14 серпня, 2025

Порівняння ефективності та безпеки біосиміляра бевацизумабу в поєднанні із хімієтерапією при нерезектабельному метастатичному колоректальному раку і розповсюдженому неплоскоклітинному недрібноклітинному раку легень: рандомізоване, подвійне сліпе дослідження III фази

Вступ

Бевацизумаб – гуманізований імуноглобулін G1 (IgG1), що використовується в антиангіогенній терапії. Багато пухлин людини демонструють підвищену регуляцію судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) і високу експресію його рецепторів. VEGF відіграє ключову роль у рості пухлин, регулюючи ангіогенез. Бевацизумаб зв’язується з VEGF і блокує його активність, що призводить до зменшення ангіогенезу, у такий спосіб пригнічуючи ріст пухлин і відіграючи важливу роль у лікуванні новоутворень [1, 2]. Бевацизумаб схвалений для лікування широкого спектра злоякісних новоутворень включно із метастатичним або рецидивуючим недрібноклітинним раком легень (НДРЛ) неплоскоклітинного типу, метастатичним колоректальним раком (мКРР), метастатичним нирково-клітинним раком, раком шийки матки та платинорезистентним або платиночутливим рецидивуючим епітеліальним раком яєчників, маткових труб і первинним перитонеальним раком [1, 2]. Численні дослідження засвідчили значні клінічні переваги щодо подовження виживаності без прогресування (ВБП) та/або загальної виживаності (ЗВ) у онкологічних пацієнтів під час лікування комбінацією бевацизумабу зі стандартною хімієтерапією [3].

Через високу вартість оригінальних біологічних препаратів лікування часто недоступне для більшості пацієнтів. Американське товариство клінічних онкологів (ASCO) і Європейське товариство медичних онкологів (ESMO) наголошують на важливості біосимілярів у покращенні доступу пацієнтів до протиракової терапії та підтримці сталого онкологічного лікування. Існує нагальна потреба у забезпеченні доступу пацієнтів до якісних, доступних за ціною методів лікування. Більш доступний біосиміляр бевацизумабу із доведеною ефективністю і безпекою для специфічних типів пухлин сприятиме задоволенню потреб пацієнтів і лікарів у всьому світі [4]. З огляду на це компанія «Др. Редді’с Лабораторіз» розробила біосиміляр бевацизумабу (DRL_BZ) до референтного лікарського засобу (RMP) Авастин.

Пацієнти і методи

Дизайн дослідження

Це рандомізоване, багатоцентрове, подвійне сліпе дослідження складається із частин А та В. Частина А була запланована у пацієнтів із мКРР, а частина В – у пацієнтів із НДРЛ (рис. 1). Дослідження отримало схвалення незалежного етичного комітету або комісії з біоетики установи в різних дослідницьких центрах та проводилося відповідно до Гельсінської декларації, Міжнародної ради з питань гармонізації настанов належної клінічної практики. Кожен пацієнт надав письмову інформовану згоду перед включенням у дослідження.

Рис. 1. Розподіл пацієнтів за групами лікування мКРР (А) і НДРЛ (Б)

RECIST – Критерії оцінювання відповіді солідних пухлин на лікування; RMP – референтний медичний препарат.

У частині А було заплановано порівняти ефективність та безпеку DRL_BZ і RMP у поєднанні з mFOLFOX6 (комбінована терапія оксаліплатином, лейковорином та 5-фторурацилом [5FU]) у пацієнтів, які вперше отримували лікування мКРР. Дослідження було рандомізоване рівномірно за групами лікування і додатково стратифіковане на основі попереднього впливу ад’ювантної терапії оксаліплатином, статусу за шкалою Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 і 2 та регіону (країни). Незалежний персонал створив блокову стратифіковану схему рандомізації, впроваджена централізована процедура рандомізації та групи лікування призначалися через інтерактивну вебсистему відповідей (IWRS). Пацієнт вважався рандомізованим, коли відповідав всім критеріям прийнятності та отримував номер рандомізації з IWRS. Тривалість участі окремого пацієнта загалом обмежувалася 40 тижнями. У частині В планувалося порівняти ефективність і безпеку DRL_BZ та RMP у поєднанні з пеметрекседом та карбоплатином у пацієнтів із рецидивуючим або прогресуючим (IV стадія) неплоскоклітинним НДРЛ, які раніше не отримували хімієтерапію. Тривалість участі окремого пацієнта обмежувалася 28 тижнями. Дослідження було рандомізоване рівномірно за групами лікування і додатково стратифіковане за статтю. Воно проводилося із січня 2016-го по лютий 2019 р. на базі 24 клінічних центрів в Індії та трьох клінічних центрів у інших країнах.

Критерії відбору для мКРР

До частини А дослідження потрапили пацієнти будь-якої статі, віком від 18 до 75 років, із гістологічно або цитологічно підтвердженим (IV стадія) мКРР зі статусом функціонального стану за шкалою ECOG від 0 до 2 та очікуваною тривалістю життя понад три місяці. Для участі у дослідженні пацієнти мали бути без клінічно значущих відхилень гематологічних показників, функції печінки, нирок та показників коагуляції. Жінок дітородного віку визнавали придатними за умови застосування відповідних контрацептивних заходів.

