8 листопада, 2023
Клінічні рекомендації щодо застосування нейротропних вітамінів групи В (В1, В6, В12) для лікування периферичної нейропатії: консенсус міждисциплінарної групи експертів
Периферичною нейропатією (ПН) називають симетричне ураження суміжних периферичних нервів (сенсорних, моторних та автономних) системним патологічним процесом. Клінічні прояви ПН зазвичай спочатку локалізовані в дистальних відділах кінцівок із поступовою проксимальною прогресією.
ПН може спричинятися різними захворюваннями, але більшість з них мають хронічний характер. Найпоширенішою причиною ПН є цукровий діабет; до 35% пацієнтів відчувають симптоми ПН на момент установлення діагнозу діабету 2 типу. До 5% випадків ПН вважаються тяжкими та незворотними, чинять значний вплив на економіку через втрату продуктивності, інвалідність, збільшення витрат на охорону здоров’я. Однак дослідження пацієнтів із діабетом і ПН виявило, що 13% із них ніколи не повідомляли про свої симптоми лікарям, а 39% жодного разу не отримували лікування. Початок ПН є прихованим; захворювання може проявлятися повільно чи взагалі не прогресувати на ранніх стадіях. Це створює значні проблеми для ранньої діагностики та своєчасного лікування. Раннє лікування ПН має важливе значення, щоб уникнути довгострокових наслідків, включаючи погіршення якості життя пацієнтів через хронічний біль, втрату чутливості та незворотне ушкодження нервів.
У наявних наразі міжнародних рекомендаціях здебільшого увагу зосереджено на лікуванні нейропатичного болю – одного із симптомів пізньої стадії ПН, коли вже відбулося значне ушкодження нервів. Відсутні настанови щодо лікування безболісних симптомів, як-от парестезія, поколювання та оніміння. Незважаючи на добре відомий синергічний ефект і широке клінічне застосування нейротропних вітамінів групи В (В1, В6 і В12) для лікування ПН, бракує доказово обґрунтованих рекомендацій щодо критеріїв початку терапії, дозування та інших практичних аспектів.
В цьому огляді описано консенсусні рекомендації щодо використання нейротропних вітамінів групи В (В1, В6 і В12) для лікування ПН, спрямовані на задоволення потреби в комплексному підході до лікування ПН. Комплексний підхід передбачає проактивну профілактику прогресування симптомів ПН, активне лікування навантажувальною дозою вітамінів групи B (В1, В6 і В12) тяжких проявів нейропатії, а також довготривалий контроль захворювання і запобігання рецидивам шляхом застосування підтримувальних доз. Ці рекомендації стосуються ведення пацієнтів із сенсорною ПН через метаболічні захворювання, вживання ліків / наркотичних засобів, дефіцит харчування й інші причини, включаючи критичне захворювання, защемлення нерва, невідомі причини.
Як розроблялися ці рекомендації?
Для розробки клінічних рекомендацій скликали міжнародну міждисциплінарну групу експертів (ендокринологи, неврологи, фармакологи). Огляд статей, опублікованих між 2002 і 2022 роками, проведено для оцінки поточної практики лікування ПН і ролі нейротропних вітамінів групи B у лікуванні та профілактиці. Огляд літератури – основа для складання запитань з метою опитування і голосування експертів. Для досягнення консенсусу проводили ітеративне квазіанонімне голосування за дельфійською системою через програму SurveyMonkey®. Консенсус вважався досягнутим, коли 62,5% членів комісії вибрали той самий варіант або проголосували «погоджуюсь» за рекомендацію. Сильний і помірний консенсус визнано за згоди >75% і 51-75% відповідно. За результатами поетапного голосування складено рекомендації щодо використання нейротропних вітамінів групи В (В1, В6 і В12) для лікування ПН (табл. 1).
