26 січня, 2022
Таргетна терапія при неоперабельній чи метастатичній меланомі з мутацією гена BRAF
В епоху таргетних препаратів та імунотерапії у хворих на меланому III й IV стадії з’явилися нові можливості отримати персоналізоване лікування з урахуванням наявності мутації гена BRAF та інших індивідуальних особливостей організму. З метою ознайомлення профільних фахівців з найновішими європейськими й американськими рекомендаціями щодо ведення хворих у сфері загальної дерматології, онкодерматології, трихології, подології та дерматокосметології 11-12 листопада було проведено 17-ті Київські дерматологічні дні. Це подія року для лікарів-дерматологів і суміжних спеціалістів. У рамках заходу, зокрема, було висвітлено й лікування пацієнтів із неоперабельною чи метастатичною меланомою.
Старший науковий співробітник науково-дослідного відділення пухлин шкіри і м’яких тканин Національного інституту раку (м. Київ), кандидат медичних наук Марія Миколаївна Кукушкіна розповіла про особливості терапії метастатичної меланоми.
– Згідно з настановами Європейського товариства медичної онкології (ESMO), Європейської асоціації дерматоонкології (EADO) та Національної онкологічної мережі США (NCCN), хворим на меланому III та IV стадії рекомендовано проводити тестування на наявність мутації BRAF. Згідно з європейськими й американськими рекомендаціями, при меланомі III стадії в ад’ювантному режимі може бути запропонована монотерапія ніволумабом або пембролізумабом, а при наявності BRAF-мутації – комбінацією дабрафеніб + траметиніб (Тафінлар® і Мекініст).
Комбінацію дабрафеніб + траметиніб було схвалено після отримання результатів дослідження CombiAD. У ньому порівнювали ефективність дабрафенібу й траметинібу з плацебо після повної резекції меланоми шкіри III стадії. Було встановлено, що ад’ювантна терапія дабрафенібом і траметинібом супроводжувалася зниженням ризику розвитку рецидиву на 49%, ризику появи віддалених метастазів на 45% та ризику смерті хворих на меланому III стадії на 43% порівняно з плацебо (G.V. Long et al., 2017). Позитивний ефект від застосування комбінації таргетних препаратів відмічався у всіх підгрупах, незалежно від виду BRAF-мутацій, віку, статі хворого, наявності мікро- чи макрометастазів і їх кількості. При порівнянні результатів застосування таргетної та імунотерапії у рамках клінічних досліджень виживаність пацієнтів з III стадією меланоми після регіонарної лімфодисекції була зіставною, що свідчить про відсутність переваг одного виду терапії над іншим. Однак за наявності BRAF-мутації хворому можна рекомендувати таргетну та імунотерапію, а за відсутності – тільки імунотерапію. Згідно з настановами ESMO, NCCN, при виборі терапії у пацієнтів з меланомою III стадії слід враховувати їх побажання (таргетні препарати у формі таблеток можна приймати в домашніх умовах, а імунопрепарати для внутрішньовенного введення – тільки у стаціонарі), наявність супутніх захворювань (перевагу варто надати таргетній терапії при тяжких аутоімунних захворюваннях, а імунотерапії – при тяжких кардіологічних захворюваннях чи ураженні сітківки) та профіль токсичності.
У рекомендаціях NCCN щодо лікування пацієнтів із нерезектабельною меланомою III чи IV стадії спектр лікарських засобів, які можна застосовувати у 1-й лінії терапії, значно ширший. Так, можливе призначення імунотерапії пембролізумабом, ніволумабом у монорежимі, комбінацій ніволумабу з іпілімумабом, пембролізумабу з низькодозовим іпілімумабом, а також трьох режимів таргетної терапії: дабрафеніб + траметиніб, вемурафеніб + кобіметиніб, енкорафеніб + бініметиніб. Також у пацієнтів з BRAF-мутацією можна застосовувати потрійну терапію: поєднання вемурафенібу, кобіметинібу й атезолізумабу, дабрафенібу, траметинібу та пембролізумабу.
