23 грудня, 2022
Прегабалін при нейропатичному болю в умовах первинної медичної допомоги: рекомендації щодо підбору та титрації дози
Виникнення нейропатичного болю (НПБ) є прямим наслідком ураження або захворювання сомато-сенсорної нервової системи [1]. НПБ може спричиняти розвиток супутніх патологічних станів, як-от погіршення сну, підвищена тривожність та депресія [2-4]. Епідеміологічні дослідження свідчать, що через НПБ страждають 7-10% осіб у загальній популяції [5-7], при цьому в багатьох пацієнтів НПБ може залишатися недіагностованим, нелікованим або неадекватно контрольованим [8].
У доказових настановах, як-от рекомендації NeuPSIG (Neuropathic Pain Special Interest Group) Міжнародної асоціації з вивчення болю (IASP) [1, 18], рекомендовано застосовувати прегабалін як препарат першої лінії для лікування НПБ (поряд з іншими лікарськими засобами, включаючи трициклічні антидепресанти, інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну та габапентин) [18]. Однак лікарі, які не є неврологами за фахом, тобто лікарі загальної практики, можуть відчувати невпевненість під час вирішення питань про призначення та/або титрацію дози прегабаліну й інших препаратів, що застосовуються при хронічному НПБ [19-21]. У результаті пацієнти часто отримують підтримувальну терапію в дозах, нижчих за рекомендовані [22-25]. Наприклад, у проведеному у Великій Британії дослідженні повідомлялося, що, незважаючи на часте призначення прегабаліну згідно з інструкцією для медичного застосування, середня призначена щодо НПБ доза становила 158 мг/добу [22], тобто вона фактично знаходилася на нижній межі рекомендованого діапазону дозування – 150-300 або 600 мг/добу залежно від показання [26, 27]. В інших країнах, включаючи Сполучені Штати Америки [23], Індію [24] та Японію [25], початок лікування прегабаліном або підтримувальна терапія цим препаратом також часто проводиться в дозах, нижчих за рекомендовані.
7 квітня 2017 р. міжнародна група експертів у галузі хронічного болю зібралася для обговорення проблем дозування та прихильності до лікування прегабаліном у загальній практиці. В цьому огляді надано висновки експертів, що мають допомогти лікарям загальної практики підібрати схему лікування прегабаліном та ухвалювати ефективні рішення щодо його дозування в пацієнтів із НПБ.
Підбір дози прегабаліну та її титрація
Проблеми з дозуванням і прихильністю до лікування
Встановлено, що пацієнти можуть мати незадовільний комплаєнс та/або припиняти призначену щодо хронічного НПБ терапію через низку причин, включаючи недостатню аналгетичну ефективність обраного препарату, незручну частоту дозування, побоювання, що потенційні побічні ефекти переважатимуть очікувану перевагу аналгезії [21, 23, 24, 29-31], та/або страх появи залежності [32, 33]. Щоб покращити прихильність до прийому лікарських засобів, лікарі, які їх виписують, у момент призначення мають пояснити хворим ключову інформацію стосовно препарату та будь-яких можливих побічних ефектів [28, 31]. Що стосується прегабаліну, то його фармакокінетичний профіль може бути використаний як допоміжний засіб для покращення прихильності до лікування, оскільки цей препарат має лінійну та прогнозовану фармакокінетику [34], біодоступність >90%, практично не метаболізується в печінці та не зв’язується з білками плазми крові, завдяки чому має низький потенціал для розвитку реакцій лікарської взаємодії. Лікарі мають доступно донести до пацієнтів інформацію про лінійний взаємозв’язок між дозою препарату та відповіддю (тобто слід пояснити, що вищі дози асоціюються з вищою ефективністю), а також щодо низького ризику органної токсичності.