|
Таблиця 1. Консенсусні рекомендації щодо використання нейротропних вітамінів групи В (В1, В6 і В12) для лікування периферичної нейропатії |
||
|
№ |
Рекомендації |
Рівень консенсусу |
|
1 |
ПН – це зазвичай хронічний стан, який потребує довготривалого лікування, за винятком деяких гострих форм нейропатії, наприклад, медикаментозно індукованої або запальної |
Повний (100% згода) |
|
2 |
Профілактику нейротропними вітамінами (В1, В6, В12)
|
Повний (100% згода) |
|
3 |
Терапію нейротропними вітамінами (В1, В6, В12) слід розпочинати з огляду на етіологію ураження та фактори ризику з боку хворого (тобто якщо пацієнт схильний до ПН, оскільки має, наприклад, діабет, ХХН, похилий вік) |
Повний (100% згода) |
|
4 |
Терапія нейротропними вітамінами (В1, В6, В12) може бути призначена пацієнтам із сенсорною ПН, спричиненою метаболічними розладами, прийомом медикаментів, дефіцитом харчування та іншими причинами |
Повний (100% згода) |
|
5 |
Нейротропні вітаміни (В1, В6, В12) в ін’єкційній формі слід призначати пацієнтам із ПН, у яких спостерігаються специфічний дефіцит вітамінів В, розлади шлунково-кишкового тракту (ШКТ), а також хворим із гострими та тяжкими станами |
Повний (100% згода) |
|
6 |
Пацієнтам із сенсорною ПН, спричиненою метаболічними розладами, прийомом медикаментів, дефіцитом харчування, можна розпочинати терапію з навантажувальної (високої) дози нейротропних вітамінів (В1, В6, В12), а потім переходити на підтримувальну (нижчу) дозу за мірою полегшення симптомів нейропатії |
Повний (100% згода) |
|
7 |
Головними критеріями зміни дозування нейротропних вітамінів (В1, В6, В12) від навантажувальної до підтримувальної дози є полегшення симптомів і довгостроковий профіль безпеки |
Повний (100% згода) |
|
Примітки: ВІЛ – вірус імунодефіциту людини; ПН – полінейропатія. |
||
Обґрунтування рекомендацій
Периферична нейропатія як хронічне захворювання
Рекомендація 1: ПН часто є хронічним станом, який потребує тривалого лікування, за винятком деяких гострих випадків медикаментозної або запальної нейропатії.
Периферичну нейропатію можна розподілити на гостру та хронічну форми. Початок хронічної нейропатії часто є підступним, ураження нервів повільно прогресує протягом років. Затримка діагностики може спричинити затримку початку лікування, що зумовлює втрату можливості сповільнити подальше прогресування ПН або уникнути його, запобігти рецидивам симптомів. Таку можливість надають зокрема вітаміни групи В. Наприклад, у німецькому рандомізованому дослідженні продемонстровано, що пацієнти, які страждали на больові спінальні синдроми, мали нижчу частоту рецидивів при лікуванні протягом 6 міс нейротропними вітамінами групи В (В1, В6 і В12) порівняно із плацебо (Schwieger G., 1998).
Однак тривале лікування ПН може виявитися непотрібним для певних гострих випадків, як-от індукована ліками чи запальна нейропатія. Ризик нейропатії, спричиненої ліками, зазвичай залежить від дози та частіше виникає у пацієнтів із супутніми факторами ризику. Симптоми ПН, які спостерігаються в разі застосування таксанів, антимікобактеріальних препаратів, імуносупресивних засобів, азолів, часто є зворотними та повністю зникають після зменшення дози або припинення терапії.
Профілактика нейротропними вітамінами групи В (В1, В6 і В12)
Рекомендація 2. Слід розглянути можливість профілактики нейротропними вітамінами групи В (В1, В6 і В12) для таких пацієнтів із високим ризиком ПН: вік >50 років; із діагностованим цукровим діабетом; із вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) або туберкульозом; тих, хто приймає специфічні ліки, наприклад, ізоніазид або метформін; із ХХН на діалізі; на обмежувальній дієті.
Ідентифікація хворих із високим ризиком ПН дозволяє раніше розпізнавати та втручатися на тому етапі, коли симптоми є легко вираженими, а ураження нервів не досягло незворотних змін. Периферичні нерви мають хорошу регенеративну здатність; регенерація можлива до ушкодження ≈50% волокон усередині нерва. Безсимптомна ПН може розвинутися поступово, тобто нерви вже можуть бути ушкоджені без помітних симптомів, що підкреслює важливість раннього втручання. Нейротропні вітаміни групи В (В1, В6 і В12) необхідні для регенерації нервів і відновлення функції сенсорних нервів, що є відправною точкою в підтримці функції нервів до появи та погіршення клінічних симптомів ПН.
