4 грудня, 2024

ГАМК-ергічна система: еволюція, терапевтичні мішені та сучасні підходи

ГАМК-ергічна система є однією з найважливіших регуляторних систем, яка забезпечує злагоджену роботу нейронних мереж. Вона відіграє ключову роль у підтриманні балансу між збудженням і гальмуванням у головному мозку, що необхідно для нормального функціонування організму, відповідає за регуляцію настрою, когнітивних процесів, контролює реакцію на стрес і бере участь у формуванні поведінкових реакцій. Дисфункція ГАМК-ергічної системи асоціюється з розвитком різних патологічних станів, включно з тривожними розладами, депресією, епілепсією, іншими неврологічними й психіатричними порушеннями. Водночас завдяки використанню ГАМК-ергічних засобів можливо не лише полегшити симптоми, а й покращити якість життя пацієнтів із зазначеними розладами.

ГАМК-ергічна система в процесі еволюції

ГАМК-ергічна система, ймовірно, виникла як еволюційний механізм, котрий дозволив організмам підтримувати стабільну нейронну активність, запобігаючи надмірному збудженню нервової системи, яке могло призводити до пошкоджень нейронів і порушення функціонування мозку. Поява ГАМК (гамма-аміномасляної кислоти) як основного гальмівного нейромедіатора дала змогу забезпечити ефективну регуляцію нейронної активності, створюючи баланс між збудженням і гальмуванням у центральній нервовій системі (ЦНС). Це стало критичним для виживання та розвитку складніших форм поведінки та когнітивних процесів [1].

На ранніх етапах еволюції навіть у примітивних багатоклітинних організмах існували механізми для контролю нейронної активності, однак розвиток спеціалізованих гальмівних систем став ключовим кроком для збереження енергетичних ресурсів і запобігання перевантаженню («перегріву») нервової мережі. ГАМК-ергічна система дозволила нейронам працювати ефективніше, зберігаючи пластичність для навчання та адаптації. Здатність до нейронної пластичності, зокрема формування нових синаптичних зв’язків і їх модифікація, є основою когнітивних процесів, включно з пам’яттю та навчанням [1].

ГАМК відіграє важливу роль не тільки в регуляції збудження, а й у соціальній поведінці та емоційному контролі. Дослідження показали, що рівень гальмівної активності, зумовлений ГАМК, прямо пов’язаний з емоційною стабільністю та здатністю організму до соціальної взаємодії [2, 3]. Це має особливе значення для виживання соціальних видів, оскільки контроль емоційних реакцій і здатність до соціальної кооперації сприяють ефективному функціонуванню групових структур [4, 5].

ГАМК було знайдено в багатьох видів еукаріотів, як-от бактерії, рослини, комахи, риби, земноводні та ссавці, що підкреслює її універсальність і значення для регуляції життєвих процесів. У комах, наприклад, ГАМК бере участь у координації рухів і регулюванні м’язової активності, що дозволяє організму виконувати складні рухові завдання [6]. У риб і земноводних ГАМК забезпечує регуляцію сенсорної обробки та контролю рухів, що важливо для їхнього виживання в умовах змінного середовища [7, 8]. У рослин (уперше знайшли в картоплі [9]) ГАМК є не лише метаболітом, а й сигнальною молекулою, що відповідає за реакції на біотичні й абіотичні стресові фактори, підтримання вуглецево-азотного балансу, регуляцію розвитку тощо [10].

Отже, функції ГАМК не обмежуються гальмівною нейромедіацією у тварин, а поширюються на широкий спектр фізіологічних процесів у різних царствах життя. Наявність ГАМК у рослинах свідчить про її давнє еволюційне походження та універсальність як біологічно активної молекули, котра бере участь в адаптивних реакціях організмів на змінні умови навколишнього середовища. Від еволюційно ранніх організмів до вищих ссавців функції ГАМК поступово ускладнювалися, набуваючи нових ролей у підтриманні поведінкової пластичності та когнітивних процесів.

