31 грудня, 2024
Функціональна залізодефіцитна анемія у хворих на рак
Залізодефіцитна анемія (ЗДА) – найпоширеніший дефіцит харчування в усьому світі, що вражає приблизно кожну шосту людину [1, 2]. Особливо це стосується країн із низьким і середнім рівнем доходу, де ЗДА є основною причиною інвалідності (приблизно 30%). Так, у Південній Кореї, за даними Національного огляду стану здоров’я та харчування (National Health and Nutrition Examination Survey) за 2010 р., поширеність ЗДА у чоловіків становила 0,7%, у жінок – 8,0%, а у жінок дітородного віку – 11,5% [3-5]. Роль заліза в організмі надзвичайно важлива – утворювати гемоглобін у еритроцитах і міоглобін у м’язах. В організмі дорослих людей міститься приблизно 4 г заліза: половина зберігається у вигляді феритину в печінці, селезінці та кістковому мозку, інша половина використовується циркулюючими еритроцитами та м’язовою тканиною [6]. В організмі відсутній активний механізм виведення заліза, яке пасивно втрачається через менструацію та відлущування клітин слизової оболонки та епідермісу. Зазвичай 1-2 мг заліза втрачаються та засвоюються щодня через дієту для підтримки балансу [7]. ЗДА виникає, коли втрата заліза організмом і потреба в залізі перевищують його споживання.
Залізо є хімічно універсальним і може переходити між двовалентним (Fe2+) та тривалентним (Fe3+) станом, що дає змогу виконувати його роль у молекулах, які зв’язують кисень, таких як гемоглобін і міоглобін, а також у цитохромах і різних ферментах [8]. Однак завдяки цій реактивності залізо утворює вільні радикали, які можуть пошкоджувати клітинні мембрани, білки та ДНК. Щоб зменшити цей ризик, залізо в організмі тісно зв’язується з білками, такими як трансферин у плазмі крові, і зберігається в клітинах у вигляді феритину або гемосидерину [6, 8].
Діагностика ЗДА та оцінка причин її розвитку
Діагностика ЗДА у пацієнтів із мікроцитарною анемією включає вимірювання таких параметрів, як сироваткові рівні заліза та феритину, загальна залізозв’язувальна здатність (ЗЗЗ) та насичення трансферину (НТ) [9, 10]. ЗЗЗ вимірює здатність трансферину зв’язуватися із залізом у крові, забезпечуючи непряме вимірювання заліза, доступного організму.
НТ розраховують за формулою:
НТ = рівень сироваткового заліза × 100/ЗЗЗ.
У типових випадках ЗДА рівні заліза, феритину та НТ низькі, тоді як рівні ЗЗЗ підвищені (табл. 1). Однак рівень феритину може бути нормальним або високим за наявності інфекцій або запальних захворювань, таких як рак.
|
Таблиця 1. Диференційна діагностика ЗДА, анемії при запальних процесах та функціональної ЗДА |
|||
|
Показник |
ЗДА |
Анемія при запальних процесах |
Функціональна ЗДА |
|
Мазок крові |
Мікроцитарні та гіпохромні еритроцити |
Нормальні, мікроцитарні та гіпохромні еритроцити |
Нормальний |
|
Сироваткове залізо (мкг/дл) |
<30 |
<50 |
Варіабельне |
|
ЗЗЗ |
>360 |
<300 |
Варіабельна |
|
НТ |
<10% |
1020% |
<50% |
|
Феритин (мкг/дл) |
<15 |
30200 |
30500 |
Окрім діагностики, вирішальними є виявлення та усунення основних причин розвитку ЗДА (табл. 2). У дорослих хронічна прихована крововтрата часто є наслідком шлунково-кишкових захворювань [11]. Менструальна гіперменорея часто спостерігається у жінок дітородного віку, тоді як шлунково-кишкова крововтрата внаслідок злоякісних пухлин частіше трапляється у чоловіків, а також у жінок у період постменопаузи. Діагностичні процедури можуть включати аналіз калу на приховану кров та ендоскопічні дослідження, такі як гастроскопія та колоноскопія. Якщо є підозра на кровотечу в тонкому кишечнику, яку не можна виявити за допомогою зазначених методів, варто розглянути можливість проведення капсульної ендоскопії або комп’ютерної томографії органів черевної порожнини.
|
Таблиця 2. Причини ЗДА |
||
|
Підвищена втрата заліза |
Недостатнє засвоєння заліза |
Підвищений попит на залізо |
|
Шлунковокишкова крововтрата:
|
|
|
|
Сечостатева крововтрата:
|
||
|
Інші причини:
|
||
У таких регіонах, як Корея та Японія, де поширений рак шлунка, гастректомія є поширеною процедурою, яка останнім часом використовується для лікування ожиріння з використанням таких технік, як рукавна гастректомія [12, 13]. Ці операції можуть призводити до розвитку ЗДА, обходячи ділянки кишечника, критично значущі для всмоктування заліза, зменшуючи секрецію шлункової кислоти та прискорюючи спорожнення шлунка [14]. Початок ЗДА після гастректомії зазвичай спостерігається протягом 5-10 років, залежно від віку пацієнта та стану харчування. Тому регулярний контроль рівня заліза та вітаміну В12 є важливим для цих пацієнтів.