Суб’єктивне сприйняття пацієнтів та їхні побоювання щодо знеболювальних лікарських засобів можуть спонукати хворих відмовлятися від прийому більш високих доз або навіть повністю припиняти прийом препарату [29, 31]. На момент початку лікування прегабаліном лікарі мають поінформувати своїх пацієнтів про терміни настання полегшення болю та про те, що багато побічних ефектів зникають з часом [35, 36]. Об’єднані аналізи (14 клінічних досліджень) продемонстрували, що найчастіші побічні ефекти, асоційовані з прийомом прегабаліну, характеризуються запамороченням і сонливістю, які часто розпочинаються протягом 1-го тижня лікування, згодом зменшуються та в більшості випадків зникають протягом 1-го місяця від початку лікування [37].
Потенційною перепоною для формування прихильності та досягнення рекомендованих терапевтичних доз знеболювальних засобів є побоювання стосовно ризику зловживання та залежності [29, 32, 40]. Лікарі повинні розуміти та відповідати на висловлені пацієнтами побоювання, а також розпізнавати потенційні індикатори зловживання. Дедалі частіше повідомляється про зловживання прегабаліном і габапентином задля розваги [41, 42]; ця проблема обговорюється на міжнародному рівні [43-47] як у науковій літературі, так і в неспеціалізованій пресі. Однак наявні на сьогодні докази свідчать про те, що в пацієнтів, які не мають у минулому та поточному анамнезі відомостей про зловживання психоактивними речовинами, ризик розвитку залежності на тлі лікування прегабаліном є низьким [33, 48]. Нещодавно отримані з використанням системи RADARS® (Researched Abuse, Diversion and Addiction-Related Surveillance) дані свідчать, що показники частоти розвитку зловживання прегабаліном протягом життя є низькими порівняно з іншими препаратами, включаючи опіоїди та бензодіазепіни [51, 52]. Крім того, особи, які повідомляли про зловживання прегабаліном чи його неправильне застосування, також часто інформували і про зловживання одним або більшою кількістю інших препаратів [51, 52]. Слід зазначити, що передозування лише прегабаліном зазвичай не зумовлює тяжкої токсичності [32], а спричиняє розвиток седації, рідше – судоми (якщо передозування не відбулося на тлі прийому препарату разом з опіоїдами чи іншими седативними препаратами, як-от бензодіазепіни) [41, 48, 53, 54]. З огляду на такі дані рекомендуємо уникати призначення габапентиноїдів пацієнтам, які мають анамнестичні відомості про розлади, пов’язані з вживанням психоактивних речовин; якщо це необхідно, слід їх призначати з обережністю, використовуючи суворий терапевтичний контроль та моніторинг призначень.
Початок терапії прегабаліном і корекція дози
Стартова добова доза прегабаліну для лікування НПБ становить 150 мг, яку слід розподілити на дві (прийом 2 р/добу) чи три (3 р/добу) рівні дози, а через 3-7 днів її необхідно підвищити до 300 мг/добу та розподілити на два прийоми. За потреби (та залежно від терапевтичного показання) на наступному тижні доза може бути знову підвищена до максимальної – 600 мг/добу [26, 27]. З огляду на наш клінічний досвід навіть у хворих, котрі розпочинають приймати прегабалін у дозі 150 мг/добу, можуть розвиватися ранні побічні ефекти, котрі потенційно здатні спричинити припинення терапії. Саме тому рекомендуємо лікарям розпочинати терапію з призначення нижчої дози прегабаліну та повільно переходити до титрації дози до терапевтичної (далі вживатимемо термін «низький та повільний підхід до дозування») [30]. Лікування можна розпочати з дози 25 мг/добу (в пацієнтів похилого віку чи ослаблених хворих) або 50 мг/добу ввечері, здійснюючи регулярний моніторинг переносимості. Згодом, якщо пацієнт добре переносить терапію, дози можна поступово підвищувати щотижня, аби досягти максимальної клінічної відповіді.
