14 грудня, 2025

Кожне четверте клінічне дослідження може бути неефективним або сфальсифікованим. Як це впливає на клінічну практику?

За матеріалами вебінару «Розшифрування даних: практичний майстер-клас з оцінки досліджень жіночого здоров’я»

Ефективне та безпечне застосування препаратів прогестерону на ранніх етапах вагітності нині є предметом активного обговорення серед фахівців акушерсько-гінекологічного профілю. 23 жовтня відбувся міжнародний вебінар «Розшифрування даних: практичний майстер-клас з оцінки досліджень жіночого здоров’я», у якому взяли участь експерт із питань недостовірної інформації та соціального впливу, спеціаліст із математичного моделювання, статистик та науковий комунікатор Девід Граймс (David Grimes) і медичний директор компанії FERTIPRAXIS, фахівець із репродукції людини Роберто Антунес (Roberto Antunes). Модератор заходу – завідувачка кафедри акушерства і гінекології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Наталія Юріївна Педаченко – фокусувала дискусію на сучасних наукових даних щодо раціонального використання гормональних засобів у репродуктивній медицині, а також на важливості критичного мислення для ухвалення рішень у клінічній практиці та розуміння результатів досліджень.

Критичне мислення в аналізі та інтерпретації результатів досліджень у репродуктології

Роберто Антунес розпочав свій виступ з інформації про те, що кількість нових наукових публікацій надзвичайно велика і продовжує зростати, а кожне четверте клінічне дослідження може бути неефективним або сфальсифікованим. Оскільки є велика ймовірність, що дослідження можуть містити хибні або неповні дані, необхідно їх критично аналізувати.

У сфері репродуктивної медицини пацієнти активно залучені до процесу, надають детальну інформацію за допомогою опитувань, але слід розуміти, що дані, надані самими хворими, можуть бути не такими якісними, як дані, зафіксовані лікарями. Через це виникає імовірність системної помилки, адже пацієнти можуть не все точно пригадати й описати. Для досліджень також використовують реєстри лікарських засобів та фармаконагляду; вони містять багато даних, але ці дані не завжди якісні, отже, їх слід належно інтерпретувати.

Спікер наголосив, що оцінка результату в репродуктивній медицині складна, оскільки оцінюємо стан плода, але визначальним чинником є батьки. Аналізуючи одного хворого, насправді ми одночасно спостерігаємо за трьома пацієнтами (мати, батько, дитина) та маємо справу з величезною кількістю параметрів.

Ключові статистичні концепції, систематичні помилки та інтерпретація результатів. У фокусі розгляду – докази в умовах рутинної клінічної практики (Real-World Evidence, RWE) та нові методології

Девід Граймс розглянув основні статистичні показники, принципи інтерпретації результатів і роль системних похибок у дослідженнях. Він підкреслив, що наукові роботи суттєво різняться за якістю й силою доказів.Це демонструє ієрархія доказів у вигляді піраміди: якість і наявність доказів зростає від найнижчого рівня (фонова інформація, думки експертів), первинних досліджень з обмеженим набором даних (клінічні випадки чи серії випадків, перехресні дослідження, дослідження «випадок – контроль»), вищого рівня (когортні дослідження, золотий стандарт доказової медицини – рандомізовані контрольовані дослідження, РКД) до вторинних досліджень, відібраних за суворими критеріями якості (систематичний огляд, метааналіз).

Дані, отримані в умовах рутинної клінічної практики (Real-World Data, RWD), включають інформацію, зібрану за межами традиційних РКД: наприклад, з електронних медичних карток, страхових заяв, реєстрів пацієнтів, даних аптек, мобільних застосунків для здоров’я або систем реєстрації спонтанних повідомлень про небажані прояви. Докази в умовах рутинної клінічної практики (RWE) – це клінічні докази щодо використання, безпеки та ефективності медичного препарату, отримані в результаті аналізу RWD.

RWE все частіше використовуються при ухваленні регуляторних, клінічних та політичних рішень як доповнення до РКД, але вони мають свої недоліки, потребують обережності, адже, наприклад, збір електронних даних не завжди надає достовірні результати. Це потрібно враховувати, щоб уникнути неправильної інтерпретації; таким даним бракує рандомізації, тобто це є проблемою.