Що таке функціональна ЗДА?
Функціональна ЗДА характеризується достатнім накопиченням заліза; однак біодоступність заліза, необхідного для виробництва еритроцитів, низька [15, 16]. Часто це результат блокади використання заліза гепсидином – стан, який може виникнути під час запальних процесів або у людей похилого віку [17, 18].
Гепсидин, який виробляється в печінці, виявлений у 1998 р. як білок (P81172). Спочатку вважали, що він має бактерицидні властивості, проте подальші дослідження показали, що гепсидин переважно регулює рівень заліза [19]. Під час запалення або інфекції вироблення гепсидину збільшується через інтерлейкін‑6, який перешкоджає всмоктуванню заліза за допомогою блокування феропортину в шлунково-кишковому тракті, зниження рівня заліза в сироватці крові через блокування феропортину в макрофагах, де зберігається залізо, у такий спосіб запобігаючи вивільненню заліза [20, 21]. Гепсидин пригнічує експорт заліза через феропортин за допомогою двох механізмів. По-перше, він зв’язується з феропортином, викликаючи його убіквітинування та наступний ендоцитоз і деградацію в лізосомах [20]. По-друге, гепсидин безпосередньо закупорює центральну порожнину феропортину, перешкоджаючи транспорту заліза [21]. Для цього зв’язування необхідне залізо в центральній порожнині феропортину, а зв’язувальна спорідненість феропортину з гепсидином зростає у 80 разів у присутності заліза [22].
Пороги для діагностики функціональної ЗДА відрізняються залежно від конкретного захворювання. Наприклад, у пацієнтів із серцевою недостатністю функціональна ЗДА визначається як рівень феритину <100 мкг/л або <300 мкг/л із НТ <20%. У пацієнтів із хронічною хворобою нирок – як рівень феритину, що не перевищує 500 мкг, і НТ ≤30% [23, 24]. Для пацієнтів у післяопераційній фазі функціональна ЗДА характеризується рівнями феритину <100 мкг та/або НТ <20% [25]. У хворих на рак функціональна ЗДА визначається рівнями феритину в діапазоні 30-500 мкг/дл і НТ <50% [15]. Крім того, у хворих на рак можлива функціональна ЗДА визначається при НТ <50% і рівні феритину в межах 500-800 нг/мл.
Анемія у хворих на рак
Анемія у хворих на рак може бути викликана різними факторами включно із втратою крові, нирковою недостатністю, хронічним запаленням та власне раком як таким, і усі вони можуть погіршувати стан [26]. Ракові клітини можуть безпосередньо порушувати еритропоез за допомогою секвестрації заліза, зниження виробництва еритроцитів і зниження виживання еритроцитів через вироблення цитокінів [27]. Крім того, пригнічення кісткового мозку може виникнути, коли пацієнти отримують хіміотерапевтичні засоби або променеву терапію, спрямовану на скелет, що призводить до анемії. Отже, оцінка причини анемії у хворих на рак потребує розгляду багатьох факторів.
Варіанти лікування анемії у хворих на рак включають переливання крові, застосування препаратів, що стимулюють еритропоез (ПСЕ), і препаратів заліза [27]. Для швидкої корекції анемії ефективне переливання крові, однак важливо моніторити стан кровообігу та рівень заліза у пацієнтів [28, 29].