Історичне застосування ГАМК‑ергічних субстанцій

Історія використання ГАМК-ергічних субстанцій сягає глибокої давнини, коли люди почали шукати способи впливу на свій психоемоційний стан за допомогою природних речовин.

Однією з найдавніших субстанцій, які використовувалися для рекреаційних цілей, є алкоголь. Його здатність посилювати дію рецепторів ГАМК-A забезпечує загальний заспокійливий ефект і знижує тривожність. Це дозволяло застосовувати його як соціальний інструмент для зниження стресу та покращення настрою в різних культурах протягом століть [11].

Мухомори (Amanita muscaria) – ще один приклад традиційного вживання речовин із впливом на ГАМК-ергічну систему [12]. Активна речовина, мусцимол, є агоністом рецепторів ГАМК-А, який викликає гальмівний ефект і сприяє виникненню психоактивних станів. У деяких традиційних культурах мухомори використовували у ритуальних практиках через їхню здатність змінювати сприйняття реальності [13].

Кава-кава (Piper methysticum) – традиційний напій, який отримують з коренів однойменної рослини, також діє на ГАМК-ергічну систему, забезпечуючи заспокійливий та анксіолітичний ефекти [14]. У культурі народів Океанії він слугував для ритуальних і соціальних цілей, сприяючи розслабленню та комунікації [15].

ГАМК-ергічні властивості були використані й у традиційній медицині для створення заспокійливих і седативних засобів. Валеріана (Valeriana officinalis) є одним із найвідоміших прикладів рослинного засобу, який стимулює вивільнення та дію ГАМК, сприяючи розслабленню і зниженню тривожності [16, 17]. Її екстракт відомий протягом тисячоліть як природний засіб проти безсоння та нервових розладів [18].

Пасифлора (Passiflora incarnata) і лаванда (Lavandula angustifolia) також застосовувалися в різних культурах для заспокоєння нервової системи та покращення сну [19]. Обидві рослини містять активні сполуки, які підвищують рівень ГАМК у мозку, тим самим покращуючи гальмівні процеси та стабілізуючи емоційний стан [20, 21].

Ці приклади демонструють, що використання ГАМК-ергічних субстанцій відігравало значну роль у культурному та медичному житті людства – від ритуальних практик до лікувальних засобів. Ці субстанції стали прототипами сучасних фармакологічних препаратів, які впливають на ГАМК-ергічну систему для лікування тривожних розладів, безсоння та інших неврологічних станів.

Як працює ГАМК-ергічна система людини

У пресинаптичних нейронах глутамат (головний збуджувальний нейромедіатор) за участю глутаматдекарбоксилази та кофактора – піридоксаль‑5’-фосфату (активна форма вітаміну В6) – перетворюється на головний гальмівний медіатор ГАМК. Це дає змогу швидко реагувати на зміни в нейрональній активності та підтримувати стабільний рівень гальмівних сигналів у нейронній мережі. Крім ГАМК, із ГАМК-ергічною системою взаємодіють амінокислота гліцин (переважно в спинному мозку та стовбурі мозку), нейропептиди – ендорфіни й енкефаліни (модулюють активність рецепторів ГАМК), а також дофамін і серотонін (впливають на загальну нейронну активність; серотонін змінює вивільнення ГАМК із пресинаптичних терміналей) [22, 23].

ГАМК діє на три основні типи рецепторів: ГАМК-A, ГАМК-B та ГАМК-rho (раніше їх називали ГАМК-С). Кожен із цих типів має свої унікальні особливості та функції в регуляції гальмівних процесів [24, 25].