Доповідач висвітлив особливості доказів в умовах рутинної клінічної практики, які необхідно розуміти та враховувати:

◆ систематичні помилки та конфаундери: на відміну від РКД, розподіл пацієнтів за групами лікування не є випадковим, тому результати можуть бути спотворені неврахованими чи погано визначеними факторами;

◆ проблеми якості даних: помилки в кодуванні, непослідовність у визначеннях і обмежена клінічна інформація можуть завдати шкоди висновкам;

◆ вибіркова звітність: у добровільних системах часто відображена кількість подій, що нижча за реальну, і звітність може залежати від уваги з боку громадськості або від дій регуляторних органів;

◆ обмеження причинно-наслідкових зв’язків: асоціації, які спостерігаються в RWE, часто сприяють формуванню гіпотез, але ці асоціації недостатні для доказу причинно-наслідкових зв’язків без ретельного дизайну.

У сфері охорони здоров’я жінок не всі дослідження надійні. Щоб це продемонструвати, доповідач навів приклади.

У 2005 році під час конференції у доповіді було висловлено припущення про те, що з лікуванням безпліддя може бути асоційований підвищений ризик вроджених вад серця (ВВС), що спричинило побоювання стосовно застосування препарату в жінок із безпліддям. Однак повторний аналіз показав, що контрольна популяція була молодшою за групу, яка приймала летрозол, і при правильному коригуванні статистично значущих відмінностей між групами не виявилося.

У 2002 році дослідники великого довгострокового випробування «Ініціатива в ім'я здоров’я жінок» (WHI) опублікували результати, які свідчили про те, що замісна гормональна терапія, особливо естроген-прогестеронова комбінація, підвищує ризик раку молочної залози / серцево-судинних захворювань у жінок у постменопаузі. Однак вони не враховували конфаундери, а саме те, що жінки в групі замісної гормональної терапії були зазвичай старшими і мали інші фактори ризику серцево-судинних захворювань порівняно із загальною популяцією, що зумовило спотворення у висновках. Водночас це спричинило паніку з боку медичної спільноти.

Повідомляючи результати досліджень та інтерпретуючи їх, важливо правильно розуміти статистичні концепції, а саме медіану, гіпотезу, довірчий інтервал (ДІ), p-значення. До звіту про результати вносять ризики; зазвичай використовують такі показники, як відносний/абсолютний ризик, щоб відобразити різницю між групами. Їх дуже легко переплутати, але важливо розуміти різницю.

Усі змінні мають бути об’єктивними та емпірично вимірними, щоб учені, які проводять один і той самий експеримент, отримували порівнянний результат (концепція відтворюваності). Гіпотеза має надавати попередню відповідь на дослідницьке завдання, задане під час постановки проблеми, та бути максимально простою з мінімальною можливістю додаткових застережень.

P-значення

Технічне визначення p-значення – це ймовірність отримати результат, щонайменше аналогічний тому, який ви спостерігаєте, або вищий за нього, якщо нульова гіпотеза була правильна. Низькі p-значення свідчать про те, що результат малоймовірний при нульовій гіпотезі, та можуть бути доказом альтернативної гіпотези. Поріг значущості – це поріг, із яким ви порівнюєте своє p-значення. Насправді він довільний, але зазвичай у біомедичній науці p<0,05 вважається значним.

Рівень значущості (або альфа-рівень) – це ймовірність помилково відкинути нульову гіпотезу, коли вона правильна. Це називається помилкою І типу. Помилка ІІ типу – помилкове прийняття нульової гіпотези. P-значення часто вводять в оману. Незначні відмінності у великих масивах даних спричиняють низькі p-значення. Статистично значущий результат може не бути клінічно значущим.

Систематичні помилки в дослідженнях фертильності

Девід Граймс зупинився на систематичних помилках, які трапляються в дослідженнях, а саме:

зміщення вибірки (selection bias) – виведення пацієнтів із несприятливим прогнозом або певного віку, ймовірно, спричинить помилкові результати;
помилка пам’яті (recall bias) – якщо попросити хворих самостійно повідомляти про звичний для них спосіб життя або фактори ризику, це, найімовірніше, зумовить ненадійні твердження;
упередженість публікації (publication bias) – нові або позитивні результати (ефект виявлено) будуть опубліковані в журналах та поширені з більшою імовірністю.

