29 червня, 2023

Сучасні особливості антибіотикотерапії: стратегія деескалації

Автори:

Ю.Л. Кучин, д. мед. н., професор, чл.-кор. НАМН України, ректор Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, м. Київ

За матеріалами конференції

Стаття у форматі PDF

Наприкінці квітня відбувся семінар «Академія хірургії, анестезіології та інтенсивної терапії від А до Я». У рамках заходу член-кореспондент НАМН України, заслужений лікар України, ректор Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Юрій Леонідович Кучин представив доповідь «АБТ: стратегія деескалації», у якій широко висвітлив питання раціональної діагностики й етіотропного лікування тяжких інфекцій та основні принципи стратегії деескалації антимікробної терапії.

Ключові слова: інфекція, пневмонія, антибіотикотерапія, деескалація, резистентність, меропенем, лінезолід.

У сучасному розумінні деескалація антибіотикотерапії (АБТ) – це стратегія припинення застосування одного чи комбінації кількох емпірично призначених антимікробних лікарських засобів або їх заміна препаратом більш вузького спектра дії з метою зменшення резистентності мікроорганізмів (Barlam T.F. et al., 2016; Rhodes A. et al., 2017).

Уперше тему деескалації АБТ науковці почали обговорювати з кінця 1990-х років (Rodloff A.C., 1997). Уже в той час професор Ф.С. Глумчер наголошував, що протягом однієї години після встановлення діагнозу тяжкої інфекції необхідно взяти матеріал для бактеріологічного дослідження і лише потім емпірично призначати антибіотики, які здатні перекривати увесь можливий спектр мікроорганізмів.

Стратегія деескалації АБТ була розроблена з метою профілактики розвитку антибіотикорезистентності, оскільки 30% усіх госпіталізованих пацієнтів отримують антибіотики, але в більш ніж 30% випадків їх призначення в амбулаторних умовах є некоректним. Недоречне профілактичне призначення антибактеріальних препаратів хірургічним хворим доходить до 30% випадків.

Крім того, близько 30% бюджету лікарні, виділеного на фармакологічні препарати, витрачається на антибіотики, і, за умови впровадження програми адміністрування призначення антибактеріальних препаратів, ці витрати можуть бути значно оптимізовані (John et al.,1997; Wise et al., 1999; Hoffman et al., 2007).

Поширенню антибіотикорезистентності можна запобігти шляхом оптимізації застосування протимікробних препаратів, попередженням розповсюдження резистентних мікроорганізмів і покращенням деконтамінації середовища.

Стратегія деескалації АБТ має місце при лікуванні тяжких інфекційних процесів, наприклад сеспису – потенційно загрозливої для життя пацієнта органної дисфункції, яка виникає внаслідок нерегульованої відповіді організму хворого на інфекцію (Bone R. et al., 1992). Проте, зазначив професор Ю.Л. Кучин, не кожна інфекція призводить до сепсису, як і наявність ознак синдрому системної запальної відповіді у пацієнта не завжди свідчить про початок сепсису. Таким чином, важливо розрізняти ці поняття, щоб вірно обрати лікувальну тактику. Адже недоречно проведені лабораторні дослідження інфекційних захворювань (наприклад, за відсутності симптомів) призводять до гіпердіагностики та необґрунтованого застосування антибіотиків. Невірна інтерпретація діагностичних тестів не тільки не допомагає пацієнту, а й ставить нові загрози для його здоров’я та життя.

Із метою запобігання вищезазначеним ситуаціям Глобальною системою нагляду за резистентністю до антимікробних препаратів (Global Antimicrobial Resistance Surveillance System, GLASS) було створено Керівництво з діагностики інфекцій (Diagnostic Stewardship). Воно містить скоординовані вказівки та рекомендації, спрямовані на покращення належного використання мікробіологічної діагностики задля оптимізації лікувальної тактики. Це керівництво має сприяти проведенню відповідних своєчасних діагностичних досліджень, включаючи збір зразків, ідентифікацію патогенів та чітку покрокову звітність про результати лікування пацієнта.

Спікер наголосив, що не завжди виявлений при посіві будь-якої біологічної рідини (крім крові) пацієнта ріст бактерій свідчить про те, що саме цей збудник є причиною інфекційного процесу, і, таким чином, безпосередній етіологічний агент може залишитися поза увагою, що призведе до невірної тактики лікування. Тому при проведенні будь-якого діагностичного тесту важливо ставити перед собою чітку мету його призначення: імовірний діагноз, режим лікування, раціональність призначеної терапії.

Отже, наявність запального процесу не завжди свідчить про інфекцію, і не кожна інфекція є бактеріальною, а наявні мікроорганізми в посіві не завжди є ознакою інфекційного захворювання.

