26 липня, 2022
Цефтазидим/авібактам при мультирезистентних грамнегативних бактеріальних інфекціях
Частота інфекцій, викликаних мультирезистентною флорою, невпинно зростає, а вибір антибактеріальних препаратів для їх ефективного лікування стає дедалі складнішим. У багатьох сучасних настановах рекомендовано використання цефтазидиму/авібактаму як одного з дієвих засобів для терапії інфекцій, спричинених резистентними до карбапенемів ентеробактеріями та Pseudomonas aeruginosa, що важко піддаються лікуванню.
У цьому огляді представлено дані останніх досліджень щодо ефективності та безпеки застосування цефтазидиму/авібактаму при лікуванні мультирезистентних грамнегативних бактеріальних інфекцій.
Ключові слова: цефтазидим/авібактам, мультирезистентні грамнегативні інфекції, карбапенем-резистентні ентеробактерії, Pseudomonas aeruginosa.
Центри з контролю та профілактики захворювань США (CDC, 2019) визначили три групи мультирезистентних грамнегативних патогенів (MDR-GNB), які являють собою серйозну загрозу для людства: карбапенем-резистентні ентеробактерії (CRE), ентеробактерії, що продукують β-лактамази розширеного спектра (БЛРС) та мультирезистентна Pseudomonas aeruginosa (DTR-PA; визначена Товариством інфекційних захворювань Америки [IDSA] як «P. aeruginosa, не чутлива до піперациліну/тазобактаму, цефтазидиму, цефепіму, азтреонаму, меропенему, іміпенему/циластатину, ципрофлоксацину й левофлоксацину») (Tamma P.D., 2020). Ці збудники є причиною широкого спектра інфекцій, пов’язаних зі значною захворюваністю та смертністю.
Для лікування інфекцій, викликаних MDR-GNB, широко використовуються колістин (поліміксин), аміноглікозиди, тайгециклін та карбапенеми (Bassetti M., 2019). Однак застосування цих засобів має суттєві недоліки. Лікування багатьма з них утруднене через їхню неоптимальну фармакокінетику/фармакодинаміку, що призводить до неадекватної концентрації препарату у тканинах або крові (Satlin M.J., 2020). Лікування колістином або аміноглікозидами пов’язане із проблемами токсичності, зокрема нефротоксичністю (Karaiskos I., 2019). Крім того, дослідження демонструють підвищену смертність від поліміксину порівняно з іншими препаратами (Motsch J., 2020). Окрім цих проблем, тенденція до зростання кількості MDR-GNB, зокрема патогенів, резистентних до карбапенемів, ще більше ускладнює лікування даних інфекцій і зумовлює потребу в нових антимікробних препаратах (Kadri S.S., 2018).
Нещодавно опубліковані рекомендації IDSA щодо лікування MDR-GNB включають цефтазидим/авібактам як один із бажаних засобів для лікування інфекцій, спричинених CRE або DTR-PA (Tamma P.D., 2020).
Цефтазидим/авібактам являє собою комбінацію β-лактамного антибіотика цефтазидиму та інгібітора β-лактамази – авібактаму (Pogue J.M., 2018).
Цефтазидим/авібактам є ефективним варіантом лікування інфекцій, спричинених деякими з найбільш загрозливих патогенів – MDR-GNB (Lob S., 2019). Цей антибактеріальний препарат проявляє in vitro активність проти ізолятів Enterobacterales та P. aeruginosa, що синтезують β-лактамази класів A та C, БЛРС, ампіцилін C (AmpC) β-лактамази, карбапенемази Klebsiella pneumoniae (KPC) та оксацилінази (OXA‑48) (Rossi F., 2017).
Огляд останніх досліджень застосування цефтазидиму/авібактаму
До огляду було включено 28 досліджень, які описували клінічний досвід застосування цефтазидиму/авібактаму у дорослих пацієнтів для лікування інфекцій, спричинених резистентними аеробними грамнегативними паличками, включаючи CRE та мультирезистентну Pseudomonas spp.