Конфаундери та коригування

Конфаундер – це змінна, що спотворює як дію препарату, так і терапевтичний результат; якщо не зробити поправку на цю змінну, вона може зумовити помилкові висновки. Що стосується фертильності, то існує безліч потенційних конфаундерів – вік, соціально-економічний статус тощо. Хороші дослідження враховують це, роблять поправку на відомі конфаундери за допомогою таких методів, як регресійне моделювання або стратифікація. Водночас слід розуміти, що кореляція – це не причинно-наслідковий зв’язок.

Що слід враховувати, аналізуючи дослідження?

Чи достатній розмір вибірки та чи добре опрацьований дизайн експерименту? Де місце дослідження в ієрархії доказів?
Чи враховуються конфаундери? Чи подумали автори над очевидними відмінностями, які можуть виникнути цілком очікувано, і чи вжито заходів для їхнього обліку?
Чи має розмір ефекту клінічну значущість? Якщо є підвищений ризик, то він є суттєвим чи ні?
Чи можна поширити результати на ваших пацієнтів?
Чи є прозорість у питаннях фінансування / конфлікт інтересів?

Інтеграція нових і складних досліджень у поточну ієрархію доказів: як неправильне тлумачення може спричинити систематичні помилки?

Девід Граймс зауважив, що зараз створюється більше наукових праць, ніж будь-коли раніше. Шахрайство в науці досить поширене. 4% усіх публікацій маніпулюють іміджем, а результати придумують. Водночас 89% результатів досліджень у сфері онкопатології не вдалося відтворити. За оцінками, частка всіх біомедичних досліджень, марних з наукового погляду, – 87,5%, тобто лише 12,5% відповідають цілям. За оцінками, поширеність сумнівних дослідницьких практик в опублікованих біомедичних роботах – 72%. Неякісні дослідження мають негативні наслідки для науки та суспільства, а зусилля і фінансування витрачаються неправильно.

Доповідач процитував Роналда Коуза: «Якщо катувати дані досить довго, вони зізнаються у чому завгодно».

Науковці повинні відповідати на ті дослідницькі запитання, які допомагають пацієнтам, щоб це мало позитивний вплив на клінічну практику. Слід бути обережними, правильно інтерпретувати дані, особливо коли йдеться про бази даних. В ієрархії (піраміді) доказів бази даних знаходяться дуже низько. В більшості досліджень аналізують серію випадків низької якості. Також дуже низько знаходяться системи реєстрації спонтанних повідомлень.

Доповідач розповів про метод диспропорційності – концепцію у фармаконагляді, засновану на припущенні, що потенційні сигнали, які стосуються безпеки, можуть виникати зі спонтанних повідомлень, і що диспропорційний сигнал, пов’язаний із застосуванням препарату, може свідчити про потенційну шкоду. Цей підхід використовують при аналізі загальнодоступних баз даних для виявлення потенційних і реальних подій, пов’язаних із застосуванням різних препаратів. У них показником є ROR (співвідношення шансів реєстрації, Reporting Odds Ratio), але його не слід плутати з OR (співвідношення шансів, Odds Ratio).

Класичною проблемою аналізу диспропорційності є відсутність даних у знаменнику для застосування препаратів, тому ми не можемо зробити жодних висновків про частоту ускладнень чи ризик. Аналіз диспропорційності не може встановити причинно-наслідковий зв’язок і ніколи не має використовуватися для цієї мети. Це насамперед інструмент виявлення сигналів, але його слід застосовувати акуратно і доповнювати суворішими епідеміологічними методами для підтвердження або спростування будь-яких виявлених сигналів, оскільки в цьому аналізі можуть легко виникати спотворення.

Впливи конфаундерів, що спотворюють результат

Зовнішні фактори впливають як на дію препарату, так і на реєстрацію ризиків, пов’язаних із результатом. Слід враховувати конфаундери, що стосуються віку, супутніх препаратів, показань і гендеру.