ГАМК-A є «швидкими» іонотропними рецепторами, які складаються із субодиниць (α, β, γ, δ) і формують іонний канал, котрий регулює проникність для іонів хлору. Різні комбінації субодиниць визначають чутливість рецепторів до ГАМК та їхні функціональні властивості. Активація цих рецепторів спричиняє гіперполяризацію нейронної мембрани, що ускладнює виникнення збудливих потенціалів дії.
ГАМК-B є метаботропними рецепторами, які діють через G-білки та вторинні посередники, як-от циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ). Це забезпечує повільніший і триваліший ефект, що впливає на зміну нейронної збудливості та модуляцію передачі сигналів. Рецептори ГАМК-B беруть участь у тонкому регулюванні синаптичної передачі та довготривалому гальмуванні.
ГАМК-rho є окремим класом іонотропних рецепторів, які складаються переважно з ρ-субодиниць. Здебільшого локалізовані в сітківці ока, вони відіграють важливу роль у зоровій обробці сигналів, забезпечуючи специфічніші та триваліші гальмівні ефекти порівняно з ГАМК-A рецепторами. В інших структурах їхня функція наразі вивчена недостатньо.

Загалом ГАМК-ергічна система відіграє важливу роль у регуляції нейронної пластичності, що впливає на процеси навчання та пам’яті, а також у формуванні емоційної стабільності та соціальної поведінки. Це забезпечує інтеграцію й адаптацію нейронних мереж до змін у навколишньому середовищі та сприяє стабільному функціонуванню мозку.

ГАМК-ергічні субстанції та лікарські препарати

ГАМК-ергічні субстанції займають важливе місце у фармакології, впливаючи на ЦНС через взаємодію з рецепторами ГАМК (табл.).

Таблиця. Деякі фізіологічні функції та ефекти активації рецепторів ГАМК
Рецептори ГАМК / підтипи (субодиниці)	Фізіологічні функції	Ефекти активації	Приклади речовин і препаратів*
ГАМК-А (α₁)	Контроль сну, зниження збудженості	Седативний, снодійний	Фенобарбітал, золпідем, алкоголь
ГАМК-А (α₂)	Регуляція тривожності, зменшення стресу	Анксіолітичний	Лоразепам, діазепам, алкоголь
ГАМК-А (α₃)	Модулювання настрою, регулювання тривожності	Анксіолітичний, мінімальний седативний	Клоназепам, алпразолам, алкоголь
ГАМК-А (α₅)	Підтримання когнітивних функцій, навчання і пам’ять	Міорелаксація, погіршення когнітивних функцій	Клоназепам, зопіклон
ГАМК-B	Регуляція рухів, нейрональної збудливості, когнітивних функцій, поведінкових реакцій	Зниження м’язового тонусу	Баклофен
ГАМК-B		Анксіолітичний, ноотропний	Фенібут
ГАМК-rho	Підтримання зорової функції	Вивчаються	Вивчаються
Примітка: * наведені препарати мають комплексну і наразі до кінця не вивчену дію на різні підтипи та субодиниці рецепторів ГАМК.

Алкоголь є одним із найвідоміших агентів, який впливає на ГАМК-ергічну систему, діючи як позитивний алостеричний модулятор рецепторів ГАМК-A. Це пояснює його седативний та розслаблюючий ефекти. За тривалого вживання виникає толерантність через адаптацію рецепторів, що може призвести до залежності [26].

Бензодіазепіни (наприклад, діазепам, лоразепам) теж діють як позитивні алостеричні модулятори ГАМК-A, збільшуючи афінність цих рецепторів до ГАМК і підсилюючи інгібіторний ефект. Ці препарати широко застосовуються як анксіолітики, седативні та протисудомні засоби. Вони не активують рецептори самостійно, але модулюють їхню роботу за наявності ендогенного ліганду [27].

Так звані Z-препарати (золпідем, залеплон, зопіклон) належать до класу небензодіазепінових снодійних і є агоністами специфічних сайтів рецепторів ГАМК-А, що відповідають за седативний ефект. Вибірковість дії щодо підтипів ГАМК-A забезпечує нижчий ризик побічних ефектів, як-от денна сонливість чи залежність, порівняно з бензодіазепінами. Ці препарати використовують для короткострокового лікування безсоння [28].

Барбітурати (як-от фенобарбітал) діють подібно до бензодіазепінів, проте мають здатність безпосередньо активувати рецептори ГАМК-A у високих дозах. Їхнє використання обмежене через високий ризик побічних ефектів, включно з респіраторною депресією та залежністю [29].