В дослідженні не брали участі пацієнти, які раніше використовували бевацизумаб та будь-які інші моноклональні антитіла протягом останніх шести місяців, отримували хімієтерапію або інші системні терапії (попередня ад’ювантна терапія дозволялася, якщо вона була проведена раніше 12 місяців), мали резектабельні метастази, метастази в центральну нервову систему, алергію на активні препарати, заплановані в дослідженні, анамнез інших злоякісних новоутворень протягом останніх п’яти років (за винятком немеланомного раку шкіри, або карциноми in situ шийки матки, або резектованого внутрішньопротокового раку молочної залози), дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази, ті, хто потребував нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) під час дослідження або брав участь в іншому клінічному дослідженні. А також пацієнти з будь-якими іншими клінічно значущими захворюваннями, які, на думку експертів, можуть вплинути на їхню безпеку. Пацієнти із запланованою променевою терапією або хірургічним втручанням під час дослідження та ті, хто проходив променеву терапію протягом 14 днів до скринінгу і не відновився від усіх токсичних ефектів променевої терапії, вважалися непридатними. Якщо пацієнт зазнав будь-якого хірургічного втручання протягом 28 днів до скринінгу, він не був придатний для дослідження.

Критерії відбору для НДРЛ

До частини В дослідження були залучені пацієнти будь-якої статі, віком від 18 до 75 років, із гістологічно або цитологічно підтвердженим рецидивуючим або прогресуючим (IV стадія) НДРЛ неплоскоклітинної гістології, що не отримували системної терапії, зі статусом функціонального стану за шкалою ECOG (ECOG-PS) 0 або 1 та очікуваною тривалістю життя понад три місяці. У пацієнтів не мало бути клінічно значущих відхилень гематологічних показників, функції печінки, нирок та показників коагуляції для участі у дослідженні. Жінки дітородного віку були придатні за умови застосування відповідних контрацептивних заходів. Пацієнти, променева терапія яких не включала більше 25% кісткового мозку або всього таза, за умови, що вона була завершена на два тижні раніше скринінгу і вони відновилися від усіх гострих побічних ефектів променевої терапії, могли бути включені в дослідження.

Непридатними вважалися пацієнти, які раніше використовували бевацизумаб, карбоплатин, пеметрексед, будь-які інші моноклональні антитіла протягом останніх шести місяців, мали ознаки плоскоклітинного раку легень, метастази в центральну нервову систему, алергію на препарати, заплановані в дослідженні (бевацизумаб, пеметрексед, карбоплатин, вітамін В12, фолієва кислота, або дексаметазон, або будь-які з їхніх допоміжних речовин), анамнез інших злоякісних новоутворень протягом останніх п’яти років (за винятком немеланомного раку шкіри або карциноми in situ шийки матки, або резектованого внутрішньопротокового раку молочної залози), ті, хто потребував НПЗЗ під час дослідження або брав участь в іншому клінічному дослідженні. А також із будь-якими іншими клінічно значущими захворюваннями, які, на думку експертів, можуть вплинути на їхню безпеку. Якщо пацієнт переніс будь-яке хірургічне втручання протягом 28 днів до скринінгу, його виключали з дослідження.

Лікування

Метастатичний колоректальний рак

Пацієнти, призначені до груп DRL_BZ або RMP, отримували 5 мг/кг бевацизумабу кожні два тижні з mFOLFOX6. Для будь-якого пацієнта максимальна кількість запланованих циклів становила 18. Протягом перших 12 циклів призначалася хімієтерапія DRL_BZ або RMP + mFOLFOX6, тоді як протягом наступних шести циклів, на основі оцінки співвідношення ризик – користь дослідника, пацієнт міг отримувати DRL_BZ або RMP як монотерапію або з mFOLFOX6.

Недрібноклітинний рак легень

Пацієнти, що потрапили до груп DRL_BZ та RMP, отримували 15 мг/кг бевацизумабу з хімієтерапією пеметрексед + карбоплатин кожні три тижні протягом чотирьох циклів, тобто 12 тижнів. Після чотирьох циклів хімієтерапія продовжувалася тільки пеметрекседом протягом наступних чотирьох циклів.

Кінцеві точки

Первинною кінцевою точкою була частота виживаності без прогресування через 6 місяців (ВБП6) у групах мКРР та НДРЛ. Вторинні кінцеві точки включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ) і частоту контролю захворювання (ЧКЗ) за Критеріями оцінювання відповіді солідних пухлин на лікування версії 1.1 (RECIST). ВБП через 9 місяців (ВБП9) додатково оцінювалася для мКРР. Фармакокінетичні (ФК) параметри аналізувалися для підгрупи пацієнтів із НДРЛ. Безпека оцінювалася як частота побічних ефектів (ПЕ), реакцій, пов’язаних з інфузією, та відхилень лабораторних параметрів, а імуногенність – як частота вироблення антитіл до лікарського засобу (АЛЗ) та нейтралізуючих антитіл (НА). Відповідь пухлини оцінювалася за допомогою комп’ютерної томографії/магнітно-резонансної томографії (КТ/МРТ). Оцінювання імуногенності і рівня в крові проводилися з використанням валідованих методів.

