14 червня, 2025

Серцево-судинна безпека терапії тестостероном: висновки дослідження TRAVERSE та інших трайлів

Автори:

М. Зітцман (1), Дж. Растреллі (2),(3) та співавт. (1) Центр репродуктивної медицини та андрології, Університетська лікарня Мюнстера, Мюнстер, Німеччина (2) Кафедра експериментальних та клінічних біомедичних наук, Університет Флоренції, Італія (3) Відділення андрології та гендерної ендокринології, Лікарня Кареджі, Флоренція, Італія

Заява Європейської експертної групи з досліджень тестостерону

Терапія тестостероном стала наріжним каменем лікування чоловіків із гіпогонадизмом, оскільки пропонує значні переваги, такі як покращення сексуальної функції, настрою, м’язової маси та щільності кісток. Однак занепокоєння щодо безпеки для серцево-судинної системи традиційно стримувало її використання. У цій заяві узагальнено сучасні докази щодо серцево-судинної безпеки терапії тестостероном, отримані з ключових досліджень, включаючи дослідження TRAVERSE та інші, а також нещодавні метааналізи.
Ключові слова: серцево-судинний ризик, класичний гіпогонадизм, функціональний гіпогонадизм, тестостерон, терапія тестостероном.

Тестостерон – це природний гормон, який необхідний для підтримки фізичного та емоційного благополуччя у чоловіків, незалежно від віку. Чоловічий гіпогонадизм – ендокринний стан дефіциту тестостерону, який може спричиняти численні захворювання та психосоціальні скарги.

Терапія тестостероном (ТТ) все частіше визнається ключовим методом лікування гіпогонадизму у чоловіків – стану, що характеризується низьким рівнем тестостерону в сироватці крові та супроводжується такими клінічними симптомами, як сексуальна дисфункція, втома, розлади настрою, депресивні стани, анемія, остеопенія, остеопороз. Гіпогонадизм може суттєво погіршувати якість життя і асоціюється з підвищеним ризиком метаболічних та серцево-судинних захворювань (ССЗ), а також підвищеною смертністю [1-5].

ТТ спрямована на відновлення рівня тестостерону до фізіологічного діапазону, тим самим полегшуючи симптоми андрогенодефіциту. Клінічне застосування ТТ при функціональному гіпогонадизмі виявило його переваги у покращенні щільності кісток, м’язової маси, сексуальної функції та настрою [6]. Однак така терапія супроводжується рядом питань, особливо щодо довгострокової безпеки. Занепокоєння щодо потенційних побічних ефектів, таких як серцево-судинні події та стан передміхурової залози (ПЗ), тривалий час залишались у фокусі дослідницьких зусиль [6, 7].

У цьому аспекті одне з ключових досліджень –TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy on the Incidence of Major Adverse CV Events and Efficacy Measures in Hypogonadal Men trial) надає надійні докази щодо серцево-судинної безпеки у пацієнтів, які отримують ТТ. Дослідження TRAVERSE (з оцінки тривалої ефективності та безпечності тестостерон-замісної терапії щодо серцевосудинних подій у чоловіків із гіпогонадизмом) – важливе клінічне випробування, проведене серед чоловіків із гіпогонадизмом та підвищеним ризиком ССЗ. Це багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження допомогло оцінити безпеку ТТ. У дослідженні взяли участь 5246 чоловіків віком 45-80 років, які мали ССЗ або високий їх ризик. Ці пацієнти також повідомляли про симптоми гіпогонадизму; крім того, у них двічі було діагностовано рівень тестостерону в крові <300 нг/дл (10,4 нмоль/л). Учасники щоденно отримували або трансдермальний гель тестостерону 16,2%, або плацебо-гель.

Існує потреба в практичних рекомендаціях із наступних питань:

Протоколи моніторингу ТТ: часові інтервали для перевірки рівня тестостерону та гематокриту (Hct).
Практичні міркування щодо ТТ у групах ризику: ведення пацієнтів старшого віку, хворих із функціональним гіпогонадизмом або з серйозними супутніми захворюваннями.
Актуалізація попередніх суперечливих даних: синтез результатів попередніх досліджень для вирішення давно існуючих суперечностей.

