29 грудня, 2022

Глюкокринологія сучасних похідних сульфонілсечовини: фокус на глімепірид

Цукровий діабет (ЦД) є однією з основних проблем охорони здоров’я і тягарем для суспільства, що уражає ≈285 млн людей у всьому світі. За прогнозами, його поширеність подвоїться до 2030 року [1]. ЦД загрожує фатальними ускладненнями з боку серцево-судинної системи, нирок, може призводити до розвитку виснажливої нейропатії, порушень периферичного кровообігу, які спричиняють втрату кінцівок, а також до ретинопатії та втрати зору. Всі ці наслідки пов’язані з погано контрольованим рівнем глюкози. Натомість ретельно підібрана цукрознижувальна терапія та корекція способу життя здатні забезпечити тривалий глікемічний контроль і запобігти ускладненням або принаймні відтермінувати їх, як це показали в 90-ті роки проспективне дослідження діабету Об’єднаного Королівства (UKPDS) та дослідження контролю діабету і його ускладнень (Diabetes Control and Complications Trial) [2, 3].

Цілі фармакологічної терапії при діабеті – досягти глікемічного контролю, уникаючи гіпоглікемії та збільшення маси тіла, щоб стримати розвиток майбутніх мікро- і макроваскулярних ускладнень [4].

Наразі клініцисти мають широкий вибір лікарських засобів, які знижують рівень глюкози в крові різними механізмами. При виборі терапії ЦД слід ураховувати такі характеристики пероральних цукрознижувальних препаратів, як ефективність, безпека, переносимість та вартість. Похідні сульфонілсечовини стали одним із ключових класів пероральної терапії ЦД 2 типу завдяки вдалому співвідношенню ефективності та вартості [4, 5]. Всесвітня організація охорони здоров’я рекомендує використовувати метформін та похідні сульфонілсечовини як пріоритетні засоби для контролю рівня глюкози в крові в пацієнтів із ЦД [6]. Але, попри добре вивчену ефективність, клінічна користь похідних сечовини та їхнє місце в терапії діабету досі викликають дискусії. Суперечки, наприклад, щодо серцево-судинної безпеки, можуть виникати тому, що похідні сульфонілсечовини часто розглядають як однорідну групу, хоча насправді представники цього класу суттєво відрізняються між собою.

Щоб краще пояснити ці розбіжності та їхнє практичне значення, міжнародною групою експертів нещодавно було введене поняття «глюкокринологія», що фокусується на асоціації різних ендокринних аспектів ЦД і ролі цукрознижувальних препаратів у модулюванні ендокринопатій. Крім того, при веденні пацієнтів із ЦД потрібен комплексний підхід, який охоплює судинно-метаболічні та ендокринні аспекти діабету [5]. З позицій глюкокринології серед похідних сульфонілсечовини виділяють пріоритетні молекули з оптимальним співвідношенням корисних ефектів та безпеки.

Похідні сульфонілсечовини класифікуються на основі давності розробки [5]:

традиційні (наприклад, глібенкламід, толбутамід);
сучасні (глімепірид, гліклазид, гліпізид).

На основі тривалості дії:

препарати короткої дії (толбутамід);
проміжної дії (гліпізид та гліклазид);
тривалої дії (глібенкламід, глімепірид, гліклазид MR і гліпізид MR).

Механізм дії

Всі похідні сульфонілсечовини стимулюють ендогенну секрецію інсуліну шляхом блокади чутливих до аденозинтрифосфату калієвих іонних каналів (KATP) на β-клітинах підшлункової залози. З механізму дії починаються відмінності між сучасними і традиційними препаратами. Особливістю сучасних похідних сульфонілсечовини, як-от глімепірид, є зв’язування зі специфічним сайтом на каналі КАТР, завдяки чому відбувається алостеричне, менш виразне інгібування КАТР, що пояснює знижений ризик розвитку гіпоглікемії порівняно з традиційними похідними сульфонілсечовини [5, 7].

Глімепірид

Глімепірид є найновішим представником ІІ покоління похідних сульфонілсечовини, тому його іноді класифікують як препарат ІІІ покоління. Вперше він був введений у клінічну практику в Швеції. У 1995 році Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) схвалило глімепірид для лікування ЦД 2 типу як монотерапію, а також у комбінації з метформіном чи інсуліном. Хоча з інсуліном призначаються й інші похідні сульфонілсечовини, глімепірид – єдиний представник класу, схвалений FDA для використання в комбінації з інсуліном [4].