Статистичний аналіз

Метастатичний колоректальний рак

Розрахунок розміру вибірки базувався на загальному спостереженні, що ефект бевацизумабу окремо порівняно з бевацизумабом у поєднанні з хімієтерапевтичними схемами найбільше відрізняється під час вимірювання у термінах ВБП, і найбільш чутливою точкою був 6-місячний період після початку лікування. Межа не меншої ефективності та загальний дизайн базувалися на результатах, представлених у дослідженні авастину та іринотекану у першій лінії лікування метастатичного колоректального раку (Avastin and Irinotecon in first line metastatic colorectal cancer – ARTIST) [5]. Згідно з повідомленнями, додавання бевацизумабу до модифікованого режиму іринотекан, фторурацил та лейковорин (IFL, mIFL) як терапія першої лінії значно покращило ВБП6 (25,0% з mIFL проти 62,6% із mIFL плюс бевацизумаб; p < 0,001). Розмір вибірки 106 оцінюваних пацієнтів на групу дослідження міг забезпечити статистичну потужність 85% для висновку про не меншу ефективність із межею половина різниці (18,8%) DRL_BZ порівняно з RMP. Планований розмір вибірки становив 280 пацієнтів з урахуванням можливого відсіву.

Не було доступних даних для сучасних стандартів хімієтерапії, таких як mIFL, при спільному призначенні з бевацизумабом. Оскільки хімієтерапевтична основа, використана в цьому дослідженні, відрізнялася від тієї, що використовувалася для оцінювання розміру вибірки, був запланований перерахунок розміру вибірки на основі наявності даних ВБП6 приблизно 100 пацієнтів. Переоцінка розміру вибірки була спрямована на статистичну потужність 85% для висновку про не меншу ефективність з межею половини різниці (18,8%) DRL_BZ порівняно з RMP за цих припущень.

Переоцінка розміру вибірки, виконана з використанням даних результатів 101 пацієнта, підтвердила раніше заплановані статистичні оцінки. Отже, було зроблено висновок, що залучена кількість пацієнтів достатня для тестування гіпотези не меншої ефективності між двома групами лікування. Оскільки кілька пацієнтів проходили лікування під час переоцінки розміру вибірки, остаточна кількість пацієнтів, включених у дослідження мКРР, становила 117.

Недрібноклітинний рак легень

Розмір вибірки 30 пацієнтів на групу, як очікувалося, мав забезпечити приблизну оцінку грубих різниць терапевтичних результатів між обома групами лікування емпірично. Дослідження НДРЛ було включено для генерації даних ефективності та безпеки в іншому показанні, що мало бути корисним для подальшого регуляторного схвалення для маркетингу.

Загалом були визначені 24 пацієнти (12 пацієнтів на групу лікування) на лікуванні НДРЛ. Вони мали надати зразки крові після першого та четвертого циклів інфузії для оцінювання рівня препарату.

Популяції для аналізу

Ефективність оцінювалася на основі модифікованої популяції intention-to-treat (mITT; включала пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу препарату і мали принаймні одну постбазову оцінку ефективності з КТ/МРТ); intention-to-treat (ITT; ця популяція включала всіх рандомізованих пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу препарату) та per protocol (PP; ця популяція включала пацієнтів із принаймні однією постбазовою оцінкою ефективності з КТ/МРТ після 24-го тижня, які не мали жодних серйозних порушень протоколу, що впливають на аналіз ефективності) популяції. Аналіз ефективності, виконаний з використанням популяції mITT, вважався первинним аналізом. Популяція для аналізу безпеки включала пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу препарату, незалежно від того, чи завершили вони решту оцінок. Популяція імуногенності включала пацієнтів, для яких був доступний зразок імуногенності перед інфузією та принаймні один постдозовий зразок імуногенності з валідними результатами. Популяція ФК включала всіх пацієнтів у підгрупі ФК частини В дослідження, які отримали принаймні одну дозу препарату і мали принаймні один виміряний постдозовий зразок крові в заплановий час після початку інфузії, без серйозних порушень або відхилень від протоколу, які можуть значно вплинути на рівень досліджуваного препарату в крові, як визначено перед розкриттям рандомізації.

Результати

Розподіл пацієнтів

Зі 166 обстежених пацієнтів 117 виявилися придатними для дослідження мКРР та були рандомізовані. Серед них 58 пацієнтів були рандомізовані до групи DRL_BZ, з яких 24 пацієнти завершили дослідження, та 23 із 59 пацієнтів, які були рандомізовані до групи RMP, завершили дослідження (рис. 1A). Зі 110 обстежених пацієнтів 60 виявилися придатними для дослідження НДРЛ та були рандомізовані. Серед них 30 пацієнтів були рандомізовані до групи DRL_BZ, з яких 14 завершили дослідження, та 13 із 30 пацієнтів, які були рандомізовані до групи RMP, завершили дослідження (рис. 1Б).

Демографічні характеристики і початкові показники пацієнтів. Демографічні та клінічні характеристики пацієнтів дослідження були збалансованими (табл. 1). Середній вік становив 52,99 року для популяції мКРР та 55,80 року для популяції НДРЛ. Більшість становили чоловіки в обох популяціях лікування (74 та 49) і мали ECOG-PS від 0 до 1 і в популяції мКРР (116), і НДРЛ (60). Дуже мало пацієнтів отримували попереднє лікування колоректального раку (13) та попередню системну терапію для НДРЛ (1).