KPC-продукуючі ентеробактерії
Дослідження ефективності цефтазидиму/авібактаму та стандартних антибіотиків при лікуванні ряду інфекцій, спричинених продуцентами KPC (Tumbarello M., 2019; Tsolaki V., 2020), показали, що терапія цефтазидимом/авібактамом асоціювалася з більш високими показниками мікробіологічного одужання (94-100%), деколонізації (92%) і клінічного успіху (81-82%), ніж іншими засобами (68-74%, 0% і 53-54% відповідно). Вищі показники виживаності (63-85%) і нижчі показники рецидиву інфекції (0-10%) також фіксувалися у групі цефтазидиму/авібактаму порівняно із групою, у якій застосовувалися інші агенти (44-61% і 9-33% відповідно). Кращі результати при лікуванні цефтазидимом/авібактамом були відзначені навіть у тяжкохворих пацієнтів, які потребували штучної вентиляції легень, у тому числі у пацієнтів із бактеріємією (Tsolaki V., 2020).
Було встановлено, що лікування цефтазидимом/авібактамом асоціюється з більш високими показниками клінічного успіху (85%), 30-денної (77-91%) і 90-денної (92%) виживаності, ніж схеми, що містили колістин або аміноглікозиди (40-48%, 56-68% і 56-63% відповідно) в інфікованих KPC-продукуючими бактеріями, у тому числі у пацієнтів із бактеріємією, госпіталізованих до відділень інтенсивної терапії (46% яких мали бактеріємію) (Falcone M., 2020).
В іншому дослідженні, у якому порівнювали цефтазидим/авібактам з меропенемом/ваборбактамом у пацієнтів з інфекціями, викликаними KPC-продукуючими Enterobacterales (71% яких мали бактеріємію або пневмонію), показники клінічного успіху (62% проти 69%), 90-денної виживаності (71% проти 73%) та 90-денного рецидиву інфекції (14% проти 12%) були зіставними в обох групах лікування (Ackley R., 2020).
Інші дослідження, що описували клінічний досвід застосування цефтазидиму/авібактаму при різноманітних інфекціях (переважно бактеріємії та/або пневмонії), також продемонстрували мікробіологічне одужання у 68-90% пацієнтів, клінічний успіх – у 55-83%, 30-денну виживаність – у 66-100% та виживаність у стаціонарі – у 74% хворих, інфікованих продуцентами KPC (Shields R.K., 2018; Tumbarello M., 2019; Chen W., 2020; Iannaccone M., 2020).
Дослідження, що вивчали вплив лікування цефтазидимом/авібактамом відповідно до типів інфекції, показали найвищі показники клінічного успіху при бактеріємії (70-75%) та ІСШ (88%), а найнижчі – при пневмонії (36-50%) (Shields R.K., 2018; Guimaraes T., 2019). Показник 30-денної виживаності був найвищим при ІСШ (83%) і найнижчим при бактеріємії (63%) та респіраторних інфекціях (70%) (Tumbarello M., 2019).
OXA‑48-продукуючі ентеробактерії
Alraddadi et al. (2019) порівнювали ефективність цефтазидиму/авібактаму проти стандартних антибіотиків (в основному колістину та/або карбапенемів) у пацієнтів з інфекціями, спричиненими продуцентами OXA‑48. У групі цефтазидиму/авібактаму відзначався більш високий рівень клінічної ремісії та зіставна 30-денна смертність від усіх причин порівняно із групою, що отримувала інші препарати (80% проти 54% і 50% проти 57% відповідно).
У дослідженнях, що вивчали вплив лікування цефтазидимом/авібактамом на низку інфекцій (включаючи бактеріємію, інфекції центральної нервової системи, ІСШ, пневмонію, інфекції кісток і суглобів тощо), повідомлялося про мікробіологічне одужання у 65-100% пацієнтів, клінічний успіх – у 63-100% пацієнтів і 30-денну виживаність – у 78-92% хворих, інфікованих OXA‑48-продукуючими ентеробактеріями (Sousa A., 2018; Algwizani A., 2018; De la Calle C., 2019).