Радимо розпочинати терапію прегабаліном увечері. Хоча в інструкції для медичного застосування зазначено, що прегабалін можна приймати як з їжею, так і без неї [26, 27], рекомендуємо прийом початкової однократної добової дози під час вечері. Для деяких пацієнтів однократна вечірня доза 150 мг/добу буде достатньою для контролю болю та/або покращення сну з мінімальними побічними ефектами [37]. Пацієнти, котрі потребують титрації до більш високих доз, можуть додавати денну дозу до вечірньої. У таких випадках рекомендуємо реалізовувати т. зв. асиметричний підхід до дозування, за якого більша доза приймається ввечері. Частково обґрунтування цього полягає у тому, що якщо полегшення болю та покращення якості сну досягаються вночі, то пацієнтам може не знадобитися рівна доза прегабаліну вранці, що обмежить побічні ефекти протягом дня. Терапія прегабаліном асоціювалася з покращенням якості сну [37], включаючи збільшення часу, проведеного у фазі зі швидкими рухами очей, яка є найбільш відновлювальною фазою сну [56]. Відповідно до цього об’єднана оцінка результатів 16 досліджень прегабаліну в пацієнтів із НПБ продемонструвала, що покращення сну було асоційовано з достовірним непрямим впливом на зниження показників шкали оцінки болю [57]. Щоб виправдати очікування при титрації дози, пацієнтів слід завчасно поінформувати про те, що покращення сну відбудеться до того, як вони досягнуть клінічно значимого знеболення [56, 57, 59].
Шляхом інформування пацієнтів про очікувану ефективність (а також про побічні ефекти) й заохочування застосування «низького та повільного» підходу до титрації дози можна досягти того, що хворі зможуть самі допомагати лікарю визначити оптимальний темп титрації дози для їхніх індивідуальних терапевтичних потреб. За об’єднаного аналізу даних 6 клінічних досліджень з оцінки гнучкого дозування прегабаліну при НПБ установлено, що більший відсоток осіб, котрі перейшли до застосування більш високих доз препарату, досягли відповіді на лікування (зменшення показників оцінки інтенсивності болю на 30 або 50% порівняно з вхідними), ніж пацієнти, які продовжували отримувати нижчу дозу [61]. Отже, спеціалісти охорони здоров’я повинні здійснювати спостереження за пацієнтами, які отримують субтерапевтичну дозу прегабаліну, оскільки субоптимальна ефективність може спричинити потенційне передчасне припинення прийому препарату (наприклад, через те, що хворий припускає, що препарат нібито «не працює»). Мета титрації дози прегабаліну полягає у досягненні переносимої та ефективної дози (до 150, 200 або навіть 600 мг/добу – залежно від терапевтичного показання) [26, 27], а після цього – в підтриманні ефективної дози.
Керування очікуваннями від лікування може покращити прихильність до препарату
За використання «низького та повільного» підходу до титрації дози лікарі повинні керувати очікуваннями пацієнтів, обговорюючи з ними типові побічні ефекти та пояснюючи, що причина такої повільної титрації дози полягає в оптимізації переносимості, здійсненні моніторингу побічних ефектів і досягненні оптимальної ефективної дози в кожного конкретного хворого. Оскільки прегабалін демонструє дозозалежну ефективність у лікуванні НПБ [63], пацієнти мають знати, що за використання «низького та повільного» підходу до титрації дози вони можуть не досягати негайного терапевтичного ефекту, а терапевтична перевага у вигляді покращення сну може передувати досягненню знеболення [56, 57, 59]. В іншому випадку пацієнти, які наразі ще не приймають оптимальну дозу препарату, можуть занадто рано зробити висновок про неефективність прегабаліну та вирішити припинити лікування.
Коли коригувати дозу?
Графік коригування дози має бути адаптованим до клінічних відповідей та потреб конкретної людини. Якщо побічні ефекти (седація, сонливість, порушення рівноваги) зберігаються понад тиждень, дозу слід збільшувати повільніше чи знижувати. В пацієнтів, котрі досягли максимальної переносимої дози прегабаліну за прийнятної та стабільної відповіді на лікування, її можна повільно знижувати (з регулярними 3-місячними інтервалами), щоб оцінити, чи є нижчі дози достатніми для контролю болю.