Таблиця 1. Демографічні характеристики та початкові показники пацієнтів (популяція для аналізу безпеки)
Характеристики	мКРР		НДРЛ
	DRL_BZ (n = 58)	RMP (n = 59)	DRL_BZ (n = 30)	RMP (n = 30)
Середній вік у роках (± СВ)	53,74 (± 13,13)	52,25 (± 13,55)	56,80 (± 8,65)	54,80 (± 11,93)
Чоловіки, n (%)	40 (69,0)	34 (57,6)	25 (83,3)	24 (80,0)
Жінки, n (%)	18 (31,0)	25 (42,4)	5 (16,7)	6 (20,0)
Азіати, n (%)	51 (87,9)	51 (86,4)	30 (100,0)	30 (100,0%)
Білі/кавказці/європейського походження, n (%)	7 (12,1)	8 (13,6)	–	–
Функціональний статус ECOG (n)	58	59	30	30
Ступінь 0, n (%)	7 (12,1)	8 (13,6)	4 (13,3)	2 (6,7)
Ступінь 1, n (%)	51 (87,9)	50 (84,7)	26 (86,7)	28 (93,3)
Ступінь 2, n (%)	0	1 (1,7)	0	0
Ступінь 3, n (%)	0	0	0	0
Ступінь 4, n (%)	0	0	0	0
Попереднє лікування з приводу колоректального раку, n (%)	5 (8,6)	8 (13,6)	НА	НА
Попередні системні терапії для неплоскоклітинного НДРЛ, n (%)	НА	НА	1 (3,3)	0
Попередні системні терапії для метастатичного неплоскоклітинного НДРЛ, n (%)	НА	НА	0	0
Пацієнти, які отримували попередню променеву терапію, n (%)	4 (6,9)	4 (6,8)	0	0
Колоректальний рак IV стадії M1, n (%)	58 (100,0)	59 (100,0)	НА	НА
Неплоскоклітинний НДРЛ прогресуючої IV стадії, n (%)	НА	НА	30 (100,0)	30 (100,0)
СВ – стандартне відхилення.

Ефективність при лікуванні мКРР

У групі мКРР відсоток ефективності, зазначений для ВБП6 в аналізі популяції mITT, становив 57,8 і 50% для DRL_BZ та RMP відповідно (табл. 2). Нижня межа 90% довірчого інтервалу (ДІ) для різниці в ефективності між групами DRL_BZ та RMP для пацієнтів без прогресування становила –8,7%, вона була в межах не меншої ефективності 18,8%, як виведено на основі дослідження ARTIST. Еквівалентне число згідно з аналізом популяції PP становило 6,9%.

Відсоток ефективності, зазначений в аналізі популяції mITT для ВБП9, становив 31,1 і 22,9%, а відсоткова різниця між групами DRL_BZ та RMP після лікування становила 8,2% (–6,9 до 22,9%; табл. 2). Відсоток ефективності, зазначений для ЧОВ для двох груп, становив 28,8 і 22,4%, а ЧКЗ – 44,2 і 37,9% (табл. 2). Наприкінці дослідження (EOS) жоден пацієнт не показав повної відповіді (ПВ) в жодній із груп лікування. Відсоток пацієнтів із частковою відповіддю, стабільним та прогресуючим захворюванням був подібним в обох групах.

Таблиця 2. Результати ефективності у пацієнтів із мКРР (популяція mITT)
Частота ВБП через 6 місяців (ВБП6)
	mITT		PP		ITT
	DRL_BZ (n = 52)	RMP (n = 58)	DRL_BZ (n = 47)	RMP (n = 50)	DRL_BZ (n = 58)	RMP (n = 59)
Кількість пацієнтів, оцінюваних для ВБП6 (n)	45	52	45	50	45	52
Пацієнти без прогресування, n (%)	26 (57,8)	26 (50,0)	26 (57,8)	24 (48,0)	26 (44,8)	26 (44,1)
Двосторонній 90% ДІ*	(45,6; 69,1)	(38,9; 61,1)	(45,6; 69,1)	(36,8; 59,4)	(34,6; 55,6)	(33,9; 54,7)
Різниця у відсотках**,% (90% ДІ)	7,8 (–8,7 до 23,7)		9,8 (–6,9 до 25,7)		0,8 (–14,0 до 15,5)
Частота ВБП через 9 місяців (ВБП9)
	mITT
	DRL_BZ			RMP
Кількість пацієнтів, оцінюваних для ВБП9 (n)	45			48
Пацієнти без прогресування, n (%)	14 (31,1)			11 (22,9)
Двосторонній 90% ДІ*	(21,143,3)			(14,534,2)
Різниця у відсотках**,% (90% ДІ)	8,2 (–6,9 до 22,9)
Частота відповідей наприкінці дослідження (EOS)
	DRL_BZ			RMP
Кількість оцінюваних пацієнтів, (n)	50			55
Повна відповідь, n (%)	0			0
Часткова відповідь, n (%)	15 (28,8)			13 (22,4)
Стабільне захворювання, n (%)	8 (15,4)			9 (15,5)
Прогресуюче захворювання, n (%)	27 (51,9)			33 (56,9)
Загальна частота відповіді, n (%)	15 (28,8)			13 (22,4)
90% ДІ	19,840,0			14,832,5
Частота контролю захворювання, n (%)	23 (44,2)			22 (37,9)
90% ДІ	33,555,6			28,248,7
PP – згідно з протоколом. Для популяції ITT відсотки розраховані з використанням кількості пацієнтів у популяції ITT. Для популяцій mITT та PP відсотки розраховані від кількості пацієнтів, оцінюваних для ВБП6 та ВБП9. EOS: оцінка кінця дослідження будьякого параметра визначається як останнє ненульове оцінювання параметра після введення першої дози DRL_BZ та RMP. Отже, на додаток до запланованих візитів оцінювання використовуються оцінювання дострокового припинення та незапланованих візитів для виведення оцінки EOS. Відсотки розраховані з використанням кількості пацієнтів, присутніх у популяції mITT. Двосторонні 90% ДІ для пропорції однієї вибірки оцінені з використанням методу Вілсона. *Двосторонні 90% ДІ для різниці у двох незалежних пропорціях оцінені з використанням методу Вілсона.

