14 грудня, 2022

Сучасний підхід до лікування закритих травматичних ушкоджень кістково-м’язового апарату

Пошук балансу між ефективністю та безпечністю при лікуванні травм кістково-м’язової системи вимагає ретельного вибору препарату першої лінії. Своєчасна й адекватна терапія травматичних ушкоджень м’яких тканин, зв’язок і суглобів має бути націлена на швидке зменшення болю, скорочення періоду реабілітації пацієнтів та зниження ризику розвитку ускладнень. Наразі, у період воєнного часу тема ушкоджень опорно-рухового апарату, що супроводжуються болем, стоїть надзвичайно гостро.

Ключові слова: травматичні ушкодження м’яких тканин, скелетно-м’язовий біль, нестероїдні протизапальні препарати, топічні НПЗП, кетопрофен.

Травматичні ушкодження кістково-м’язової системи: дані світової статистики

Гострі ушкодження м’яких тканин є доволі поширеною проблемою серед фізично активного населення й можуть суттєво впливати на якість життя. Згідно з даними Австралійського інституту охорони здоров’я, травми м’яких тканин, суглобів і зв’язок є найбільш поширеною причиною звернень до відділень невідкладної допомоги в усіх країнах світу (AIHW, 2017). Так, в Австралії частка таких звернень складає 22%, із них понад чверть (28%) випадків – діти віком від 0 до 14 років, ще 19% – молоде населення віком 15-24 років. Варто зауважити, що більшість пацієнтів (82%), які отримували лікування травматичних ушкоджень у відділенні невідкладної допомоги, не потребували подальшої госпіталізації до стаціонару (Australia’s health 2018; AIHW, 2018).

У Великій Британії повідомляється, що близько 72% звернень у відділення невідкладної допомоги серед молодих людей зумовлені травмами зв’язок, суглобів і м’яких тканин (Shanmugavadivel D. et al., 2014). Водночас у США понад 65 млн звернень по медичну допомогу пов’язані із травмами опорно-рухового апарату (United States Bone and Joint Initiative, 2014). Найчастіше такі пацієнти лікуються в амбулаторних умовах, і, за статистикою, чотири з п’яти пацієнтів, які потребують лікування із приводу травми, мають ушкодження кістково-м’язового апарату.

Воєнний час в Україні став причиною значної поширеності травм кістково-м’язової системи. Характерний біль, запалення, а також зниження рівня активності та збільшення частоти посттравматичного остеоартриту вимагає від лікарів призначення своєчасної й адекватної терапії.

Як класифікувати закриті травми м’яких тканин?

Травматичні ушкодження значно розрізняються за типом, механізмом і ступенем тяжкості. Однак наявність болю різного ступеня інтенсивності, розвиток запалення, порушення функції ураженої тканини та зниження фізичної активності завжди є спільним для будь-якого виду травми. Внаслідок травматичного ушкодження тканин (шкіри, кісток, суглобів, м’язів тощо) виникає гострий біль, який активує комплекс взаємозалежних нервових, ендокринних та імунних процесів. Біль, який виникає внаслідок активації ноцицептивних рецепторів, є важливою ланкою комплексної реакції організму на травму. Оскільки сила й тривалість такої відповіді безпосередньо пов’язані з величиною та тривалістю ноцицептивного стимулу, ефективне фармакологічне полегшення болю має значний вплив на вираженість сенситизації (Moselli F. et al., 2011).

Відповідно до сучасної класифікації, закриті ушкодження м’яких тканин включають забій, розтягнення, розрив і синдром тривалого стиснення.

Забій (contusio) – це закрите ушкодження м’яких тканин без видимого порушення їх анатомічної цілісності. Для цієї травми характерний біль, що посилюється при рухах і пальпації, а також порушення функції ураженого органа.
Розтягнення (distorsio) – ушкодження зв’язок, м’язів, сухожиль без порушення їх анатомічної цілісності під дією сили, що перевищує межі еластичності тканин. Звичними симптомами розтягнення зв’язок є біль під час руху або натискання, обмеження руху, набряк і гематома, а також звук хлопання у разі тяжкої травми як ознака розриву мікроволокон.
Розрив (rupturа) супроводжується порушенням анатомічної цілісності зв’язок або сухожиль. У клінічній картині розриву сухожиль спостерігається біль, набряк, зміщення м’язового черевця, а також втрата функціональності м’язової тканини.