Рекомендації ESMO щодо ведення хворих із IV стадією дещо відрізняються, зокрема, в них зазначено, що перевагу імунотерапії слід надавати при відсутності у пацієнта тяжких аутоімунних захворювань, інших супутніх захворювань чи даних про проведену трансплантацію. У настановах EADO рекомендовано розглядати у пацієнтів з IV стадією меланоми імунотерапію у 1-й лінії, а перевагу таргетній терапії надавати в осіб із високим рівнем лактатдегідрогенази, наявністю множинних метастазів та при швидкому агресивному перебігу захворювання.
У рамках конгресу Американського товариства клінічної онкології (ASCO) у 2019 р. були представлені 5-річні результати досліджень COMBI-d і COMBI-v із вивчення ефективності комбінації дабрафеніб + траметиніб у пацієнтів з меланомою IV стадії та мутацією BRAF V600E/K порівняно з дабрафенібом і вемурафенібом у монорежимі. При застосуванні комбінації дабрафеніб + траметиніб частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) складала 68%, що свідчить про високий рівень відповіді на терапію у пацієнтів з метастатичною меланомою. Крім того, 5-річна виживаність без прогресування (ВБП) складала 19%, а 5-річна загальна виживаність (ЗВ) – 34% (P.D. Nathan et al., 2019).
Несприятливий прогноз мають пацієнти з метастатичною меланомою та ураженням головного мозку. У дослідженні COMBI-MB, у якому вивчали ефективність комбінації дабрафеніб + траметиніб у пацієнтів з меланомою, метастазами в головному мозку та мутацією BRAF V600, було показано, що в учасників, які отримували цю комбінацію, спостерігалася висока частота інтракраніальної відповіді (від 44 до 58% у підгрупах), однак виживаність залишалася низькою. Це свідчить про несприятливий прогноз у пацієнтів з ураженням головного мозку (M.A. Davies et al., 2017).
У сучасних рекомендаціях ESMO та NCCN є певні відмінності щодо переходу хворих на меланому IV стадії з таргетної терапії на імунотерапію. У рекомендаціях ESMO зазначено про відсутність необхідності припинення таргетної терапії при досягненні контролю захворювання, а у настановах NCCN – про те, що варто розглядати перехід з таргетної на імунотерапію у разі досягнення максимального клінічного ефекту. Крім того, у європейських настановах не рекомендується застосовувати комбінацію таргетних препаратів з анти-PD1 терапією, як у настановах NCCN, в яких використання цієї комбінації розглядається.
Щодо профілю безпеки, то при застосуванні комбінації дабрафеніб + траметиніб небажані побічні явища (ПЯ) відмічалися у 99% пацієнтів, ПЯ 3-4 ступеня – у 48%. Найчастіше виникала гіпертермія, рідше – висип, озноб, головний біль, артралгія, кашель. Іншими серйозними ПЯ, які можуть розвиватися при застосуванні зазначених препаратів, є тромбоемболічні ускладнення, відшарування сітківки, центральна серозна ретинопатія й оклюзія ретинальної вени. При виникненні ПЯ слід проводити редукцію дози лікарських засобів.
Головний лікар клініки EuroDerm (м. Київ), кандидат медичних наук Богдан Вікторович Литвиненко висвітлив останні дані щодо лікування метастатичної меланоми, оприлюднені на конгресі ESMO-2021.
– Однією категорій пацієнтів із несприятливим прогнозом є хворі на меланому з метастазами у головному мозку, що розвиваються приблизно у 10-20% пацієнтів з IV стадією захворювання. Факторами підвищеного ризику метастазування у центральну нервову систему (ЦНС) є чоловіча стать, молодий вік, локалізація первинної пухлини у ділянці волосистої частини голови, висока мітотична активність первинної пухлини (мітотичний індекс >9; L.E. Haydu et al., 2020). Донедавна виживаність цієї групи хворих була низькою, що свідчило про потребу у вдосконаленні наявних методів лікування (G. Davies et al., 2011). Проте з появою імунотерапії, таргетних препаратів та з акцентом на мультидисциплінарному веденні таких пацієнтів за участю клінічного онколога, променевого терапевта і нейрохірурга результати лікування дещо покращилися.