Ефективність при лікуванні НДРЛ

Відсоток ефективності, зазначений для ВБП6 в аналізі популяції mITT, становив 44 і 45% для DRL_BZ та RMP відповідно (табл. 3). Різниця в ефективності між групами DRL_BZ і RMP для пацієнтів без прогресування становила –1,0%. Еквівалентне число згідно з аналізом популяції PP становило –5,0%.

Відсоток ефективності, зазначений для ЧОВ, становив 41,4 і 48,1%, а для ЧКЗ – 62,1 і 63% (табл. 3). На EOS жоден пацієнт не показав повної відповіді в жодній із груп лікування. Відсоток пацієнтів із частковою відповіддю, стабільним та прогресуючим захворюванням був подібним в обох групах.

Таблиця 3. Результати ефективності у пацієнтів із НДРЛ (популяція mITT)
Частота ВБП через 6 місяців (ВБП6)
	mITT		PP
	DRL_BZ (n = 29)	RMP (n = 27)	DRL_BZ (n = 20)	RMP (n = 20)
Кількість пацієнтів, оцінюваних для ВБП6	25	20	20	20
Пацієнти без прогресування, n (%)	11 (44,0)	9 (45,0)	8 (40,0)	9 (45,0)
Двосторонній 90% ДІ*	(29,160,1)	(28,462,8)	(24,258,1)	(28,462,8)
Різниця у відсотках** (90% ДІ)	–1,0 (–24,2 до 22,1)		–5,0 (–28,8 до 19,6)
	DRL_BZ (n = 29)		RMP (n = 27)
Кількість (%) суб’єктів у популяції mITT, які досягли найкращої загальної відповіді наприкінці дослідження (EOS)
Кількість пацієнтів	28		27
Повна відповідь, n (%)	0		0
Часткова відповідь, n (%)	12 (41,4)		13 (48,1)
Стабільне захворювання, n (%)	6 (20,7)		4 (14,8)
Прогресуюче захворювання, n (%)	10 (34,5)		10 (37,0)
Загальна частота відповіді, n (%)	12 (41,4)		13(48,1)
90% ДІ	27,756,5		33,263,4
Частота контролю захворювання, n (%)	18 (62,1)		17 (63,0)
90% ДІ	46,875,3		47,276,4
Для популяції ITT відсотки розраховані з використанням кількості пацієнтів, присутніх у популяції ITT. Для популяцій mITT та PP – від кількості пацієнтів, оцінюваних для ВБП6. EOS: оцінка кінця дослідження будьякого параметра визначається як останнє ненульове оцінювання параметра після введення першої дози DRL_BZ та RMP. Отже, на додаток до запланованих візитів оцінювання використовуються оцінювання дострокового припинення та незапланованих візитів для виведення оцінки кінця дослідження. Відсотки розраховані з використанням кількості пацієнтів, присутніх у популяції mITT. Двосторонні 90% ДІ для пропорції однієї вибірки оцінені з використанням методу Вілсона. *Двосторонні 90% ДІ для різниці у двох незалежних пропорціях оцінені з використанням методу Вілсона.

Фармакокінетика

ФК-параметри C_max, AUC_0-tта AUC_0-tau в першому та четвертому циклах порівнювалися під час дослідження в підгрупі популяції ФК, визначеній у групі пацієнтів із НДРЛ (табл. 4). Параметри загалом були порівнянними між групами лікування. Результати підтвердили висновки раніше опублікованого дослідження I фази, де ФК DRL_BZ була подібною до референтних препаратів [6].

Таблиця 4. Порівняння ФКпараметрів після 1го та 4го циклу дозування (популяція ФК)
ФКпараметри	Лікування	n*	Середнє (± СВ)	n*	Середнє (± СВ)
ФКпараметри	Лікування	C1		C4
C_max (мкг/мл)	DRL_BZ	11	365,45 (± 92,11)	5	464,40 (± 57,03)
	RMP	10	336,60 (± 118,79)	7	406,00 (± 68,50)
AUC_0-t (мкг × год/мл)	DRL_BZ	10	55 518,47 (± 18 363,73)	5	88 560,13 (± 10 127,80)
	RMP	9	41 374,00 (± 18 848,72)	6	74 293,18 (± 39 516,68)
AUC_0-tau (мкг × год/мл)	DRL_BZ	10	55 518,47 (± 18 363,73)	5	88 560,13 (± 10 127,80)
	RMP	9	41 374,00 (± 18 848,72)	6	74 293,18 (± 39 516,68)
*Популяція ФК отримала принаймні одну дозу DRL_BZ або RMP та мала принаймні один вимірюваний постдозовий зразок ФК у заплановану часову точку після початку інфузії.