Розриви зв’язок і сухожиль, у свою чергу, класифікуються за ступенем ураження волокон:

розрив I ступеня (мінімальний) – супроводжується розтягненням волокон без їх суттєвих структурних змін або розривом одиничних волокон;
розрив II ступеня (частковий) – характеризується розривом декількох або майже всіх волокон;
розрив III ступеня (повний) – діагностується при розриві всіх волокон.

Повний розрив сухожиль зустрічається рідше, ніж розрив зв’язок. Так, пацієнти частіше звертаються до лікарні з розривом зв’язок гомілковостопного суглоба, ніж із приводу розриву ахілового сухожилля. Повний розрив зв’язок у більшості випадків спричиняє нестабільність суглоба, а повний розрив сухожилля призводить до втрати функції м’яза.

Сучасні рекомендації з лікування кістково-м’язових травм

У сучасних рекомендаціях із менеджменту кістково-м’язових травм, які супроводжуються легким і помірним болем у м’язах та суглобах, терапією першої лінії є топічні нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (McMahon S.B. et al., 2020). Недостатня знеболювальна активність парацетамолу, а також наявність системних побічних ефектів при застосуванні пероральних НПЗП та опіоїдів обмежують їх використання при лікуванні травматичних ушкоджень м’яких тканин, м’язів і суглобів.

Згідно з новими рекомендаціями Американської колегії лікарів та Американської академії сімейних лікарів (ACP/AAFP, 2020), найбільш ефективним лікуванням пацієнтів із гострим болем, спричиненим травмами кістково-м’язового апарату, є топічні НПЗП. Так, аналіз 207 досліджень продемонстрував, що застосування топічних НПЗП було єдиним серед 45 видів фармакологічних і нефармакологічних втручань, яке покращило всі клінічні результати у пацієнтів із гострим болем, спричиненим травмами опорно-рухового апарату. Оцінка клінічних результатів проводилася за системою GRADE і включала такі показники: зменшення болю (через ≤2 год та через 1-7 днів), відновлення фізичної функції, полегшення інших симптомів, задоволеність пацієнта лікуванням та відсутність побічних явищ.

Таким чином, призначення місцевих НПЗП як терапії першої лінії, зокрема топічного кетопрофену, сприяє значному полегшенню симптомів (зменшення болю вже у перші 2 год після застосування), а також відновленню фізичної активності та підвищенню задоволеності пацієнта лікуванням (клас рекомендацій І). До того ж топічні НПЗП не асоціюються зі статистично значущим ризиком побічних ефектів. Аналіз 17 досліджень із високим ступенем достовірності продемонстрував, що пацієнти, які отримували топічні НПЗП, були більш задоволені лікуванням порівняно з пацієнтами із групи плацебо (Busse J.W. et al., 2020).

Топічні НПЗП також порівнювалися в інших метааналізах, у яких протибольова ефективність оцінювалася за індексом NNT, тобто за кількістю пацієнтів, яким необхідно призначити лікування, щоб досягти терапевтичного ефекту в одного хворого. Результати метааналізів продемонстрували, що найвищу протибольову ефективність мав кетопрофен у формі гелю (NNT=2,6). Показник NNT кетопрофену виявився кращим, ніж диклофенаку, ібупрофену та піроксикаму, на 92, 80 і 58% відповідно (Sarzi-Puttini P. et al., 2013).