Якщо в хворого немає відповіді на лікування на тлі отримання достатньої дози прегабаліну (мінімум 300 мг) протягом 6 тижнів або якщо з’являються серйозні чи тривожні небажані явища, які є непереносимими, терапію слід припинити та спробувати призначити інший препарат першої лінії. Перехід на прийом габапентину (чи перехід із прийому габапентину на прегабалін) може бути потенційним варіантом вибору, оскільки докази демонструють, що в пацієнтів, які здійснювали перехід з одного габапентиноїду на інший (як у монотерапії, так і в комбінації з іншими аналгетиками), відзначалося істотне та клінічно значиме полегшення болю та пов’язаних з ним симптомів [66, 67].
У випадку збільшення маси тіла, якщо терапевтична користь переважує це небажане явище та пацієнт хоче продовжувати лікування, слід розглянути альтернативні підходи до обмеження збільшення маси тіла. Це особливо важливо для хворих із цукровим діабетом, у яких можуть бути використані препарати, що допомагають зменшити масу тіла (агоністи рецептора ГПП‑1 або інгібітори SGLT2) [70, 71]. В іншому випадку дозу прегабаліну слід поступово знижувати для досягнення балансу між полегшенням болю та збільшенням маси тіла. За розвитку периферичних набряків клінічний досвід демонструє, що зазвичай слід знизити дозу прегабаліну та припинити його прийом, оскільки це може бути дозозалежним побічним ефектом. Хворим з наявністю супутніх захворювань або особам похилого віку може знадобитися подальша корекція дози. Наприклад, люди похилого віку чи пацієнти з неврологічною патологією або неврологічним порушенням можуть бути схильними до падінь на початку лікування прегабаліном (наприклад, через запаморочення), отже, вони потребують призначення меншої загальної дози для досягнення оптимальної користі. Крім того, в інструкції для медичного застосування рекомендовано знижувати дозу на 50% у пацієнтів з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації у діапазоні 30-<60 мл/хв [26, 27]. Відомо, що гемодіаліз дозволяє видалити ≈50-60% прегабаліну; отже, після сеансу гемодіалізу зазвичай рекомендується прийом додаткової дози.
Коли додавати супутню терапію?
Пацієнти, в яких спостерігається лише часткова відповідь на монотерапію прегабаліном (при застосуванні максимальної переносимої дози), можуть отримати користь від супутнього призначення додаткового рекомендованого препарату першої чи другої лінії для лікування НПБ [73-76]. Водночас певні препарати не розглядаються як засоби першого вибору для супутньої терапії з прегабаліном, оскільки мають аналогічні типові побічні ефекти, як-от збільшення маси тіла (наприклад, трициклічні антидепресанти, міртазапін) або седація (наприклад, амітриптилін). Хворі, котрі паралельно приймають пероральні цукрознижувальні засоби із класу тіазолідиндіонів, мають бути поінформовані про можливий аддитивний ефект – набряки та збільшення маси тіла [27]. Також слід уникати призначення будь-яких препаратів, які здатні спричиняти появу периферичних набряків. При комбінуванні прегабаліну із препаратом, що також спричиняє запаморочення (типовий побічний ефект прегабаліну), пацієнти мають отримати інформацію щодо можливості виникнення цього побічного ефекту, а також про те, що вони мають збільшувати дозу препарату з обережністю.
Як обговорювати можливий вплив на керування автотранспортом?
Наявні дослідження свідчать, що прегабалін не порушує здатності до керування автомобілем, лише незначно зменшуючи тренувальні ефекти під час експериментів з використанням симуляторів водіння [82, 84]. Однак, як зазначено в інструкції для медичного застосування, до частих побічних ефектів прегабаліну належать запаморочення та сонливість, а також порушена здатність до керування автотранспортом і до роботи з механізмами [27]. Отже, лікарі мають радити пацієнтам не керувати автомобілем доти, доки вони не отримають достатнього досвіду прийому прегабаліну та не пересвідчаться у відсутності негативного впливу на розумові здібності, зір та/або рухові функції [27]. Лікарі також мають інформувати хворих про те, що вони не повинні сідати за кермо в період зміни дозування препарату (підвищення чи зменшення дози) або при додатковому призначенні будь-яких супутніх препаратів з аналогічним профілем побічних ефектів, а також протягом щонайменше 1 тижня після цього.
