HAQ-DI проводилося на основі чотирьох досліджень, що включали 2737 пацієнтів. Метааналіз виявив статистично значуще більше зниження показника HAQ-DI у групі тофацитинібу (СРС 0,20; 95% ДІ: від 0,35 до -0,05; p=0,008) із суттєвою гетерогенністю (I2=69%, p=0,001).
Підгруповий аналіз
Для оцінювання впливу дози тофацитинібу на ефективність лікування було проведено підгруповий аналіз показника ACR20. Результати показали, що:
при дозі >5 мг двічі на добу тофацитиніб був статистично значуще ефективнішим за адалімумаб (ВР 1,59; 95% ДІ 1,03‑2,48; p=0,04);
у підгрупі з дозою ≤5 мг двічі на добу показники ACR20 були подібними для обох препаратів (ВР 1,09; 95% ДІ 0,95‑1,26; p=0,22).
Побічні явища
Дані щодо побічних явищ були об’єднані з п’яти досліджень із залученням 3185 учасників. Метааналіз показав подібну частоту несприятливих ефектів у групах тофацитинібу та адалімумабу (ВР 0,96; 95% ДІ 0,89‑1,03; p=0,22). Гетерогенність була низькою та статистично незначущою (I2=14%, p=0,32).
Аналіз чутливості
Аналіз чутливості було проведено для показників ACR20, ВАШ, DAS28-CRP, HAQ-DI та побічних явищ шляхом послідовного виключення окремих досліджень з метою оцінювання їхнього впливу на загальні результати. Отримані результати показали стабільність даних для несприятливих ефектів, HAQ-DI та ACR20, але значну нестабільність для показників ВАШ і DAS28-CRP. Для значення HAQ-DI виключення одного дослідження призвело до зниження гетерогенності з 69% до 47%, що свідчило про вплив даних цієї роботи на загальну гетерогенність (Fleischmann et al., 2012). В інших випадках гетерогенність не була пов’язана з конкретним окремим дослідженням.
Обговорення
Результати метааналізу даних C. Zhu et al. (2025) показали, що тофацитиніб достовірно перевершував адалімумаб щодо показників ACR20, HAQ-DI та ВАШ. Водночас не було виявлено статистично значущих відмінностей між двома групами щодо частоти побічних явищ або змін показника DAS28-CRP. Також було продемонстровано, що при дозах ≥5 мг двічі на добу ефективність тофацитинібу була значно вищою, ніж адалімумабу в дозі 40 мг один раз на два тижні. Водночас довгострокова ефективність обох препаратів у лікуванні РА потребує подальшого вивчення в майбутніх клінічних дослідженнях із тривалішим періодом спостереження та більшою кількістю часових точок оцінки.
Окрім показника ACR20, що був основним критерієм ефективності, у дослідження було включено дані, що повідомлялися пацієнтами, зокрема показник HAQ-DI, для більш комплексного оцінювання впливу лікування на якість життя. Біль у суглобах, набряк і обмеження функціонування є ключовими клінічними проявами РА (Skyrme et al., 2024; Looijen et al., 2024). У цьому метааналізі було встановлено, що тофацитиніб мав статистично значущу перевагу над адалімумабом щодо зменшення болю. Також тофацитиніб суттєво перевершував адалімумаб щодо поліпшення якості життя за HAQ-DI. Водночас не було виявлено статистично значущих відмінностей між тофацитинібом і адалімумабом щодо зміни показника DAS28-CRP, що свідчило про подібний вплив препаратів на зниження активності РА та уповільнення руйнування кісткової тканини.
На додаток, у дослідженні спостерігалася зіставна частота несприятливих явищ у двох групах. Однак питання безпеки цих препаратів залишається дискусійним. Деякі дані досліджень узгоджуються з результатами цього метааналізу (Fleischmann et al., 2017), але R.F. van Vollenhoven et al. (2012) повідомили про вищу ймовірність побічних ефектів при застосуванні тофацитинібу порівняно з адалімумабом у перші три місяці лікування. З огляду на обмежений розмір вибірки, ці результати потребують подальшого підтвердження.
Здійснений метааналіз має низку обмежень. До нього включено невелику кількість ретроспективних когортних досліджень, що підвищує ризик впливу змішувальних факторів і систематичних похибок. Також поєднання результатів рандомізованих і когортних досліджень може призводити до змішаних ефектів, що ускладнює інтерпретацію, оскільки вони відображають як контрольовані умови, так і вплив факторів реальної клінічної практики. На додачу, через недостатність даних не вдалося оцінити відмінності між тофацитинібом і адалімумабом за деякими важливими показниками (зокрема ACR50), а також провести повноцінний аналіз «доза–ефект». Також не було можливості проаналізувати економічну ефективність терапії. Попри наявну гетерогенність, її джерела не вдалося повністю встановити, що потребує обережності при інтерпретації результатів.
Водночас це дослідження є актуальним метааналізом, який надає клініцистам узагальнену доказову базу для вибору терапії з урахуванням ефективності, безпеки та інших клінічно значущих факторів.
Висновки
Метааналіз даних C. Zhu et al. (2025) продемонстрував, що тофацитиніб є статистично значуще ефективнішим за адалімумаб щодо поліпшення клінічних і функціональних показників, зокрема ACR20, ВАШ і HAQ-DI. При цьому профіль безпеки обох препаратів є зіставним, без суттєвих відмінностей у частоті побічних явищ і змінах індексу DAS28-CRP. Отримані результати підкреслюють доцільність розгляду тофацитинібу як дієвої терапевтичної опції у пацієнтів із РА, особливо з огляду на його вплив на зменшення симптомів і покращення якості життя. Водночас прийняття клінічних рішень має ґрунтуватися на комплексному оцінюванні, що включає результати, повідомлені пацієнтами, дані щодо довгострокової безпеки та індивідуалізовані цілі лікування.
З урахуванням наявної гетерогенності, відносно невеликого розміру вибірки та обмеженості підгрупового аналізу, необхідні масштабні багатоцентрові проспективні дослідження для уточнення місця тофацитинібу й адалімумабу в терапії РА.
Підготувала Олена Коробка
Статтю надруковано за підтримки компанії «Пфайзер»
PP-XEL-UKR-0096
Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 2 (105) 2026 р.