У дослідженні, що включало велику частку пацієнтів із загрозливими для життя інфекціями (переважно з бактеріємією), які отримували цефтазидим/авібактам, 47% осіб, інфікованих OXA-продуцентами, досягли мікробіологічного одужання, 62% – мали клінічний успіх і 38% – були виписані зі стаціонару (Temkin E., 2017). Хоча OXA‑48 не гідролізує цефтазидим, більшість ізолятів, що його продукують, стійкі до нього через вироблення БЛРС (Poirel L., 2012). Проте як OXA‑48, так і БЛРС інгібуються авібактамом (Lagacé-Wiens P., 2014).
Карбапенем-резистентні ентеробактерії
Caston et al. (2017) досліджували вплив цефтазидиму/авібактаму та стандартних антибіотиків у пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які мали бактеріємію, спричинену CRE (61% OXA‑48-продукуючих і 39% KPC-продукуючих). Лікування цефтазидимом/авібактамом було пов’язано з вищими показниками клінічного успіху (86%) і 30-денною виживаністю (75%) порівняно з іншими препаратами (86% проти 38% і 75% проти 48% відповідно). В інших дослідженнях, у яких описували ефективність цефтазидиму/авібактаму при лікуванні інфекцій, спричинених CRE (насамперед бактеріємії та/або інфекцій дихальних шляхів), мікробіологічне одужання та клінічний успіх були досягнуті у 53-80% і 65-71% пацієнтів відповідно, а 30-денна виживаність коливалася в межах 83-84% (Aitken S.L., 2016; King M., 2017; Jorgensen S.C.J., 2020).
Два дослідження вивчали ефективність цефтазидиму/авібактаму відповідно до типів інфекції. M. King et al. (2017) виявили, що показники клінічного успіху були найнижчими при лікуванні пневмонії (56%) і найвищими під час терапії бактеріємії, ранових інфекцій та ІСШ (61%, 63% і 88% відповідно). Виживаність у стаціонарі була найнижчою при лікуванні пневмонії (44%) і найвищою – при бактеріємії, ранових інфекціях та ІСШ (61%, 75% і 88% відповідно). Аналогічно, Jorgensen et al. (2020) повідомили про найнижчу 30-денну виживаність у пацієнтів із пневмонією (76%) і найвищу виживаність у пацієнтів із ВЧІ та ІСШ (91% та 95% відповідно).
Мультирезистентна Pseudomonas spp.
У шести дослідженнях (n=119) було описано клінічний досвід застосування цефтазидиму/авібактаму в лікуванні інфекцій, спричинених мультирезистентною Pseudomonas spp., включаючи інфекції дихальних шляхів, ВАП, бактеріємію, ВЧІ, інфекції кісток, суглобів та ін.). Результати лікування цефтазидимом/авібактамом були сприятливими (Santevecchi B.A., 2018; Spoletini G., 2019; Vena A., 2020), навіть у пацієнтів із муковісцидозом, які мали легеневі й/або системні інфекції та захворювання легень середнього чи тяжкого ступеня (Spoletini G., 2019). Мікробіологічне одужання та клінічний успіх були досягнуті у 100% та 83-100% пацієнтів відповідно, а 30-денна виживаність коливалася в межах 82-83% у всіх дослідженнях.
Безпека застосування цефтазидиму/авібактаму при MDR-GNB
П’ятнадцять досліджень (n=829) задокументували безпеку застосування схем на основі цефтазидиму/авібактаму для лікування різноманітних MDR-GNB. Загалом, частота побічних явищ була значною мірою порівнянною у пацієнтів, які отримували цефтазидим/авібактам, і тих, хто отримував інші засоби. У дослідженні Shield et al. (2017), у якому порівнювався цефтазидим/авібактам проти схем на основі колістину або аміноглікозидів, гостре ураження нирок (ГУН) було зареєстровано лише у двох із 11 (18%) пацієнтів у групі цефтазидиму/авібактаму наприкінці лікування, однак у більшої кількості пацієнтів, які отримували лікування на основі колістину або аміноглікозидів, розвивалося ГУН (13/23 [57%] та 8/18 [44%] відповідно). В іншому дослідженні, у якому порівнювали цефтазидим/авібактам та меропенем/ваборбактам, нефротоксичність було задокументовано у 29% (26/89) та 14% (3/21) пацієнтів відповідно (Ackley R., 2020). Більшість пацієнтів першої групи отримували супутні нефротоксичні засоби. Із 26 пацієнтів, які мали нефротоксичність у групі цефтазидиму/авібактаму, 62% отримували комбіновану терапію, у тому числі 23% – колістин, 15% – поліміксин В і 4% – аміноглікозиди.