Переваги топічних НПЗП у лікуванні гострого та хронічного скелетно-м’язового болю чітко визначено в публікації S.B. McMahon et al. (2020). Автори розглянули роль топічної терапії гострого та хронічного болю опорно-рухового апарату поряд з іншими фармакологічними і немедикаментозними методами лікування. Так, публікація містить показники ефективності трьох основних НПЗП – диклофенаку, ібупрофену та кетопрофену – на підставі даних майже 15 тис. учасників рандомізованих контрольованих досліджень. Вищезгадані місцеві НПЗП мають найбільшу доказову базу серед усіх препаратів цієї групи. За даними трьох метааналізів, для досягнення зменшення болю принаймні на 50% NNT кетопрофену у формі гелю складає 2,2 (95% довірчий інтервал [ДІ] 1,7-2,8), що є одним із кращих показників серед усіх топічних НПЗП (McMahon S.B. et al., 2020).

У метааналізі L. Mason et al. (2004) кетопрофен також мав кращий NNT (2,6) серед інших топічних НПЗП (ібупрофен, фелбінак, піроксикам та індометацин).

Коли віддавати перевагу топічним НПЗП: фокус на безпечність

НПЗП є більш ефективними в лікуванні гострого болю при травмах і захворюваннях опорно-рухового апарату, ніж інші фармакологічні підходи (McMahon S.B. et al., 2020). Однак пероральні НПЗП, на відміну від місцевої лікарської форми, можуть спричинити системні (частіше шлунково-кишкові, рідше серцево-судинні) побічні явища (Kloppenburg M. et al., 2019). Тому саме топічні НПЗП, зокрема кетопрофен у формі гелю, є першочерговим вибором у терапії скелетно-м’язового болю (McMahon S.B. et al., 2020).

Відповідно до висновків досліджень, метою яких було визначення ефективного полегшення гострого скелетно-м’язового болю, застосування топічних НПЗП супроводжується мінімальним ризиком системних побічних ефектів: реакції у місці нанесення виникають із такою ж частотою, як і при застосуванні плацебо. Повідомлені місцеві небажані явища включали подразнення у ділянці нанесення гелю, описане як почервоніння, еритема або свербіж, і зазвичай були легкими та тимчасовими. При гострому болі, спричиненому травматичним ушкодженням, терапія НПЗП триває у середньому до двох тижнів.

Результати Кокранівського метааналізу, до якого було включено 6740 осіб із гострим больовим синдромом (3619 осіб отримували місцеві НПЗП і 3121 особа – плацебо), продемонстрували наступне: частка пацієнтів, які повідомили про місцеві побічні ефекти, становила 4,3% при застосуванні топічних НПЗП проти 4,6% при застосуванні плацебо (95% ДІ 0,80-1,2). На підставі окремого ретельного аналізу НПЗП вчені дійшли висновку, що різниця у частоті виникнення побічних ефектів між топічним НПЗП і плацебо відсутня. Варто зазначити, що системні побічні явища також спостерігалися рідко, без відмінностей у частоті між НПЗП і плацебо: 3,1% проти 3,5% для плацебо (95% ДІ 0,7-1,3). Якщо порівнювати окремі топічні НПЗП, то відносний ризик (ВР) місцевих побічних ефектів для диклофенаку проти плацебо становив 1,8; натомість безпечність кетопрофену дорівнювала такій плацебо (ВР 1,0) (Derry S. et al., 2015).

Які властивості молекули впливають на клінічну ефективність топічних НПЗП?

Терапевтична ефективність різних топічних НПЗП залежить від їх фізико-хімічних властивостей, розміру активної молекули, а також від складу лікарського засобу та концентрації в ньому діючої речовини. Топічні НПЗП створюють клінічно ефективну концентрацію діючої речовини місцево у прилеглій тканині, водночас знижуючи системний вплив за рахунок мінімального (зазвичай до 5%) рівня у плазмі (Haroutiunian S. et al., 2010). Мінімізація плазмових концентрацій топічних НПЗП, зокрема кетопрофену, знижує ризик системних побічних ефектів і покращує комплаєнс пацієнта.