Вибірковість у звітності

Є ситуації, що впливають на ймовірність того, чи буде певна небажана реакція зареєстрована або ні. Йдеться про помилки у класифікації, порушення неупередженого підходу у звітності, надмірний вплив відомих брендів.

Необхідно припинити практику, коли неналежно повідомляють про певний препарат, відштовхуючись від неналежних досліджень. Ми не можемо дійти причинно-наслідкових висновків з аналізу диспропорційності через їхні фундаментальні обмеження. На жаль, це не заважає дослідникам «накручувати» свої результати.

Розуміння доказів, що лежать в основі висновку клінічної настанови

Роберто Антунес пояснив, що дані доказової медицини використовуються для покращення результатів, ухвалення лікарями правильних рішень у контексті репродуктивної медицини, розробки регуляторної політики та настанов. Але є чимало досліджень, в основі яких неналежно зібрані або неповні дані. Отже, важливо розрізняти хороші та погані дослідження.

Методологія та етична відповідальність у звітах про випадки, серіях випадків і дослідженнях «випадок – контроль»

Спікер наголосив, що звіти про випадки, серії випадків ніколи не дозволяють генерувати висновки та навів конкретні приклади.

Zaquot і співавт. вивчали вплив перорального прийому дидрогестерону на розвиток серця плода на ранніх термінах вагітності [1]. Методологія: діти, що народилися в період із 2010 до 2013 року з ВВС (n=202) (випадки), без ВВС (n=200) (контрольна група) з Гази. Матері дітей, що народилися із ВВС, отримували більше дидрогестерону в І триместрі, ніж матері у контрольній групі. Автори дійшли висновку, що існує позитивний зв’язок між застосуванням дидрогестерону на ранніх термінах вагітності та ВВС у дітей (скориговане відношення шансів 2,71; 95% ДІ 1,54-4,24; p<0,001) [1].

Дослідження та анотація, опубліковані Zaquot і співавт. (2015), мають серйозні методологічні обмеження, адже дослідження типу «випадок – контроль» слід проводити на основі трьох основних принципів: усі порівняння проводяться в межах бази дослідження; порівняння рівнів впливу на ризик захворювання не спотворюється впливом інших факторів; будь-які помилки у вимірюванні експозиції не є диференційними між випадком і контролем [2].

В описаному дослідженні це було проігноровано:

вибір невідповідної бази дослідження: дані аналізуються та порівнюються в неоднорідній групі жінок щодо їхнього анамнезу вагітності. В літературі наведено вагомі докази того, що попередні викидні є важливим і сильним фактором ризику розвитку ВВС;
відсутнє коригування на очевидні фактори, що впливають на результат: немає статистичного коригування на вплив інших факторів, як-от попередні викидні, вік, індекс маси тіла тощо;
упередженість пригадування: звіти про вплив дидрогестерону були засновані на спогадах матері про його вживання. Це не було підтверджено в медичних записах, немає гарантії зіставної точності препарату.

Це дослідження було виключене з нещодавніх метааналізів та критикується в рецензованій літературі [3-5].

Аналіз диспропорційності – тип дослідження фармаконагляду, схожий на дослідження типу «випадок – контроль»

У процесі терапії здійснюється спостереження за можливими побічними реакціями в пацієнта. У разі їх виявлення лікар або дослідник інформує власника реєстраційного досьє про підозру на небажану дію лікарського засобу. Власник досьє зобов’язаний повідомляти про такі випадки до національних реєстрів. Варіабельність звітності для кожного окремого випадку спричиняє широкий діапазон якості даних у дослідженнях. Якість виявлених сигналів у фармакоепідеміологічних дослідженнях побічних реакцій значно залежить від точності записаних індивідуальних даних.

Роберто Антунес проілюстрував свою доповідь аналізом ще однієї публікації: повідомлення про вроджені вади розвитку та застосування дидрогестерону: аналіз диспропорційності за базою даних Всесвітньої організації охорони здоров’я VigiBase із фармаконагляду [6]. За допомогою аналізу диспропорційності (дослідження «випадок – не випадок») аналізували 362 183 звіти з безпеки щодо застосування дидрогестерону, прогестерону, а також будь-якого препарату, що використовується при допоміжних репродуктивних технологіях (ДРТ). Цей спостережний аналіз, заснований на глобальних даних про безпеку, показав зростання кількості випадків вроджених аномалій, здебільшого гіпоспадії та ВВС, у дітей тих жінок, які зазнали під час вагітності впливу дидрогестерону, особливо порівняно із прогестероном.