Група експертів дійшла згоди, що існує потреба в профілактичному застосуванні нейротропних вітамінів групи В (В1, В6 і В12) у пацієнтів із факторами ризику доти, доки цей ризик наявний. На основі актуальної практики лікування пацієнтів із сенсорною ПН через недостатнє споживання, порушення всмоктування або збільшення втрати нейротропних вітамінів групи B (В1, В6 і В12) було розроблено алгоритм для оцінки стану хворого з метою виявлення осіб із високим ризиком ПН – алгоритм CONDITION (табл. 2).
|
Таблиця 2. Алгоритм CONDITION для виявлення пацієнтів із високим ризиком розвитку полінейропатії |
||||||
|
Check for (Перевірте) |
Organ dysfunction (Дисфункція |
Nutritional deficiency (Дефіцит |
Drug-Induced neuropathy (Медикаментозно індукована |
Toxins (Токсини) |
Infections (Інфекції) |
Other Neuropathy (Інші нейропатії) |
|
C |
O |
N |
DI |
T |
I |
ON |
|
Групи пацієнтів, які мають найбільший ризик розвитку ПН: |
Цукровий діабет |
Похилий вік |
Прийом метформіну |
Хронічний |
ВІЛ |
Полінейропатія при критичному захворюванні |
|
Ураження нирок |
Розлади ШКТ |
Прийом ізоніазиду |
Туберкульоз |
Нейропатія через защемлення нервів |
||
|
Гіпотиреоз |
Вегетаріанство |
Хіміотерапія |
Лепра |
Ідіопатична нейропатія |
||
|
Ураження печінки |
Голодування |
|
|
|
||
Захворюваність на ПН зростає з віком і корелює зі зростанням поширеності хронічних захворювань, як-от діабет і ниркова недостатність. Вікові зміни в тканинах і органах можуть спричинити не лише порушення всмоктування та дефіцит вітамінів, а й здатні погіршити зміни в структурі й функції периферичних нервів.
ПН уражає 60-70% пацієнтів із діабетом, а прийом метформіну є додатковим фактором ризику розвитку діабетичної ПН. Хворі віком ≥50 років, які отримували метформін протягом щонайменше 18 міс, мали в 2-3 рази більшу ймовірність розвитку ПН. Тривале застосування та вищі дози метформіну в пацієнтів із діабетом спричинені дефіцитом вітаміну B12, підвищенням рівня гомоцистеїну і метилмалонової кислоти (MMA), пов’язаних зі збільшенням тяжкості діабетичної ПН. Індекс використання метформіну (MUI) можна застосовувати як інструмент оцінки ризику дефіциту вітаміну B12 і розвитку ПН у пацієнтів із діабетом 2 типу. Наприклад, MUI >5 свідчить про високий ризик дефіциту вітаміну B12.
Пацієнти з туберкульозом і ВІЛ‑інфекцією також схильні до розвитку ПН. У пацієнтів із туберкульозом розвиток ПН може бути спричинений самим захворюванням, супутніми захворюваннями, пов’язаними з туберкульозом, або протитуберкульозним препаратом ізоніазидом. Ізоніазид виснажує запаси вітаміну В6, що може зумовити розвиток ПН.
ХХН зі швидкістю клубочкової фільтрації <12 мл/хв пов’язана із клінічно значущою ПН. Дослідження показали, що 70-100% пацієнтів на кінцевій стадії захворювання нирок мають невропатичні симптоми, хоча ПН може розвинутися і на ранніх стадіях ХХН (Aggarwal H. K., et al., 2013).
Люди, які дотримуються обмежувальної дієти, зокрема, вегетаріанці, мають високий ризик дефіциту вітаміну B12. Наприклад, 29-40% населення Індії є суворими вегетаріанцями, що спричиняє підвищену поширеність дефіциту В12 і підвищений ризик нервових захворювань (Srinivasan A., et al., 2018).
Дозування вітамінів групи В
Нейротропні вітаміни групи В (В1, В6 і В12) є добре відомим і широко використовуваним лікуванням ПН у клінічній практиці, хоча й з обмеженими опублікованими науковими доказами. Вітаміни В1, В6 і В12 забезпечують симптоматичне полегшення та діють синергічно для покращення нервової функції та сприяння регенерації нервів.