Метою даного консенсусу Європейської експертної групи з досліджень тестостерону (PaTeR) є обговорення і формування позиційних настанов з урахуванням результатів TRAVERSE у світлі інших досліджень щодо ТТ. Хоча клінічний трайл TRAVERSE є наріжним каменем цього консенсусу, отримані в ньому результати мають бути зіставлені з даними інших ключових досліджень та існуючими гайдлайнами [3, 6, 16, 19], щоб узагальнити існуючі дані.

Відбір пацієнтів та їх оцінка

Встановлення точного діагнозу. Відповідно до наявних рекомендацій діагноз гіпогонадизму встановлюється за наявності відповідних симптомів (таких, як втома, низьке лібідо) і низького рівня тестостерону в сироватці крові. У настановах Європейської асоціації урології (EAU) та Європейської академії андрології (EAA) зазначено рівень тестостерону 12,0 нмоль/л як граничну норму [2-4].

Важливість диференціації функціонального та органічного гіпогонадизму для індивідуалізації лікування [46]. Органічні форми гіпогонадизму можуть бути первинними або вторинними; тестикулярного генезу або бути наслідком гіпоталамо-гіпофізарної недостатності, тобто мають точно визначену етіологію. Функціональний гіпогонадизм являє собою клінічний стан, пов’язаний із супутніми захворюваннями (наприклад, ожирінням, метаболічним синдромом), який може розвинутися як на центральному, так і на периферичному рівні, що потенційно вимагає втручання у спосіб життя до початку ТТ.

Наявність тяжкої гіперпролактинемії може спричинити вторинний гіпогонадизм. Цей стан добре піддається лікуванню за умови впливу на етіологічний фактор (здебільшого аденома гіпофіза) або опосередковано на гіперпролактинемію призначенням каберголіну або аналогічних препаратів. У багатьох випадках такі пацієнти не потребують ТТ.

Модифікація способу життя. При функціональному гіпогонадизмі слід надавати пріоритет модифікації способу життя як первинному втручанню, наголошуючи на контролі ваги та адекватній фізичній активності.

Комплексне обстеження. Необхідно оцініти загальний стан здоров’я, із прицільною увагою до факторів ризику ССЗ, таких як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, апное сну та ССЗ в анамнезі.

Виключення протипоказань. Слід уникати призначення ТТ у чоловіків із нелікованим апное сну, тяжкою серцевою недостатністю, нещодавніми серцево-судинними подіями або гормоночутливими видами раку, якщо пацієнти не перебувають під наглядом спеціаліста.

Індивідуальний план проведення ТТ

Індивідуалізація призначення ТТ. Слід обрати найбільш прийнятну форму та дозу на основі вподобань пацієнта, надаючи перевагу трансдермальним або тривало діючим ін’єкційним засобам для ТТ.

Від редакції

У настанові EAU 2023 року щодо ведення пацієнтів із гіпогонадизмом призначення ТТ рекомендовано розпочинати із трансдермального гелю тестостерону, а не більш тривало діючих форм, щоб скоригувати або припинити терапію у випадку небажаних явищ (Salonia A. et al., 2023). Завдяки короткій дії гелю тестостерону його вплив може бути швидко припинений у разі появи побічних ефектів, таких як надмірне підвищення гематокриту або простат-специфічного антигена (ПСА) (Ohlander S. et al., 2018).

Аналогічну позицію висловлюють експерти EMAS, які вказують, що «при проведенні ТТ у чоловіків старшого віку засобами вибору мають бути препарати для трансдермального застосування короткої дії, оскільки вони не метаболізуються в печінці, супроводжуються меншою кількістю ускладнень, зокрема поліцитемії; крім того, у разі необхідності їх застосування можна швидко припинити» (Kanakis G.A. et al., 2023).