Дослідження має такі обмеження: систематична помилка щодо часу (більшість випадків зареєстровано в період із 2011 до 2020 року), висока переносимість дидрогестерону матір’ю – систематична помилка у звітності, частота викиднів не фіксувалася. Ключові висновки: більше «не випадків» для прогестерону (наприклад, повідомлення про переносимість) – вище співвідношення шансів реєстрації (ROR). Показник ROR може помилково свідчити про вищий ризик при використанні дидрогестерону. Співвідношення шансів реєстрації (ROR) ≠ клінічному ризику, воно відображає особливості повідомлень, а не реальну шкоду.

Особливості методології дослідження Henry та співавт. (2025): із 29 120 563 повідомлень ICSR (індивідуальні повідомлення про побічні реакції) 314 882 були пов’язані з вагітністю (1968-2021 рік). 3101 ICSR стосувалися препаратів ДРТ, які використовуються винятково за станів, пов’язаних із вагітністю. 60 вроджених вад розвитку в разі застосування дидрогестерону, 141 – прогестерону. Цей результат очікуваний, дидрогестерон завжди пов’язаний з меншою кількістю побічних ефектів, а прогестерон асоціюється з багатьма небажаними явищами.

Коефіцієнт шансів повідомлення (ROR) відображає частоту побічної реакції, про яку потрібно повідомляти. ROR збільшується зі зростанням знаменника (відсутність випадків) у групі прогестерону. ROR може вводити в оману – завищуватися обсягом звітності (= регіональною доступністю), а не фактичним ризиком.

Довіряй, але перевіряй: що ми дізналися з нещодавнього аналізу бази даних?

Було проведено незалежний аналіз ICSR на платформі VigiBase, а саме походження 63 зареєстрованих випадків вроджених вад розвитку при застосуванні дидрогестерону [7]. Із 63 задокументованих випадків вад розвитку 24 діагностовано в той самий день, отже, найімовірніше, це було не 24 різних хворих, а 1-2-3 пацієнти (точно не відомо), але всі дані зібрано і про них було прозвітовано в той самий день. У 17 випадках із 63 не задокументовано ознак застосування препарату. У 44 випадках відсутнє задокументоване дозування препарату. В цьому звіті не було корекції ні на вік, ні на індекс маси тіла, ні на попередні викидні, крім того, невідомо, коли розпочинали і припиняли приймати препарат, чи приймали пацієнти інші препарати.

Девід Граймс висвітлив методологічні проблеми дослідження Henry та співавт., 2025 [8]:

недійсна основа для порівняння: порівнювали регіони, де дидрогестерон схвалений/доступний і де він не застосовується. Ці регіони, ймовірно, відрізняються за багатьма критеріями, наприклад поданням даних, характеристиками населення та медичною практикою, що робить порівняння суб’єктивним і науково необґрунтованим;
недоліки у прозорості звітності: відсутність попередньої реєстрації дослідження, нечіткий вибір способу проведення аналізу, відсутність чітких критеріїв фільтрації даних, нескориговані фактори, що впливають на результати дослідження;
оманливі або неправильні твердження щодо частоти/поширеності захворювань, необґрунтовані твердження про причинно-наслідковий зв’язок, які не може підтвердити дизайн дослідження; недійсні порівняння;
вибіркове використання даних. При аналізі тієї самої бази даних було виявлено багато проблем, зокрема знайдено набагато більше звітів стосовно прогестерону, тому стало зрозуміло, що в звіті Henry та співавт. пропущено дуже багато даних.

Фільтрація за різними зміщеннями створює широкий діапазон ROR:

Регіональні відмінності: варіації показників ROR відображають відмінності в ліцензуванні, доступності та моделях звітності щодо дидрогестерону, а не справжній ризик. Регіональна фільтрація створює широкий діапазон ROR (від 0,31 до 30,21).