Безпека при лікуванні мКРР

Загалом було зареєстровано 1246 побічних ефектів, пов’язаних із лікуванням (ПЕПЛ) (DRL_BZ, n = 572; RMP, n = 674), з яких 67 були серйозними ПЕПЛ (DRL_BZ, n = 27; RMP, n = 40; табл. 5). Сорок шість і 41 пацієнт у групах DRL_BZ та RMP відповідно мали принаймні один ПЕПЛ 3/4 ступеня, 30 пацієнтів (DRL_BZ, n = 16; RMP, n = 14) припинили участь у дослідженні через ПЕПЛ. Загалом вісім (6,8%) пацієнтів (чотири пацієнти в кожній групі) повідомили про ПЕПЛ, що призвели до смерті; жоден із них не був пов’язаний з досліджуваним препаратом, за винятком однієї фатальної події гострого інфаркту міокарда в групі DRL_BZ. Найпоширеніші ПЕПЛ (≥ 10% в будь-якій/обох групах): анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія та діарея (табл. 6).

Таблиця 5. Загальний підсумок побічних ефектів
	мКРР		НДРЛ
	DRL_BZ (n = 58) n (%), E	RMP (n = 59) n (%), E	DRL_BZ (n = 30) n (%), E	RMP (n = 30) n (%), E
Принаймні один ПЕПЛ	57 (98,3), 572	56 (94,9), 674	28 (93,3), 214	23 (76,7), 174
Принаймні один пов’язаний ПЕПЛ	25 (43,1), 97	26 (44,1), 114	8 (26,7), 17	9 (30,0), 11
Принаймні один серйозний ПЕПЛ	17 (29,3), 27	20 (33,9), 40	12 (40,0), 15	5 (16,7), 9
Принаймні один фатальний серйозний ПЕПЛ	4 (6,9), 4	4 (6,8), 4	4 (13,3), 4	2 (6,7), 2
Легкий	52 (89,7), 315	49 (83,1), 357	23 (76,7), 101	16 (53,3), 93
Помірний	44 (75,9), 150	47 (79,7), 216	24 (80,0), 86	18 (60,0), 47
Тяжкий	36 (62,1), 86	30 (50,8), 78	13 (43,3), 19	16 (53,3), 30
Загрозливий для життя	10 (17,2), 17	11 (18,6), 19	3 (10,0), 4	2 (6,7), 2
Загальний підсумок ПЕПЛ та серйозних ПЕ
	мКРР		НДРЛ
	DRL_BZ (N = 58) n (%), E	RMP (N = 59) n (%), E	DRL_BZ (N = 30) n (%), E	RMP (N = 30) n (%), E
Будьякий серйозний ПЕ	17 (29,3), 27	20 (33,9), 40	12 (40,0), 15	5 (16,7), 9
Ступінь 1	52 (89,7), 315	49 (83,1), 357	23 (76,7), 101	16 (53,3), 93
Ступінь 2	44 (75,9), 150	47 (79,7), 216	24 (80,0), 86	18 (60,0), 47
Ступінь 3	36 (62,1), 86	30 (50,8), 78	13 (43,3), 19	16 (53,3), 30
Ступінь 4	10 (17,2), 17	11 (18,6), 19	3 (10,0), 4	16 (53,3), 93
Ступінь 5	4 (6,9), 4	4 (6,8), 4	4 (13,3), 4	2 (6,7), 2
Серйозний ПЕ – серйозна побічна подія.