Дозування. Трансдермальні препарати тестостерону у формі гелю можна легко титрувати в межах добової дози; ін’єкційні форми слід титрувати шляхом зміни інтервалів між ін’єкціями.

Спільне прийняття рішень. Слід обговорювати переваги, ризики та необхідність постійного моніторингу ТТ, забезпечуючи участь пацієнта у прийнятті рішень щодо лікування.

Моніторинг та подальше спостереження

Регулярний моніторинг. Слід запланувати дати для контролю рівня тестостерону, Hct, ліпідного профілю та концентрації ПСА. Рівень Hct варто перевіряти кожні 3-6 міс протягом першого року, а потім щорічно, підтримуючи його на рівні <54%, щоб мінімізувати тромбоемболічний ризик. На основі цих вимірювань слід коригувати дозування ТТ.

Вимірювання рівня тестостерону в сироватці крові

Препарати тестостерону у формі гелю. Рівень тестостерону в сироватці крові слід вимірювати через приблизно 2-4 год після останнього застосування препарату.
Ін’єкційні засоби. Час вимірювання рівня тестостерону залежить від конкретного препарату. Для тестостерону ундеканоату тривалої дії вимірювання бажано проводити за 1 тиждень до наступної ін’єкції (вона може бути відкладена, якщо рівень тестостерону все ще знаходиться в межах верхньої межі норми). Для ін’єкційних засобів короткої дії проводити вимірювання слід безпосередньо перед наступною ін’єкцією.

Моніторинг стану ССС. Необхідно регулярно оцінювати стан ССС, особливо у пацієнтів з уже наявними захворюваннями, контролюючи артеріальний тиск, рівень глюкемії та ліпідів.

Менеджмент побічних ефектів та ускладнень ТТ

Еритроцитоз. Якщо рівень Hct перевищує безпечні межі, слід відкоригувати дозування ТТ, розглянути іншу форму лікарського засобу або тимчасово припинити терапію. Для зниження Hct може знадобитися флеботомія.

Спостереження за станом ПЗ. Необхідно контролювати рівень ПСА та проводити обстеження ПЗ. Рівень ПСА, ймовірно, підвищується при проведенні ТТ. Збільшення ПСА до рівня ≤1,4 нг/мл на рік загалом вважається безпечним. Перевищення рівня ПСА понад цей поріг вимагає урологічного обстеження. Слід проводити регулярний моніторинг симптомів з боку нижніх сечових шляхів.

Довгострокові аспекти ТТ

Переоцінка показань до ТТ. Періодично слід переглядати необхідність ТТ, особливо у пацієнтів старшого віку або у тих, у кого з’явилися нові захворювання, та обговорювати можливість припинення терапії, якщо ризики переважають над перевагами.

Модифікація способу життя. Слід заохочувати зміни способу життя, такі як контроль ваги та регулярна фізична активність. Особливе значення це має при функціональному гіпогонадизмі, де основне захворювання найчастіше пов’язане з ожирінням. Така тактика є першочерговим принципом лікування і має передувати ТТ.

Постійне оновлення знань

Важливість безперервної освіти. Необхідно бути в курсі нових досліджень та настанов в галузі ТТ, щоб здійснювати лікарську практику відповідно до найновіших доказів.

Висновки

Впроваджуючи ці позиційні настанови в практику, клініцисти можуть ефективно досягати цілей лікування гіпогонадизму, оптимізуючи переваги й мінімізуючи ризики ТТ. Дані дослідження TRAVERSE підтверджують безпеку ТТ у пацієнтів із ССЗ за належного призначення та моніторингу, що підкреслює необхідність індивідуального підходу, регулярного контролю та інформування пацієнтів для досягнення оптимальних результатів.

Реферативний огляд підготувала Марія Ареф’єва

За матеріалами: Zitzmann M., Rastrelli G., Murray R.D. et al. Cardiovascular safety of testosterone therapy – Insights from the TRAVERSE trial and beyond: A position statement of the European Expert Panel for Testosterone Research.Andrology. 2025;1-9.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (37), 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (37), 2025 р.