Як припинити терапію?
Хоча не було опубліковано жодних досліджень щодо різкого припинення лікування прегабаліном, негайне припинення прийому речовини із центральною дією (особливо у випадку довготривалого застосування у високих дозах) потенційно може зумовити появу синдрому відміни. Симптоми відміни терапії прегабаліном включають зміни патернів сну (безсоння), нудоту, головний біль, діарею, випадки появи тривожності та гіпергідрозу [26, 27]. Оскільки прегабалін є протиепілептичним препаратом, різке припинення терапії може змінювати судомний поріг у чутливих до цього пацієнтів [26, 27].
Замість раптового припинення прийому препарату слід поступово знижувати його дозу, оскільки це дає можливість організму адаптуватися та знижує ризик розвитку синдрому відміни. Період напіввиведення прегабаліну в середньому становить 6,3 год [26, 27]; препарат зберігається в організмі протягом приблизно 1,5 доби після прийому останньої дози. Однак індивідуальний час повного виведення прегабаліну з організму залежить від того, наскільки довго пацієнт приймав препарат і наскільки великою була його доза, а також від віку, статі та маси тіла. Якщо хворий приймав прегабалін протягом нетривалого періоду часу в невеликій дозі, ймовірність появи симптомів відміни буде мінімальною [34, 63, 72]. Однак у випадку настання вагітності з пацієнткою слід обговорити негайне припинення прийому препарату.
Коли скерувати пацієнта до спеціаліста?
Основним занепокоєнням для лікарів первинної ланки охорони здоров’я є питання про те, коли слід скерувати пацієнта із НПБ до фахівця, який спеціалізується на лікуванні больових синдромів. Ми рекомендуємо робити це тоді, коли на тлі прийому прегабаліну й інших препаратів першої лінії не вдається забезпечити достатнє знеболення [18], незважаючи на титрацію дози препарату до максимальної переносимої та достатній період лікування (4-6 тижнів). Однак якщо хворий оцінює біль як тяжкий за інтенсивністю – ≥7 зa 10-бальною цифровою рейтинговою шкалою (ЦРШ), а також спостерігає лише мінімальне полегшення (≤1 бала за ЦРШ протягом 4 тижнів), його слід негайно скерувати до спеціаліста.
Висновки
За НПБ прегабалін – знеболювальний препарат першої лінії, що має доведену ефективність та переносимість. Для досягнення оптимального балансу між відповіддю на лікування та переносимістю лікарям первинної ланки охорони здоров’я рекомендується призначати прегабалін у низькій початковій дозі з її наступною повільною титрацією, адаптованою залежно від клінічної відповіді в конкретного пацієнта. Також важливими аспектами успішного лікування є формування в хворих реалістичних очікувань від терапії, їхня обізнаність щодо потенційних побічних ефектів та регулярне подальше спостереження.
| ! Резюме ключових рекомендацій щодо призначення прегабаліну та титрації його дози в пацієнтів із НПБ | |
| Діагностика | Здійсніть скринінг НПБ з використанням простих, валідованих інструментів і підтвердіть діагноз за допомогою аналізу медичного анамнезу, клінічного обстеження, за потреби – інших діагностичних обстежень |
| Терапевтичні міркування | Оберіть прийнятний препарат першої лінії [73] для лікування НПБ з урахуванням віку пацієнта, супутньої патології, потенційних ризиків і протипоказань; може бути рекомендований прегабалін (особливо за наявності в хворого порушень сну, тривожності та/або поліфармації) |
| Фармакокінетичні міркування | Слід розуміти, що прегабалін має лінійний та прогнозований фармакокінетичний профіль, характеризується високою біодоступністю, відсутністю відомих лікарських взаємодій, зафіксованого впливу на печінку або нирки [63] |
| Керування очікуваннями пацієнта | Інформуйте пацієнтів щодо того, коли вони можуть очікувати на появу терапевтичної користі, а також про можливі побічні ефекти та час, потрібний для їхнього зникнення (зазвичай протягом перших 2-4 тижнів лікування); ці знання допомагатимуть хворому дотримуватися призначеного режиму дозування в разі, якщо спостерігатиметься початкова затримка в прояві ефективності під час періоду титрації дози чи якщо з’являться побічні ефекти |