Максимальна цукрознижувальна активність і рівень інсуліну у хворих на ЦД 2 типу досягаються через 2-3 год після прийому глімепіриду. Дія триває до 24 год, тому режим прийому 1 р/добу дозволяє контролювати глікемію. Глімепірид можна приймати до або після сніданку з однаковими результатами. Лікування глімепіридом у режимі монотерапії призводить до зниження глікованого гемоглобіну (HbA_1c) на 1,5-2,0%, чого в більшості випадків достатньо для досягнення цільового рівня [4].

Зменшений ризик гіпоглікемії

Гіпоглікемія є потенційно небезпечним для життя станом і однією з найпоширеніших побічних реакцій, пов’язаних із похідними сульфонілсечовини. Однак сучасні препарати, як-от глімепірид, відрізняються від традиційних і пов’язані з меншою частотою епізодів гіпоглікемії. Це можна пояснити еквівалентним метаболічним контролем при ощадливішій стимуляції секреції інсуліну глімепіридом порівняно з глібенкламідом [4]. У міжнародному проспективному дослідженні пацієнти з діабетом, які отримували глімепірид, мали значно менше епізодів гіпоглікемії порівняно з тими, хто отримував глібенкламід: 105 проти 150 [6]. Було показано, що глімепірид викликає статистично значуще зниження рівнів С‑пептиду та інсуліну порівняно з глібенкламідом, що може пояснити зниження ризику гіпоглікемії під час і після фізичних навантажень [8]. Проте слід пам’ятати, що ризик гіпоглікемії підвищується при одночасному застосуванні інших цукрознижувальних засобів.

Екстрапанкреатичні ефекти

У дослідженнях in vitro було встановлено, що глімепірид стимулює ліпогенез і глікогенез удвічі сильніше, ніж глібенкламід [9]. Дослідження на культивованих скелетних м’язах також свідчать про сенсибілізувальний ефект глімепіриду [10]. Можливі механізми включають стимулювання активації та/або транслокації транспортного білка GLUT4 в жировій тканині та м’язах [11, 12]. Ці екстрапанкреатичні механізми сприяють кращому засвоєнню глюкози периферичними тканинами та подоланню інсулінорезистентності, що може відображатися на результатах терапії ЦД [4, 5].

Вплив на сексуальну функцію

Індукована хоріонічним гонадотропіном людини секреція тестостерону клітинами Лейдіга обернено пропорційна інсуліночутливості тканин у чоловіків. Тому при ожирінні та ЦД 2 типу на кількох рівнях гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі можуть виникати порушення, що призводять до гіпогонадизму. Сучасні похідні сульфонілсечовини призводять до значного підвищення рівня тестостерону, що покращує статевий потяг та еректильну функцію у чоловіків із ЦД 2 типу [5].

Серцево-судинні ефекти

Глімепірид є більш нейтральним щодо серцево-судинної системи порівняно з іншими похідними сульфонілсечовини. Ступінь інгібування КАТР‑каналів у глімепіриду нижчий, тому цей препарат менше втручається в гомеостаз калію і його можна безпечно застосовувати в пацієнтів із ЦД 2 типу із супутньою ішемічною хворобою серця (ІХС) [5]

Глімепірид спричиняє менше серцево-судинних ефектів, ніж інші похідні сульфонілсечовини [11]. Було виявлено, що він пов’язаний з меншою кількістю шлуночкових аритмій та незначним впливом на артеріальний тиск порівняно з глібенкламідом і гліпізидом у дослідженнях на тваринах [9].

На відміну від інших представників класу, глімепірид не порушує ішемічного прекондиціонування серцевих міоцитів, що є адаптивним явищем, яке виникає у відповідь на ішемію міокарда та затримує розвиток інфаркту під час наступних ішемічних епізодів, а це може допомогти обмежити ушкодження тканин [13]. Імовірний механізм передбачає вибіркову взаємодію глімепіриду із сакролемними АТФ‑залежними калієвими каналами в серцевих міоцитах, але не в мітохондріях [4].

На практиці лікування глімепіридом було пов’язане навіть зі зниженням рівня смертності в пацієнтів із ЦД та ІХС. Ретроспективне когортне дослідження, проведене Pantalone та співавт., виявило, що застосування глімепіриду асоціювалося зі зниженим рівнем смертності у хворих на ЦД з ІХС порівняно з використанням глібенкламіду [14].