Центри з контролю та профілактики захворювань США (CDC) ввели поняття адміністрування антимікробних препаратів (Antimicrobial Stewardship). На системному рівні воно передбачає організаційний або загальносистемний підхід до впровадження та моніторингу раціонального використання антимікробних препаратів для збереження їх ефективності в майбутньому, а на індивідуальному – своєчасний та оптимальний вибір антимікробного препарату, правильну його дозу та тривалість призначення, що забезпечить найкращий клінічний результат лікування або профілактики інфекції з мінімальними шкодою для пацієнта і впливом на резистентність та інші несприятливі екологічні явища (Redfield R.R. et al., 2019).

Виділяють наступні фактори, що сприяють належному адмініструванню антимікробних препаратів в інтенсивній терапії (Umpleby H. et al., 2022):

менеджмент інфекцій – консультації спеціалістів, відповідна діагностика, своєчасний звіт про результати мікробіологічних досліджень;
початок АБТ лише за ймовірної інфекції – клініка, біомаркери, швидка діагностика;
застосування «правильних» антибіотиків – рекомендації, місцева епідеміологічна ситуація, фактори ризику;
визначення показань, оптимізація дозування та тривалості курсу АБТ;
оцінка ефективності лікування через 2-3 дні, у випадку клінічного покращення та наявності результатів мікробіологічного дослідження – деескалація АБТ (за можливості);
відміна препарату за відсутності ознак інфекції;
дотримання заходів інфекційного контролю.

Так, згідно з рекомендаціями Кампанії виживання при сепсисі (Surviving Sepsis Campaign, SSC), дорослим із можливим септичним шоком або високою ймовірністю сепсису рекомендовано негайно ввести протимікробні препарати, в ідеалі – протягом 1 год після розпізнавання, адже раннє призначення відповідної антимікробної терапії є одним із найбільш ефективних заходів для зниження смертності у пацієнтів із сепсисом (Evans L. et al., 2021). Спікер зауважив, що у критичних випадках нераціонально призначати цілеспрямовану АБТ за відсутності часу на проведення мікробіологічного дослідження, утім після подолання кризового періоду стратегія лікування має змінитися, тобто доцільною буде деескалація АБТ.

Незважаючи на доведену користь стратегії деескалації АБТ результати систематичного огляду (Tabah A. et al., 2016) показали, що ця стратегія не зменшувала тривалість застосування антибіотиків, не мала позитивного впливу на резистентність мікроорганізмів і не знижувала вартість лікування. Тобто для чіткого фактичного підтвердження ефективності стратегії деескалації потрібне проведення масштабних рандомізованих клінічних досліджень. H. Umpleby et al. (2022) підсумували фактори, які позитивно або негативно корелюють зі стратегією деескалації АБТ:
позитивні:

документування результатів мікробіологічних досліджень;
правильний забір матеріалу для бактеріологічного дослідження;
початково нижчий рівень тяжкості перебігу захворювання;
прийняття клінічного рішення при отриманні позитивного результату культурального дослідження;

негативні:

полімікробна інфекція;
мультирезистентний мікроорганізм;
інфекція з низькою вірогідністю позитивного результату мікробіологічного дослідження;
неправильна початкова АБТ;
відсутність документації результатів мікробіологічного дослідження;
початкове призначення антибіотика вузького спектра дії.

Після отримання результатів мікробіологічного дослідження та чутливості патогена до антимікробних препаратів необхідно розпочинати цілеспрямовану АБТ відповідно до даних проведених досліджень та інформації, зазначеної в інструкції.

У дорослих пацієнтів із діагнозом сепсису чи септичного шоку за SSC (2021) для визначення оптимальної тривалості антибіотикотерапії рекомендовано вимірювати рівень прокальцитоніну, що є ключовим маркером у прийнятті рішення про відміну протимікробних препаратів (табл. 1).