Серед досліджень, які вивчали лише лікування за допомогою цефтазидиму/авібактаму, більшість зареєстрованих побічних явищ виникали менш ніж у 5% пацієнтів, а про ГУН повідомлялося у 4-11% хворих (Shields R.K., 2016; Jorgensen S.C.J., 2019), неврологічні симптоми були задокументовані у 9% пацієнтів (De la Calle C., 2019), діарея – у 2-7% (De la Calle C., 2019; Guimaraes T., 2019). Серед пацієнтів, які перенесли ГУН, частка осіб, які одночасно отримували нефротоксичні засоби (колістин або аміноглікозиди), коливалася від 33 до 90% (Sousa A., 2018; Shields R.K., 2018).
Ці дані показують, що цефтазидим/авібактам добре переноситься у реальних умовах дорослими пацієнтами з інфекціями, спричиненими MDR-GNB, включаючи CRE та мультирезистентну Pseudomonas spp. Також безпека цефтазидиму/авібактаму була підтверджена у педіатричних пацієнтів віком від 3 міс до 18 років (Bradley J.S., 2019).
Резистентність
Два дослідження вивчали розвиток резистентності у пацієнтів, які отримували лікування на основі цефтазидиму/авібактаму, порівняно з тими, хто отримував інші антимікробні препарати при інфекціях CRE, спричинених KPC-продукуючими ентеробактеріями. У дослідженні Tsolaki et al. (2020), що включало тяжкохворих пацієнтів на штучній вентиляції легень із загрозливими для життя інфекціями (65% із яких мали бактеріємію), появи резистентності до цефтазидиму/авібактаму не спостерігалося.
В інших дослідженнях, що вивчали розвиток резистентності до лікування цефтазидимом/авібактамом при інфекціях, спричинених KPC-продукуючими ентеробактеріями, резистентність до цефтазидиму/авібактаму виявлялася у 8-10% пацієнтів після 7-31 дня лікування (Shields R.K., 2018; Iannaccone M., 2020). Іще два дослідження, Sousa et al. (2018) та Jorgensen et al. (2019), вивчали розвиток резистентності до цефтазидиму/авібактаму при інфекціях, спричинених OXA‑48-продукуючими Enterobacterales та CRE відповідно, і не виявили жодних стійких до цефтазидиму/авібактаму штамів протягом періоду дослідження.
Також у дослідженнях оцінювали появу резистентності при лікуванні цефтазидимом/авібактамом інфекцій, спричинених мультирезистентною Pseudomonas spp. У дослідженні Santevecchi et al. (2018) в одного із шести пацієнтів виникала резистентність до цефтазидиму/авібактаму протягом 50 днів лікування, однак цей хворий отримував препарат у комбінації з іншими антимікробними засобами, мав ВАП, а також через коливання функції нирок потребував багаторазового коригування дози протягом курсу лікування. У дослідженнях Jorgensen (2019) та A. Vena (2020) за участю пацієнтів з інфекціями, спричиненими MDR-PA, не було виявлено жодних штамів, стійких до цефтазидиму/авібактаму.
Таким чином, дані досліджень підтверджують ефективність використання цефтазидиму/авібактаму у дорослих пацієнтів із інфекціями, спричиненими MDR-GNB, включаючи CRE та мультирезистентну Pseudomonas spp. Цефтазидим/авібактам є ефективною й добре переносимою альтернативою стандартним антибіотикам для лікування різних типів інфекцій, спричинених MDR-GNB. Цефтазидим/авібактам добре переноситься навіть тяжкохворими пацієнтами, пацієнтами із численними супутніми захворюваннями та бактеріємією.
Реферативний огляд за матеріалами: Gales et al. A Review of Real-World Use of Ceftazidime-avibactam for Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections. J Infect Dis Ther 2022, 10:1.
Підготувала Анастасія Романова
Надруковано за підтримки Представництва «Пфайзер Експорт Бі. Ві.» PP-ZVA-UKR-0056