Отже, використання глімепіриду може бути безпечнішим у кардіологічних пацієнтів, які становлять значну частку коморбідності з ЦД.

Вплив на масу тіла

Більшість пацієнтів із ЦД 2 типу мають надлишкову масу тіла; її зниження призводить до значного покращення клінічних і метаболічних профілів, у т. ч. сприяє досягненню цільового HbA1c. Ефект набирання маси тіла вважається недоліком класу похідних сульфонілсечовини, а також тіазолідиндіонів та інсуліну. Проте порівняльні дослідження свідчать про те, що глімепірид не впливає на масу тіла пацієнтів із ЦД [4]. Кілька спостережних когортних досліджень навіть показали втрату маси тіла при застосуванні глімепіриду. В одному дослідженні було зареєстровано середню втрату маси тіла на 3 кг після 1-5 років лікування глімепіридом [15]. В іншому дослідженні при лікуванні глімепіридом пацієнти схудли на 2,2 кг протягом 8 тижнів [16].

Точного пояснення нейтральності глімепіриду щодо маси тіла не встановлено, проте її також пов’язують з ощадливою стимуляцією секреції інсуліну [4]. Крім того, глімепірид має екстрапанкреатичні ефекти, що сприяють додатковому глюкозознижувальному ефекту, зокрема зниження вироблення ендогенної глюкози, а також покращення периферичного захоплення глюкози [17]. Ці ефекти можуть пояснити втрату маси тіла або нейтральність щодо неї, пов’язану із застосуванням глімепіриду. Для пацієнтів із ЦД 2 типу це додаткова перевага як з естетичної точки зору, так і в аспекті довготривалих клінічних наслідків, адже нормалізація маси тіла – це, зокрема, усунення важливого фактора серцево-судинного ризику.

Дози та режим терапії

Початкова доза глімепіриду становить 1-2 мг/день, її зазвичай приймають перед сніданком або після нього. В подальшому дозу коригують відповідно до показників самоконтролю рівня глюкози в крові. За потреби її поступово збільшують з інтервалом 1 мг за 1-2 тиж до досягнення цільового рівня HbA_1c. Типові підтримувальні дози становлять 1-4 мг/добу, а максимальна ефективна рекомендована доза – 6 мг/добу [4].

Глімепірид також можна поєднувати з іншими засобами лікування ЦД 2 типу. Пацієнтам, яким не вдається досягти належного глікемічного контролю при комбінованій терапії, може знадобитися інсулін. Глімепірид – єдиний схвалений FDA для комбінованої терапії з інсуліном. Кілька досліджень продемонстрували, що комбінація інсуліну та глімепіриду призводить до зниження потреби в інсуліні та кращого контролю глікемії [18-21].

Глімепірид можна використовувати в комбінації з метформіном та інгібітором дипептидилпептидази‑4, якщо глікемічний контроль не досягається за допомогою одного або двох препаратів. Клінічні дослідження показали зіставну ефективність комбінації глімепіриду з метформіном та комбінації вілдагліптину/ситагліптину з метформіном щодо зниження HbA_1c [22].

Доступність і покращена прихильність до лікування

Сучасні похідні сульфонілсечовини поєднують високу ефективність у зниженні рівня глюкози і доступність за ціною. Тому в багатьох випадках вони є раціональною альтернативою іншим, навіть сучаснішим протидіабетичним препаратам із додатковими перевагами. Пероральний шлях введення, порівняно з ін’єкційними інсулінами й аналогами глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP‑1), а також схема дозування 1 р/день (проти 1-2 р/день для метформіну і 3 р/день для інгібіторів α-глюкозидази та глінідів) забезпечує кращу прихильність пацієнтів до лікування [5].

Олтар^®

В Україні глімепірид європейського виробництва представлений компанією «Берлін Хемі» під назвою Олтар^®. Олтар^® показаний для лікування ЦД 2 типу в дорослих, коли лише дієта, фізичне навантаження та зниження маси тіла виявляються недостатніми для підтримання рівня глюкози в крові. Лінійка дозувань 2, 3, 4 або 6 мг глімепіриду в 1 таблетці дозволяє індивідуально підбирати цукрознижувальну терапію та плавно титрувати добову дозу з інтервалом 1 мг.

Список літератури знаходиться в едакції.

Підготував Ігор Петренко