Таблиця 6. ПЕПЛ із частотою ≥ 10% у будьякій групі у популяції безпеки
У популяції безпеки мКРР
ПЕПЛ	DRL_BZ (n = 58) n (%), E	RMP (n = 59) n (%), E
Анемія	19 (32,8), 41	21 (35,6), 31
Лейкопенія	10 (17,2), 26	10 (16,9), 18
Нейтропенія	18 (31,0), 33	22 (37,3), 36
Тромбоцитопенія	19 (32,8), 51	19 (32,2), 53
Абдомінальний біль	8 (13,8), 9	10 (16,9), 13
Діарея	21 (36,2), 34	21 (35,6), 39
Нудота	14 (24,1), 20	12 (20,3), 13
Блювання	13 (22,4), 23	13 (22,0), 24
Астенія	16 (27,6), 20	14 (23,7), 16
Запалення слизових оболонок	4 (6,9), 4	8 (13,6), 10
Пірексія	11 (19,0), 18	11 (18,6), 18
Інфекція сечовивідних шляхів	5 (8,6), 7	8 (13,6), 8
Підвищення аланінамінотрансферази	4 (6,9), 4	7 (11,9), 11
Підвищення аспартатамінотрансферази	6 (10,3), 9	8 (13,6), 14
Підвищення лужної фосфатази крові	3 (5,2), 3	7 (11,9), 9
Зниження апетиту	9 (15,5), 10	8 (13,6), 11
Гіперглікемія	1 (1,7), 1	7 (11,9), 7
Гіпокаліємія	3 (5,2), 6	9 (15,3), 14
Головний біль	9 (15,5), 12	4 (6,8), 5
Периферична нейропатія	7 (12,1), 9	8 (13,6), 11
Парестезія	8 (13,8), 8	9 (15,3), 11
Периферична сенсорна нейропатія	8 (13,8), 8	6 (10,2), 7
Алопеція	11 (19,0), 11	5 (8,5), 5
Синдром долоннопідошовної еритродизестезії	10 (17,2), 10	7 (11,9), 7
Гіперпігментація шкіри	8 (13,8), 8	17 (28,8), 17
У популяції безпеки НДРЛ
ПЕПЛ	DRL_BZ (n = 30) n (%), E	RMP (n = 30) n (%), E
Анемія	15 (50,0), 29	14 (46,7), 26
Нейтропенія	2 (6,7), 4	4 (13,3), 4
Тромбоцитопенія	4 (13,3), 5	5 (16,7), 11
Закреп	4 (13,3), 5	7 (23,3), 9
Діарея	4 (13,3), 4	6 (20,0), 8
Нудота	6 (20,0), 8	7 (23,3), 10
Стоматит	4 (13,3), 7	4 (13,3), 9
Блювання	7 (23,3), 8	3 (10,0), 3
Астенія	11 (36,7), 12	11 (36,7), 12
Біль	2 (6,7), 2	5 (16,7), 5
Пірексія	8 (26,7), 9	5 (16,7), 9
Підвищення аланінамінотрансферази	5 (16,7), 6	2 (6,7), 2
Зниження кліренсу креатиніну	5 (16,7), 7	1 (3,3), 2
Зниження апетиту	5 (16,7), 6	5 (16,7), 6
Кашель	9 (30,0), 11	3 (10,0), 3
Алопеція	4 (13,3), 4	4 (13,3), 4

Безпека при лікуванні НДРЛ

Загалом було зареєстровано 388 ПЕПЛ (DRL_BZ, n = 214; RMP, n = 174), з яких 24 були серйозними ПЕПЛ (DRL_BZ, n = 15; RMP, n = 9; табл. 5). Шістнадцять та 32 пацієнти в групах DRL_BZ та RMP відповідно мали принаймні один ПЕПЛ 3/4 ступеня. Дванадцять пацієнтів (шість в кожній групі) припинили участь у дослідженні через ПЕПЛ. Загалом шість (10%) пацієнтів (DRL_BZ, n = 4; RMP, n = 2) повідомили про ПЕПЛ, що призвели до смерті; з них одна подія в групі DRL_BZ вважалася пов’язаною з досліджуваним препаратом. Під час дослідження п’ять (59%) та два (58%) випадки гіпертензії були відзначені з RMP та DRL_BZ для мКРР; чотири (59%) та один (58%) випадок протеїнурії були відзначені з RMP та DRL_BZ для мКРР відповідно. У пацієнтів із НДРЛ по одному (30%) випадку гіпертензії було відзначено в групах RMP та DRL_BZ; один (30%) і два (30%) випадки протеїнурії були відзначені з RMP та DRL_BZ. Найпоширеніші ПЕПЛ (≥ 10% в будь-якій/обох групах): анемія, астенія, кашель та пірексія; табл. 6).

Імуногенність

Всі 58 пацієнтів із мКРР, які отримували DRL_BZ, мали негативний результат тесту на АЛЗ, тоді як із 59 пацієнтів, що отримували лікування RMP, 8,0% були позитивними на АЛЗ та 4,0% були позитивними на НА. Всі пацієнти із НДРЛ мали негативний результат тесту на АЛЗ.

Обговорення

У цьому дослідженні протягом дев’яти місяців порівнювалась ефективність, безпека та імуногенність запропонованого DRL_BZ із інноваційним препаратом Авастин у пацієнтів із нерезектабельним мКРР. Запланованою та визначеною кінцевою точкою була ВБП6 з огляду на те, що вона виявилася достатньо чутливою для порівняння ефективності в обмеженій вибірці пацієнтів. Оскільки регулярно з’являються нові хімієтерапевтичні засоби, існує брак даних про комбіновані терапії нових препаратів із раніше схваленими, зокрема хімієтерапію mFOLFOX6 у комбінації. У цьому дослідженні вивчалась ефективність комбінації бевацизумабу з хімієтерапією mFOLFOX6. З огляду на можливу різницю в ефективності був запланований проміжний аналіз після отримання даних стосовно ефективності приблизно 100 пацієнтів для підтвердження вагомості дослідження. Він підтвердив достатність статистичного показника для завершення дослідження і надав переконливі докази для порівняння ефективності. Отже, це рандомізоване, багатоцентрове, подвійне сліпе дослідження продемонструвало еквівалентну ефективність, безпеку та імуногенність на вибірці 117 пацієнтів із мКРР. Зазначений відсоток ефективності становив 57,8 і 50% для DRL_BZ та RMP відповідно. Різниця в ефективності, спостережувана між групами лікування, становила 7,8% (–8,7%, 23,7%).