Інгібітори зворотного захоплення ГАМК (приміром, тіагабін) блокують зворотне захоплення ГАМК, підвищуючи її концентрацію в синаптичній щілині та посилюючи інгібіторну дію на ЦНС. Використовуються як допоміжні протисудомні засоби [30].

Фабомотизол діє як модулятор рецепторів ГАМК-А, стабілізуючи їх конфігурацію та сприяючи підвищенню чутливості до ендогенної ГАМК, а також впливає на σ1-рецептори. Застосовується для лікування тривожності та пов’язаних станів, важливим недоліком є повільність настання ефекту [31].

Вальпроати діють як інгібітор ферменту ГАМК-трансамінази, що відповідає за розпад ГАМК. Завдяки цьому підвищується рівень ГАМК у центральній нервовій системі, що сприяє посиленню інгібіторної дії і зменшенню збудливості нейронів. Застосовуються в лікуванні епілепсії та деяких психічних розладів [42].

Габапентиноїди (габапентин, прегабалін) отримали свою назву через структурну схожість із ГАМК (англ. GABA), хоча вони не діють безпосередньо на ГАМК-рецептори. Їхній механізм дії полягає у зв’язуванні з α2δ-субодиницями потенціал-залежних кальцієвих каналів у ЦНС. Це зменшує вивільнення збуджувальних нейромедіаторів, що сприяє зниженню нейрональної збудливості. Призначаються для лікування нейропатичного болю та як допоміжні засоби при епілепсії [43, 44].

Баклофен є агоністом рецепторів ГАМК-B і протягом довгого часу був єдиним клінічно доступним препаратом із цією дією. Використовується переважно для лікування спастичності при різних неврологічних захворюваннях, як-от розсіяний склероз і спинномозкові травми. Дія препарату спрямована на гальмування передачі сигналів у ЦНС, що допомагає контролювати м’язову активність [32].

Фенібут – це похідне ГАМК і β-фенілетиламіну, його формула отримана шляхом видалення атома хлору з фенільного ядра молекули баклофену. Фенібут діє як агоніст рецепторів ГАМК-B і має мінімальний вплив на ГАМК-A, завдяки чому поєднує анксіолітичну та ноотропну дію – допомагає знизити рівень тривожності та поліпшити когнітивні функції [33].

Фенібут: профіль дії на рецептори ГАМК та терапевтичні ефекти

Гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) є дуже селективним фільтром, який захищає мозок від потенційно шкідливих речовин і підтримує стабільне середовище для нейронів. Через свою високу полярність і низьку ліпофільність ГАМК не може ефективно проходити через цей бар’єр за допомогою пасивної дифузії [34]. Це означає, що в разі перорального прийому ГАМК здебільшого не досягає головного мозку в достатніх кількостях для значного фармакологічного ефекту. Баклофен за перорального прийому теж має обмежену здатність проникати крізь ГЕБ (хоча й кращу порівняно з ГАМК). Це пояснює, чому зазначений препарат використовується переважно для лікування м’язової спастичності, впливаючи на спинний мозок і периферичну нервову систему.

Фенібут завдяки відсутності негативно зарядженого атома хлору є менш полярним, а отже, більш ліпофільним [33, 36]. Підвищена ліпофільність дозволяє фенібуту ефективніше долати ГЕБ і впливати на рецептори ГАМК у ЦНС.

Основною мішенню фенібуту є рецептори ГАМК-В, активація яких забезпечує ключовий елемент його анксіолітичного ефекту [33]. Взаємодія із цими рецепторами веде до збалансованішого і поступового гальмування нервової активності порівняно з молекулами, які діють на ГАМК-A. Це дозволяє зменшувати тривожність без інтенсивного седативного ефекту, характерного, зокрема, для бензодіазепінів, барбітуратів та алкоголю [33].