Дозозалежний ефект вітамінів групи В робить можливою схему лікування, що розпочинається з навантажувальної дози з подальшим переходом на постійну підтримувальну. Навантажувальна доза – це висока доза, необхідна для досягнення мінімальної ефективної концентрації та швидкої терапевтичної відповіді. Підтримувальна доза потрібна для підтримки мінімальної ефективної концентрації у довгостроковій перспективі.
Дослідження з визначення дози продемонструвало дозозалежне підвищення всмоктування вітаміну B12 у літніх людей віком ≥70 років із легким дефіцитом вітаміну B12, що визначається як рівень вітаміну B12 у сироватці крові 100-300 пмоль/л. Було виявлено, що рівень вітаміну B12 підвищується ефективніше за щоденного прийому пероральної дози 1000 мкг вітаміну B12 порівняно з дозою 200 мкг, збільшуючись на 167% протягом 16 тиж (Eussen S., et al., 2005).
Інше випробування показало, що пацієнти із симптоматичною діабетичною ПН відчували більше полегшення симптомів у разі лікування високими дозами (25 мг вітаміну B1 і 50 мг вітаміну B6) порівняно з нижчими дозами (1 мг B1 і 1 мг B6) (Abbas Z. G., Swai A. B., 1997). У групі лікування вищими дозами було більше хворих (48,9%), у яких спостерігалося зменшення тяжкості симптомів ПН порівняно з пацієнтами, котрі отримували лікування низькими дозами (11,4%).
Навантажувальна (висока) доза вітамінів В1, В6 і В12 зумовлює кращі результати лікування порівняно з початком терапії з підтримувальної (нижчої) дози. В одному з досліджень пацієнти віком 55-56 років із діабетичною ПН отримували щоденні внутрішньом’язові ін’єкції вітамінів групи В (100 мг В1, 100 мг В6 і 1000 мг В12) протягом 1-го тижня із подальшими ін’єкціями 2 р/тиж упродовж 3 тиж. Такий ступеневий режим терапії спричинив значне збільшення швидкості нервової провідності в задньому великогомілковому нерві (5,0 м/с) і латеральному підколінному нерві (8,5 м/с), що відповідало середньому й верхньому нормальному показникам діапазону нормальної функції нерва, отже, це свідчить про регенерацію нервів (Tong H. I., 1980).
Рекомендація 5. Ін’єкції нейротропних вітамінів групи В (В1, В6 і В12) слід призначати хворим із синдромом ПН зі специфічним дефіцитом вітамінів групи В, розладами ШКТ і пацієнтам із гострим або тяжким станом.
Група експертів дійшла згоди, що ін’єкційні вітаміни групи В (В1, В6 і В12) корисні для забезпечення швидкого відновлення рівня вітамінів, особливо в пацієнтів із серйозним дефіцитом або тяжкими симптомами ПН. Хворим із дефіцитом вітаміну В12 із неврологічним дефіцитом Британське товариство гематології рекомендує внутрішньом’язові ін’єкції 1000 мкг гідроксикобаламіну через день протягом 3 тиж або доти, доки не спостерігатиметься подальшого покращення, тоді як пероральні таблетки – для пацієнтів із безсимптомним, легким захворюванням без проблем із усмоктуванням. Водночас кокранівський огляд показав, що висока пероральна доза вітаміну B12 була такою самою ефективною, як і ін’єкції для досягнення гематологічної та неврологічної відповіді в пацієнтів із дефіцитом вітаміну B12 (Vidal-Alaball J. et al., Cochrane Database Syst Rev 2005; 20 (3): CD004655.).
Оскільки ПН асоціюється зі зниженим умістом вітаміну B12 у плазмі крові, підвищеними концентраціями MMA та гомоцистеїну, відповідні лабораторні аналізи можуть бути корисними для контролю ефективності лікування і підбору доз. У регіонах, де тестування рівня вітамінів B рутинно не проводиться (наприклад, через невідшкодування витрат), комісія рекомендує орієнтуватися на полегшення симптомів і довгостроковий профіль безпеки як ключові критерії для коригування дози нейротропних вітамінів B (В1, В6 і В12) від навантажувальної до підтримувальної дози.