G.V. Long та співавт. (2018) показали, що при поєднанні іпілімумабу та ніволумабу у пацієнтів з меланомою та метастазами у головному мозку 5-річна ВБП і ЗВ склали 46 та 51% відповідно.
У дослідженні COMBI-MB застосування таргетної терапії у хворих на меланому з мутацією BRAF V600 супроводжувалося високою частотою інтракраніальної відповіді при збереженні низького контролю над перебігом захворювання (медіана ВБП склала 5,6 міс; G. Davies et al., 2017). Проте однією з переваг застосування BRAF- та MEK-інгібіторів є можливість отримання швидкої відповіді на терапію, зокрема й у пацієнтів, які отримують кортикостероїди. На конгресі ASCO-2021 активно обговорювали результати дослідження TRIDeNT, в якому взяли участь пацієнти з мутацією BRAF V600 і нерезектабельною меланомою III та IV стадії. Результати цього клінічного дослідження засвідчили, що поєднання таргетної та імунотерапії супроводжувалося високою частотою відповіді на терапію (ЧОВ – 92%) при вищій частоті можливих ПЯ (M.J. Burton et al., 2021).
У рамках форуму ESMO були представлені результати італійського дослідження щодо ефективності поєднання таргетної та імунотерапії у пацієнтів з меланомою IV стадії, яких було рандомізовано у 3 групи. До 1-ї групи включено хворих із нормальним рівнем лактатдегідрогенази та кількістю метастазів менше ніж 3, до 2-ї – пацієнтів із рівнем лактатдегідрогенази вище верхньої межі норми та більше ніж 3 метастазами, а до 2-ї – хворих, які не ввійшли ні в 1-шу, ні в 3-тю групу. Кращий прогноз і хороша відповідь на таргетну терапію спостерігалися у хворих 1-ї групи. На підставі цього дослідники зробили висновок, що у пацієнтів з меланомою та мутацією BRAF доцільно розглядати призначення комбінації BRAF- та MEK-інгібіторів у 1-й лінії терапії (R. Marconcini et al., 2021).
На конгресі ESMO були представлені також результати оцінки ПЯ при застосуванні таргетної терапії. Встановлено, що кількість ПЯ у клінічній практиці нижча, ніж у клінічних дослідженнях (J.L. Manzano et al., 2021).
Однак при проведенні імунотерапії відповідь досягається не у всіх пацієнтів. У дослідженні CheckMate 238 було показано, що медіана ВБП у хворих із низькою експресією PD-L1 залишалася малою – 5,3 проти 14,0 міс у групі з високою експресією PD-L1 (J. Weber et al., 2017). За відсутності відповіді на імунотерапію у 1-й лінії слід розглянути варіант переходу або додавання таргетної терапії (комбінації препаратів Тафінлар® у дозі 150 мг – 2 капсули по 75 мг – 2 рази на добу та Мекініст по 2 мг 1 раз на добу) при наявності мутації BRAF.
Таким чином, концепція персоналізованого лікування пацієнтів з неоперабельною чи метастатичною меланомою та мутацією BRAF продовжує активно впроваджуватися у клінічну практику. Важливе значення при цьому має використання таргетних препаратів.
Підготувала Ірина Неміш
Більше матеріалів тут: http://health-ua.com/actual-theme/oncology/42113-aktualna-tema-targetna-terapya-melanomi-z-mutatcyami-BRAF?utm_source=qr-code&utm_medium=AT_oncology_42113_melanomi&utm_campaign=Novartis
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 6 (73) 2021 р.