Фенібут не має потужної прямої дії на рецептори ГАМК-А, однак він може певною мірою змінювати їхню активність опосередковано. Модулювання ГАМК-А із залученням певних субодиниць може зменшувати гальмівний контроль нейронів, які регулюють дофамінергічні шляхи, що, своєю чергою, може сприяти збільшенню вивільнення дофаміну [37, 38]. Крім того, фенібут може непрямо впливати на ці процеси завдяки своїй дії на рецептори ГАМК-В, які модулюють активність нейронів, котрі інгібують дофамінергічні нейрони [33]. Підвищення дофамінергічної активності під впливом фенібуту може частково пояснювати його стимулювальний і ноотропний ефекти.

Основні терапевтичні ефекти фенібуту [33, 39]:

анксіолітичний: завдяки активації рецепторів ГАМК-В фенібут забезпечує виражену анксіолітичну дію, знижуючи рівень тривожності та сприяючи психічному розслабленню;
ноотропний: фенібут покращує когнітивні функції, включно з пам’яттю, концентрацією та здатністю до навчання. Це робить його дієвим засобом для підвищення розумової працездатності, особливо в умовах стресу;
нейропротекторний: сприяє захисту нервових клітин від пошкодження, що може бути корисним при нейродегенеративних захворюваннях і підвищених психоемоційних навантаженнях;
покращення сну: позитивно впливає на якість сну, полегшуючи засинання та забезпечуючи відчуття відпочинку після пробудження, без характерного для багатьох седативних засобів відчуття «важкості»;
антиастенічний: зменшує відчуття втоми, підвищуючи рівень енергії тазагальної витривалості,що робить його корисним для людей з астенічними станами.

Висновки

ГАМК-ергічна система є ключовим компонентом регуляції нервової активності завдяки збереженню балансу між збудженням і гальмуванням у головному мозку. Це є критично важливим для нормальної роботи нейронних мереж, а також для підтримання когнітивних функцій, емоційної стабільності та реакції на стресові фактори. Дисфункція цієї системи пов’язана з розвитком численних патологічних станів, включно з тривожними розладами.

Еволюція ГАМК-ергічної системи відображає її важливість для адаптації та виживання. Розвиток механізмів, які регулюють гальмівну активність, сприяв збереженню енергетичних ресурсів і запобіганню перевантаженню нейронних мереж, що стало основою для розвитку складніших когнітивних і поведінкових процесів у вищих організмів.

Історичне застосування речовин, які впливають на ГАМК-ергічну систему, є свідченням їхньої важливості в культурі та медицині. Від природних засобів, як-от алкоголь, валеріана та кава-кава, і до сучасних фармакологічних препаратів ці субстанції допомагали людству боротися з тривожністю, стресом і порушеннями сну. Розуміння механізмів дії цих речовин та їхнього впливу на ГАМК-рецептори відкриває нові перспективи для створення ефективних і безпечних терапевтичних засобів.

Сучасним ГАМК-ергічним препаратом з унікальним фармакологічним профілем є фенібут, який зменшує стрес і тривогу, покращує сон, водночас підтримує концентрацію і продуктивність.

На фармацевтичному ринку України представлений препарат фенібуту Біфрен® (фармацевтична компанія Acino). Біфрен® відповідає європейським стандартам якості та є економічно доступним. Від аналогів Біфрен® відрізняє оптимальна лікарська форма – тверді желатинові капсули без лактози в складі.

Фенібут – малотоксична сполука; побічні ефекти при його застосуванні є рідкісними та легкими [39]. З іншого боку, використання неоптимальних лікарських форм фенібуту, які містять лактозу, може зумовлювати виникнення небажаних реакцій із подальшим достроковим припиненням лікування, відмовою від повторних курсів і рецидивами захворювання. У пацієнтів з тяжкою непереносимістю лактози остання може спричиняти погіршення пам’яті та тривогу [40, 41] – тобто стани, для корекції яких, власне, й призначають фенібут. Застосування фенібуту у формі капсул, які не містять лактози (Біфрен®), дозволяє уникнути таких екцесів і підвищити прихильність пацієнтів до лікування.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Олексій Терещенко

UA-BIFR-PUB-112024-111

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (582), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (582), 2024 р