| Початок лікування | Дотримуйтеся «низького та повільного» підходу до дозування: розпочинайте лікування прегабаліном з дози 50 мг/добу (або 25 мг/добу в осіб похилого віку й ослаблених пацієнтів), яку приймають на ніч, а також здійснюйте регулярне її збільшення до досягнення ефективної та переносимої дози (за потреби – до максимальної дози, рекомендованої в інструкції для медичного застосування [26, 27]); порадьте хворому не керувати автомобілем під час зміни дози препарату (її збільшення чи зменшення) або за появи запаморочення, сонливості, котрі можуть порушувати здатність керувати автотранспортом, працювати з механізмами |
| Варіанти вечірнього чи асиметричного дозування | Призначте асиметричну схему дозування, тобто з більш високою дозою ввечері, ніж зранку, щоб скористатися перевагою потенційного взаємозв’язку між покращенням сну та зменшенням болю |
| Досягнення терапевтичної дози та дози, що добре переноситься | Титруйте дозу відповідно до «низького та повільного» підходу до такої, що забезпечує досягнення терапевтичної переваги (аж до максимальної дозволеної дози – залежно від терапевтичного показання [26, 27]); якщо з’являються побічні ефекти, які можуть спричинити раннє припинення лікування (наприклад, седація, сонливість, порушення рівноваги), повільно зменшуйте дозу та контролюйте ефект(и). Залучайте пацієнта до ухвалення рішень щодо титрації дози препарату |
| Комбінована терапія за часткової відповіді на прегабалін | Якщо при застосуванні прегабаліну в максимально переносимій дозі досягається лише часткове знеболення, розгляньте додавання до схеми терапії супутніх препаратів першої лінії (трициклічних антидепресантів, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну, пластирів з лідокаїном) або препаратів другої лінії (атипові опіоїди трамадол, тапентадол) лікування НПБ [1, 18, 74] |
| Коли припинити лікування прегабаліном? | Припиніть прийом прегабаліну шляхом поступового зниження дози, якщо через 2 тижні його прийому в максимально переносимій дозі не було досягнуто жодного аналгетичного ефекту чи якщо в пацієнта з’явилися непереносимі побічні ефекти. Перейдіть на лікування іншим препаратом першої лінії [1, 18]; поінформуйте вагітних про потенційний ризик для плода. Можна обговорити негайне припинення лікування |
| Як припинити лікування прегабаліном? | Щоб уникнути проявів синдрому відміни, зменшуйте дозу прегабаліну поступово протягом щонайменше 1 тижня, а не різко припиняйте його прийом. Винятки слід зробити за розвитку ангіоневротичного набряку чи реакцій гіперчутливості – в цих випадках слід негайно припинити прийом прегабаліну та звернутися по медичну допомогу |
| Довгострокове лікування | Зменшуйте дозу прегабаліну через регулярні проміжки часу (наприклад, кожні 3 міс), щоб оцінити, чи є нижчі дози достатніми для контролю болю, чи можна припинити лікування прегабаліном |
| Коли скерувати пацієнта до спеціаліста? | Зверніться до спеціаліста, якщо після 4-6 тижнів лікування прегабаліном або іншими знеболювальними препаратами першої лінії не вдалося досягти задовільного зменшення болю чи покращення сну, незважаючи на титрацію дози до максимальної переносимої; якщо психосоціальні проблеми створюють головний бар’єр для лікування; якщо біль характеризується як сильний за інтенсивністю (≥7 за 10-бальною ЦРШ) протягом більш тривалого часу |
Стаття друкується в скороченні.
Список літератури знаходиться в редакції.
Freynhagen R., Baron R., Kawaguchi Y. et al. Pregabalin for neuropathic pain in primary care settings:recommendations for dosing and titration. Postgrad Med. 2021 Jan; 133 (1): 1-9.
Підготувала Вікторія Новікова
Інформація для спеціалістів сфери охорони здоров’я.