Терапія ПСЕ не забезпечує негайного підвищення рівня гемоглобіну, як при трансфузії, але поступово покращує стан протягом двох-трьох тижнів [30]. У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні епоетин альфа значно підвищив рівень гемоглобіну (2,2 проти 0,5 г/дл; p<0,001) і зменшив потребу в переливанні крові (24,7% проти 39,5%; p=0,0057) у пацієнтів, які отримували хіміотерапію з приводу анемії [31]. Інше рандомізоване дослідження III фази виявило, що пацієнти з раком легені і рівнем гемоглобіну ≤11 г/дл, які отримували хіміотерапію та дарбепоетин альфа, потребували менше переливань (27% проти 52%; 95% довірчий інтервал (ДІ) 14-36%; p<0,001) порівняно з тими, хто отримував плацебо [32]. Про здатність ПСЕ зменшувати необхідність у переливанні крові також йдеться в Кокранівському огляді за участю 20 102 пацієнтів із раком, які проходили лікування цими препаратами [33]. Продемонстровано нижчий відносний ризик (ВР) переливання у пацієнтів, які отримували ПСЕ (ВР 0,65; 95% ДІ 0,62-0,68). Метааналіз оцінки ефективності дарбепоетину альфа, розпочатого при рівні гемоглобіну ≤10 г/дл у пацієнтів з анемією та раком, показав, що серед пацієнтів, які отримували дарбепоетин альфа, більше досягли підвищення рівня гемоглобіну ≥1 г/дл (коефіцієнт ризику [КР] 2,07; 95% ДІ 1,62-2,63) або ≥2 г/дл (КР 2,91; 95% ДІ 2,09-4,06) порівняно з тими, хто отримував плацебо [34], з меншою кількістю необхідних переливань (КР 0,58; 95% ДІ 0,44-0,77).
Однак застосування ПСЕ пов’язане з ризиками тромботичних подій, потенційного зниження виживаності та прискорення прогресування пухлини [35-37]. Дуже важливо обговорити з пацієнтами ризики терапії ПСЕ, зокрема і можливість росту пухлини, смерті, утворення тромбів і артеріальної гіпертензії. Під час призначення ПСЕ також необхідний постійний моніторинг профілю заліза, оскільки може розвинутись функціональна ЗДА.
Лікування функціональної ЗДА
У випадках абсолютної ЗДА можна ефективно застосовувати і пероральні, і парентеральні препарати заліза. Однак при функціональній ЗДА парентеральна терапія залізом є кращою через погане всмоктування перорального заліза зі шлунково-кишкового тракту, якому перешкоджає гепсидин [16]. Крім того, показано, що внутрішньовенне введення заліза покращує реакцію гемоглобіну у пацієнтів із раком, які лікуються ПСЕ [38, 39].
У нещодавніх дослідженнях вивчали введення високих доз заліза внутрішньовенно із застосуванням карбоксимальтози заліза (КЗ) при різних станах. Обсерваційне дослідження за участю 364 пацієнтів із раком, у яких було щонайменше одне контрольне вимірювання рівня гемоглобіну, показало його середнє підвищення на 1,4 г/дл при застосуванні лише КЗ і на 1,6 г/дл – у комбінації із ПСЕ [40]. Пацієнти з рівнем гемоглобіну <11 г/дл та феритину <500 мкг/мл отримали особливу користь від КЗ, а пацієнти з рівнем феритину >500 нг/мл так само відчули переваги, коли мали нижче НТ. Крім того, у проспективному обсерваційному дослідженні, проведеному у Франції, виявлено, що 1000 мг КЗ підвищували рівень гемоглобіну на 1,3 г/дл протягом трьох місяців у пацієнтів із солідними або гематологічними раковими пухлинами та на 1,4 г/дл – у поєднанні із ПСЕ [41]. Ретроспективне дослідження 303 пацієнтів у Бельгії виявило, що рівень гемоглобіну підвищився на 0,5 г/дл при застосуванні КЗ, із більш вираженою реакцією у пацієнтів із низькими базовими рівнями феритину (<100 мкг/л) [42].
Слід зазначити, що результати застосування КЗ не є однорідними чи позитивними. Так, у багатоцентровому рандомізованому дослідженні FIT порівнювали застосування КЗ із пероральним прийомом добавок заліза у пацієнтів із колоректальним раком та ЗДА, що були прооперовані. Не виявлено ніякої істотної різниці у частці пацієнтів із нормальним рівнем гемоглобіну між групами застосування КЗ і пероральних препаратів заліза [43]. Крім того, у ще одному рандомізованому контрольованому дослідженні – PREVENTT – повідомляли, що передопераційне введення КЗ пацієнтам з анемією, які перенесли велику відкриту планову абдомінальну операцію, не привело до ефективного зменшення кількості переливань порівняно з плацебо [44].
Поширені побічні ефекти внутрішньовенної терапії залізом включають артеріальну гіпо- або гіпертензію, нудоту, блювання, діарею, свербіж, головний біль і запаморочення [45]. Зокрема, застосування КЗ часто призводить до гіпофосфатемії, хоча цей стан рідко є симптоматичним або клінічно проблематичним [46, 47].
Список літератури є в редакції.
Підготовлено за матеріалами: Koh J.S., Song I.C. (2024) Functional iron deficiency anemia in patients with cancer. Blood Res., 59(1): 26. doi: 10.1007/s44313-024-00030-w
Підготувала Віталіна Хмельницька
ⓘ
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (92) 2024 р.