Фільтрація незалежності. Фільтрація кластерних звітів зменшує завищені показники ROR, наближаючи оцінки до одиниці, якщо їх обмежувати Європою (де дидрогестерон ліцензований).

Роберто Антунес додав, що в дослідженні Henry та співавт. (2025) допущено значні помилки, а найкращих практик для випробувань за допомогою аналізу диспропорційності не було дотримано, тому ми не можемо довіряти висновкам [6, 8, 9]. Дані Henry та співавт. (2025) неможливо відтворити [10].

У будь-якому випадку, коли є погані дані, які ведуть в неправильному напрямку, треба завжди перевіряти свої власні дані. Роберто Антунес продемонстрував свої дані про вроджені вади розвитку та підтримки лютеїнової фази (ПЛФ). Було проведено ретроспективне секційне дослідження: опитано 189 пацієнток про акушерські та неонатальні результати за період із 2020 до 2023 року, з них врахували відповіді 115 пацієнток. Порівняли застосування прогестерону мікронізованого вагінального та дидрогестерону для ПЛФ. Результати свідчать про відсутність різниці за відсотком вроджених мальформацій.

Також Роберто Антунес навів дані акредитованого центру екстракорпорального запліднення (ЕКЗ), де було проведено ретроспективне дослідження: >800 пацієнток, з яких 320 отримували вагінальний мікронізований прогестерон, а 540 – дидрогестерон. Різниці в кількості вроджених вад плода не було виявлено [11].

Розуміння суті когортних досліджень та РКД

Роберто Антунес проаналізував дані проспективного когортного дослідження, проведеного в Китаї. Вивчали когорту вагітних (n=112 986), котрі зазнали дії лікарських засобів для дітонародження, проаналізували експозицію до >20 типів препаратів, що використовуються під час вагітності, але не було зазначено дози та не деталізовано, які пацієнтки отримували певні препарати. Частота застосування препаратів у І триместрі – 30,70% (20 видів препаратів). Найбільші показники застосування: дидрогестерон (11,97%) і прогестерон (10,82%). Дослідники дійшли до дуже дивних висновків: дидрогестерон найбільше спричиняє вроджені вади, але запобігає викидням, а прогестерон не запобігає викидням, але не корелює зі значною кількістю вроджених вад [12].

Доповідач зауважив, що в цьому дослідженні багато непослідовностей та помилок, дані статистично неправильно зорганізовані, не проаналізовано різні фактори втручання [12]. Ключові методологічні недоліки: відсутнє коригування дублікатів даних (сума всіх даних про несприятливі наслідки перевищує 30% усіх учасниць дослідження), немає коригування для комбінованого лікування, немає даних щодо неекспонованої популяції. Неповністю враховані фактори, що впливають на показники, зокрема не було коригування за фактом куріння під час вагітності. Вплив препарату не був стратифікований за показаннями, що робить порівняння недійсним. Незбалансовані висновки, зроблені в результаті неправильно інтерпретованого аналізу дослідження, ставлять під загрозу його значущість, тому неможливо дійти причинно-наслідкових висновків; необхідні дані про час впливу препарату, тривалість, способи введення та дози.

РКД: сильні сторони золотого стандарту

РКД іноді можуть бути погано розроблені, але серед них є і якісні, що стосуються безпеки застосування дидрогестерону. Наприклад, дослідження LOTUS – найнадійніші реєстраційні випробування ПЛФ при ЕКЗ [13, 14].

Надійний дизайн міжнародного дослідження

Роберто Антунес розповів детальніше про дизайн дослідження LOTUS – це подвійно сліпе, з подвійним плацебо РКД ІІІ фази із централізованою електронною рандомізацією. Такий дизайн мінімізує систематичні помилки завдяки суворій методології. Масштаб і охоплення дослідження: група із 1031 учасниці, рандомізованих у 38 центрах у 7 країнах. Порівнювали клінічні результати застосування дидрогестерону та мікронізованого прогестерону: живонародження, продовження вагітності, мальформації. Було успішно продемонстровано не меншу ефективність перорального дидрогестерону порівняно з мікронізованим прогестероном. Не було різниці в плані живонародження або вагітності, яка триває [15]. Оцінювали також вторинні результати, перевіряли профіль безпеки: немає відмінностей у частоті небажаних явищ у матері, при порівнянні вроджених мальформацій – різниця відсутня. Немає відмінностей у безпеці для плода/новонародженого [15].