Від ступеня та швидкості трансдермального всмоктування молекул речовини, які зумовлюють її здатність проникати через роговий і зовнішній шари шкіри, залежить ефективність місцевого лікарського засобу (Haftek M. et al., 1998). Вважається, що основним шляхом проникнення топічних НПЗП через роговий шар є міжклітинний матрикс (Vitorino L.M. et al., 2015). На трансдермальне всмоктування композицій топічних НПЗП впливають структура й фізико-хімічні властивості речовини, такі як молекулярна маса, гідрофільні та гідрофобні властивості, форма молекули (вільна кислота, вільна основа), а також склад лікарського засобу, концентрація діючої речовини та включення допоміжних речовин, які покращують проникнення через шкіру (Marwah S. et al., 2016; Nivsarkar D. et al., 2015).

Проникнення лікарського засобу через неушкоджений шкірний покрив здійснюється шляхом пасивної дифузії (N’Da D.D. еt al., 2014). Тому однією з основних вимог до топічних НПЗП є невелика молекулярна маса (<500 Да). Так, розмір молекули диклофенаку складає 294 Да, кетопрофену – 253 Да (Kokki Н. et al., 2008), що дозволяє останній більш ефективно долати шкірний бар’єр і швидше діяти у вогнищі запалення та болю. Японські вчені, які досліджували протизапальну активність місцевих форм кетопрофену, диклофенаку, флурбіпрофену, піроксикаму й ібупрофену, а також ефективність їх проникнення через шкіру, довели, що препарати кетопрофену у формі пластиру та гелю мають найпотужніший протизапальний ефект і найбільш високу проникність порівняно з іншими НПЗП у формі пластиру та гелю (Komatsu T., Sakurada T., 2012).

Швидкість дії топічного кетопрофену досягається за рахунок фізико-хімічних властивостей молекули, зокрема завдяки її амфіфільності й малому розміру, що забезпечує кращу дифузію діючої речовини у ділянці болю та запалення. Таким чином, у тканинах досягається клінічно ефективна концентрація кетопрофену, зіставна з концентрацією препарату при його пероральному застосуванні.

Фастум^® гель – вибір, який вирішує результат лікування

Кетопрофен є діючою речовиною препарату Фастум^® гель (А. Менаріні Мануфактурінг Логістікс енд Сервісес С.р.Л., Італія), який на сьогодні є одним із найбільш широко використовуваних засобів для місцевого лікування уражень суглобів, сухожиль, зв’язок і м’язів, що супроводжуються больовим синдромом. Фастум^® гель містить оптимальну концентрацію діючої речовини – 2,5% кетопрофену та вдосконалену формулу для забезпечення високого ступеня трансдермального проникнення у вогнище запалення шляхом прямої дифузії. Етиловий спирт, який входить до складу препарату, додатково сприяє його глибокому проникненню у тканини, а гелева структура забезпечує тривалу аналгезуючу дію шляхом рівномірного вивільнення діючої речовини.

При застосуванні топічного кетопрофену можливо досягти високої концентрації активної речовини безпосередньо у вогнищі запалення й болю при мінімальному рівні у системному кровотоку. Так, при нанесенні від 50 до 150 мг Фастум^® гелю концентрація діючої речовини у плазмі крові через 5-8 год становить лише 0,08-0,15 мкг/мл. До того ж порівняльні дослідження, проведені зі штучними мембранами та людським епідермісом, продемонстрували, що гель є більш ефективною лікарською формою, ніж крем чи мазь, із точки зору фармакодинаміки (Кузнецова О.Г. та співавт., 2016).

Фастум^® гель є одним із найбільш потужних інгібіторів циклооксигенази та брадикініну. Протизапальна дія препарату зумовлена здатністю кетопрофену запобігати осмотичному пошкодженню мембран лізосом, перешкоджаючи таким чином вивільненню лізосомальних ферментів, які спричиняють руйнування тканин при запальних реакціях.

Дотримуючись принципу застосування препаратів із найменшим системним впливом (тобто місцевої терапії), слід віддавати перевагу топічним НПЗП перед пероральними (Sharon L. et al., 2020). Це стосується насамперед лікування закритих травматичних ушкоджень кістково-м’язової системи, що супроводжуються легким і помірним болем. Сучасні рекомендації визначають Фастум^® гель як терапію першої лінії, яка є ефективною в більшості таких клінічних випадків.