Доведено, що високі дози нейротропних вітамінів групи В (В1, В6 і В12) є корисними для лікування ПН, якщо дотримуватися рекомендацій щодо дозування, а також проводити моніторування рівня вітамінів у сироватці, особливо в пацієнтів із діабетичною нефропатією з огляду на водорозчинність цих вітамінів, які переважно виводяться нирками.
Повідомлень про побічні ефекти вітаміну B1 не надходило, хоча парентеральне введення було пов’язано із флебітом, рідко – з реакціями гіперчутливості. Комітет із нейропатичного болю застеріг від використання вітаміну B6 у високих дозах (>250 мг/день), які можуть спричинити нейропатію. Незважаючи на те що неврологічні побічні ефекти вітаміну B6 є рідкісними та можуть зникати після припинення лікування, слід уникати добової дози >500 мг/добу та/або тривалого лікування (>6 міс). Різні дослідження та звіти про клінічні випадки свідчать про зв’язок між ПН і дозою чи тривалістю прийому вітаміну B6, але зазвичай він добре переноситься за дози 50 мг/день протягом 6 міс (Calderon-Ospina C.A. et al., 2020).
Було показано, що вітамін B6 окремо в дозі 250 мг/день протягом декількох тижнів зменшує ПН, пов’язану з лікуванням ізоніазидом, тоді як схема дозування 30 мг/день упродовж 1 міс продемонструвала покращення ПН, пов’язаної з дефіцитом вітаміну B6 у пацієнтів з уремією (Head K. A., 2006). Не було повідомлень щодо побічних ефектів або передозування при пероральному застосуванні високих доз вітаміну B12 (500-1000 мкг) протягом 7 років (Calderon-Ospina C.A. et al., 2020). Кореляція між вітаміном B6 та/або B12 і ризиком перелому стегна і раку легень не була остаточно підтверджена. І навпаки, було показано, що 1000 мкг вітаміну B12 – оптимальна доза для відновлення рівня цього вітаміну (Rajan S. et al., 2002).
Іншим орієнтиром для зменшення дози від навантажувальної до підтримувальної може бути початок терапевтичної відповіді. Проспективне неінтервенційне дослідження з використанням комбінації фіксованих високих доз вітамінів групи B (100 мг B1, 100 мг B6 і 5000 мкг B12) показало початок дії між 8-м і 14-м днями (Hakim M. et al, 2018). Швидкий початок ефекту також є важливим фактором для забезпечення прихильності пацієнтів до лікування. Прихильність до лікування має вирішальне значення в лікуванні ПН, оскільки його припинення зумовлює рецидив симптомів.
Довідка «ЗУ»
В Україні високодозові препарати вітамінів групи В для ступеневої терапії полінейропатій представлено, зокрема, компанією «Вьорваг Фарма» (Німеччина). Таблетки Мільгама® містять по 100 мг бенфотіаміну (вітамін В1) і по 100 мг піридоксину гідрохлориду (вітамін В6). Мільгама® – розчин для ін’єкцій по 2 мл в ампулі: в 1 мл розчину містить тіаміну гідрохлориду 50 мг, піридоксину гідрохлориду 50 мг і ціанокобаламіну 500 мкг.
Інструкції з дозування препаратів Мільгама® відповідають сучасним рекомендаціям з урахуванням ступеневої терапії. У випадках тяжкого та гострого болю для досягнення швидкого підвищення рівня препарату в крові застосовують препарат Мільгама® для ін’єкцій: спочатку по 1 ін’єкції (2 мл) 1 р/день, а після завершення гострої стадії – по 1 ін’єкції 2-3 р/тиж. Продовжити терапію амбулаторно можна пероральним препаратом, який відпускається без рецепта. Рекомендована доза Мільгама® в таблетках становить 1 таблетку/добу. В індивідуальних випадках дозу підвищують і застосовують по 1 таблетці 3 р/добу. Тривалість курсу лікування визначає лікар індивідуально в кожному випадку. Після максимального періоду лікування (4 тиж) ухвалюється рішення щодо коригування та зниження доз препарату.
Підготував Ігор Петренко
Джерело: Pinzon R.T., Schellack N., Matawaran B.J. et al. Clinical Recommendations for the use of Neurotropic B vitamins (B1, B6, and B12) for the Management of Peripheral Neuropathy: Consensus from a Multidisciplinary Expert Panel. J Assoc Physicians India 2023; 71 (7): 93-98.