Таблиця 1. Алгоритм вибору тривалості антибіотикотерапії залежно від рівня прокальцитоніну (Evans L. et al., 2021)
	Пацієнти із сепсисом, які отримують АБТ
Рівень прокальцитоніну при динамічному спостереженні, нг/мл	<0,25 або зменшення на >90% від попереднього вимірювання	Від 0,25 до <0,5 або зменшення на ≥80% від попереднього вимірювання	≥0,5 або зменшення на <80% від попереднього вимірювання	≥1,0 або зростання
Рішення про припинення АБТ	Настійно рекомендовано, якщо є клінічне покращення	Рекомендовано, якщо є клінічне покращення	Не рекомендовано	Настійно не рекомендовано
Основні правила	Продовження АБТ, якщо пацієнт клінічно нестабільний
Подальше спостереження	Якщо клінічного покращення немає, рекомендована повторна клінічна оцінка		Рекомендована повторна клінічна оцінка
Рівень прокальцитоніну	Повторне визначення кожні 1-2 дні		Повторне визначення кожні 1-2 дні
			Якщо рівень прокальцитоніну залишається високим, лікування може бути невдалим

Повертаючись до емпіричного вибору антимікробного препарату, спікер зазначив, що важливо враховувати, чи не є інфекція нозокоміальною, оскільки в такому разі схема АБТ суттєво змінюється. Професор Ю.Л. Кучин продемонстрував це на прикладі лікування тяжкої пневмонії згідно з рекомендаціями Американської асоціації інфекційних захворювань (Infectious Diseases Society of America, IDSA) (табл. 2). Так, для емпіричного лікування як негоспітальної, так і госпітальної пневмонії досить часто застосовується комбінація меропенему та лінезоліду.

Таблиця 2. Антибіотикотерапія негоспітальної та госпітальної тяжкої пневмонії за IDSA
Тяжка негоспітальна пневмонія	Тяжка госпітальна пневмонія*
β-лактамний антибіотик (цефотаксим, цефтріаксон, ампіцилін/сульбактам) + фторхінолон або азитроміцин	Висока ймовірність грампозитивної інфекції: піперацилін/тазобактам, цефепім, цефтазидим, левофлоксацин, азтреонам
При підозрі на Pseudomonas aeruginosa: β-лактамний антибіотик із протисиньогнійною активністю (піперацилін/тазобактам, цефепім, іміпенем, меропенем) + ципрофлоксацин або левофлоксацин, аміноглікозид або азитроміцин	Висока ймовірність грамнегативної інфекції: β-лактамний антибіотик (піперацилін/тазобактам, цефепім, цефтазидим, іміпенем/циластатин, меропенем, азтреонам) + амікацин, гентаміцин, тобраміцин, левофлоксацин, ципрофлоксацин
При підозрі на метицилін-резистентний Staphylococcus aureus (MRSA): + ванкоміцин/лінезолід
* Крім вентилятор-асоційованої пневмонії.

Меропенем є антибіотиком широкого спектра, який чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій.

Показання до призначення меропенему включають такі стани:

негоспітальна та госпітальна пневмонія;
бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі;
ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;
ускладнені інтраабдомінальні інфекції;
інфекції під час пологів та у післяпологовому періоді;
ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин;
гострий бактеріальний менінгіт.

Лінезолід є ефективним антибіотиком для лікування інфекцій, спричинених резистентною грампозитивною флорою, включно із MRSA. Це синтетичний антибактеріальний препарат, який належить до нового класу антимікробних засобів – оксазолідинонів. Завдяки унікальному механізму дії лінезолід вибірково пригнічує синтез білків бактерій: він безпосередньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S із 50S субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S, важливого компоненту процесу трансляції.

Показаннями до призначення лінезоліду є наступні стани:

нозокоміальна пневмонія;
негоспітальна пневмонія;
ускладнені інфекції шкіри та її структур, зокрема інфекції на фоні діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метицилін-чутливими та метицилін-резистентними ізолятами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae;
неускладнені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метицилін-чутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes;
резистентні до ванкоміцину інфекції, спричинені штамами Enterococcus faecium, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією.

Згідно з інструкцією для застосування, меропенем показаний для лікування тяжких інфекцій різної локалізації завдяки своєму широкому антибактеріальному спектру і, таким чином, може бути препаратом вибору для емпіричної АБТ у багатьох клінічних випадках із наступною деескалацією до антибіотика вужчого спектра (за можливості). У разі ж підвищеного ризику інфікування MRSA доцільно призначати лінезолід, який має кращу пенетрацію у тканини та переносимість порівняно з іншими антибіотиками, ефективними щодо MRSA (глікопептиди, гліцилцикліни, циклічні ліпопептиди).

Отже, наявність відповідних симптомів й ознак захворювання у сукупності з результатами лабораторно-інструментальних методів дослідження мають бути ключовими критеріями при виборі раціональної лікувальної тактики. Тяжкий інфекційний процес імовірно бактеріальної етіології потребує невідкладного призначення антибіотиків, здатних перекривати весь можливий спектр мікроорганізмів. При цьому важливим є дотримання стратегії деескалації АБТ для запобігання поширенню антибіотикорезистентності.

Підготувала Марія Пригода

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 2 (54), 2023 р.

Номер: Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 2 (54), 2023 р.