Спікер підсумував, що дидрогестерон є препаратом із кращою переносимістю, еквівалентною ефективністю, дуже хорошим профілем безпеки, тому немає причин його не використовувати.

Методологія й етична відповідальність у метааналізі та систематичному огляді

Роберто Антунес пояснив, що стандарний метааналіз (метааналіз агрегованих даних) поєднує опубліковані зведені статистичні дані (співвідношення шансів/ризиків, середні значення, ДІ) з декількох досліджень, використовуючи статистичні методи щодо об’єднаних оцінок ефектів. Аналіз обмежений даними, опублікованими в конкретній статті, без доступу до повного набору початкових даних. Доповідач навів приклад метааналізу з даними щодо профілю безпеки дидрогестерону. До метааналізу увійшли 7 досліджень, у яких порівнювали прогестин-праймовану оваріальну стимуляцію з агоністом гонадотропін-рилізинг-гормона [16].

Метааналіз даних окремих учасників має переваги порівняно з агрегованим метааналізом: більша статистична потужність та послідовніший аналіз даних у різних дослідженнях, краща характеристика підгруп і точніші оцінки ефекту лікування.

Спікер навів результати метааналізу, до якого увійшли 9 РКД хорошої якості, порівнювали дидрогестерон і мікронізований прогестерон, щоб дізнатися, чи є різниця щодо показника настання вагітності. Виявлено, що дидрогестерон не просто не гірший за прогестерон, а й кращий. Дані про всіх пацієнток досліджень LOTUS I та LOTUS II було зібрано і повторно централізовано й проаналізовано. З’ясували, що порівняно з мікронізованим прогестероном дидрогестерон значно покращує результати вагітності при недостатності лютеїнової фази; дидрогестерон пов’язувався зі значно вищою імовірністю настання вагітності (38,1 проти 34,2% відповідно; p=0,0075) та рівнем народжуваності живої дитини порівняно із прогестероном (34,5 проти 31,2% відповідно; p=0,0214) [3].

Підсумковий метааналіз має найвищий наразі рівень доказів із дослідницького питання: чи вплив дидрогестерону є фактором ризику вроджених вад розвитку при його застосуванні в І триместрі при звичному невиношуванні / загрозі викидню або як підтримувальна терапія лютеїнової фази при ДРТ. Було продемонстровано, що різниці в частоті виникнення вроджених вад плода немає – cистематичний огляд із найповнішим і надійнішим аналізом літератури з безпеки застосування дидрогестерону в І триместрі підтвердив результати попереднього огляду досліджень, проведеного тими самими авторами (Katalinic et al., 2024) [17].

Оскільки спостережні дослідження схильні до систематичних помилок, незначні переваги контрольних препаратів над дидрогестероном були очікувані й виявляються в аналізі проспективних досліджень.

За результатами випробування в умовах рутинної клінічної практики, загальна поширеність вроджених вад розвитку становить 2,5% для новонароджених у матерів, які зазнали дії дидрогестерону, показник знаходиться в межах діапазону, встановленого європейською мережею EUROCAT для вроджених вад розвитку в Європі (2,15% для всіх аномалій). Загалом автори роблять висновок, що частота вроджених вад розвитку значущо не збільшується (й не зменшується) в новонароджених, чиї матері зазнавали впливу дидрогестерону в І триместрі вагітності [17].

Висновки

Дослідження в репродуктивній медицині потребують врахування ключових конфаундерів: віку жінки, попередніх викиднів, індексу маси тіла, якості ембріонів тощо. РКД дозволяють мінімізувати системні похибки та підвищити достовірність результатів. Аналіз має базуватися на комплексному підході, що враховує фактори матері, батька та дитини.

Дидрогестерон зарекомендував себе як ефективний і безпечний засіб для ПЛФ із доведеним сприятливим профілем безпеки та відсутністю ризику вроджених вад розвитку.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Наталія Горбаль

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (606), 2025 р