ВБП9, спостережувана в дослідженні з DRL_BZ та RMP відповідно, становила 31,1 та 22,9%, а різниця в ефективності – 8,2% (–6,9%, 22,9%). Щодо вторинних кінцевих точок, ЧОВ становила 28,8 і 22,4%, а ЧКЗ – 44,2 і 37,9% для DRL_BZ та RMP відповідно. ЧОВ і ЧКЗ були порівнянними між групами лікування, що додатково підтверджує не меншу ефективність DRL_BZ порівняно з RMP. Результати були порівнянними з результатами дослідження ARTIST, що оцінювало бевацизумаб у пацієнтів із мКРР, де ВБП6 становила 62,6% (95% ДІ: 54,5-70,6%), а ЧОВ – 35% [5]. Метааналіз, що включав 3178 пацієнтів із прогресуючим колоректальним раком, виявив частоту об’єктивної відповіді (відношення шансів = 3,15; 95% ДІ: 2,25-4,40) та частоту контролю раку (відношення шансів = 2,73, 95% ДІ: 1,91-3,90) на користь комбінації бевацизумабу з режимом FOLFOX порівняно з групою тільки з режимом FOLFOX [7]. Завдяки іншому дослідженню отримано дані про співвідношення ризиків виживаності без рецидивів для бевацизумабу з FOLFOX4 проти FOLFOX4 як 1,17 (95% ДІ: 0,98-1,39; p = 0,07). Співвідношення ризиків ЗВ для бевацизумабу з FOLFOX4 проти FOLFOX4 окремо було зазначено як 1,27 (1,03-1,57; p = 0,02) [8].

У частині В дослідження порівнювалась ефективність, безпека, ФК та імуногенність DRL_BZ з інноваційним препаратом Авастин у 60 пацієнтів із прогресуючим НДРЛ протягом шести місяців. Дані для цього пілотного дослідження були створені для порівняння ефективності безпосередньо з Авастином та історичним контролем. ВБП6 44 та 45% спостерігалася з DRL_BZ і RMP відповідно. Різниця в ефективності була незначною – на рівні –1,0% (–24,2%, 22,1%), хоча ДІ був широким, що, як очікується, обумовлено малим розміром вибірки. Спостережувана ЧОВ становила 41,4 та 48,1%, а спостережувана ЧКЗ – 62,1 і 63%. Медіана ЗВ для бевацизумабу в комбінації з паклітакселом та карбоплатином порівняно з тими, хто отримував тільки хімієтерапію, становила 12,3 проти 10,3 місяця (HR: 0,80; 95% ДІ: 0,68-0,94) [1].

C_max, AUC_0-t та AUC_0-tau у підгрупі ФК пацієнтів із НДРЛ були порівнянними між групами і відповідали подібності ФК між DRL_BZ та RMP, продемонстрованій у попередньому дослідженні [6].

Частота, тип та тяжкість ПЕ були порівнянними між DRL_BZ та RMP. Найпоширеніші ПЕ в дослідженні: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія та діарея. Крім того, частота ПЕ, зазвичай пов’язаних з антиVEGF токсичністю, була порівнянною між двома групами й у пацієнтів із мКРР, і з НДРЛ. Найпоширеніші ПЕ 3-5 ступенів, спостережувані в раніше опублікованому дослідженні з комбінацією бевацизумабу та FOLFOX, – нейтропенія (36%), діарея (12%) і гіпертензія (11%). Метааналіз дійшов висновку, що частота шлунково-кишкових побічних реакцій була значно вищою із додаванням бевацизумабу до режиму FOLFOX [7]. Жоден пацієнт не виробив зв’язуючих АЛЗ в групі DRL_BZ.

Сприятливе співвідношення користь/ризик біосимілярів базується на сукупності доказів, а не лише на порівнянні ефективності та безпеки в кожному схваленому показанні [9]. Порівнянна ефективність, доведена в дослідженні з достатньою статистичною потужністю у пацієнтів із мКРР, чисельно порівнянна ефективність, спостережувана в пілотному дослідженні НДРЛ, порівнянна безпека і відсутність будь-яких унікальних ПЕ, порівнянна імуногенність та чисельно порівнянні ФК-параметри в обмеженої кількості пацієнтів разом з раніше доведеною біоеквівалентністю у здорових добровольців, разом узяті, вказують на те, що DRL_BZ є біосиміляром Авастину.

Обмеження

Дослідження залучило та рандомізувало меншу кількість пацієнтів із мКРР у групи DRL_BZ та Авастину, ніж було спочатку заплановано (280). Дослідження НДРЛ було пілотним, включало 60 пацієнтів і було недостатньо вагомим для порівняння ефективності.

Висновки

Дослідження III фази, що порівнювало ефективність, безпеку, ФК-параметри та імуногенність між DRL_BZ та RMP у поєднанні з хімієтерапією у пацієнтів із мКРР та НДРЛ, показало аналогічну ефективність. Безпека, імуногенність і ФК були порівнянними між групами лікування DRL_BZ та RMP. Було підтверджено, що DRL_BZ є біосиміляром Авастину.

Список літератури доступний в оригінальній публікації.

Оригінальна публікація: Kasliwal S., Ranjith K., Reddy P. et al. (2024) Comparison of Efficacy and Safety of a Bevacizumab Biosimilar, in Combination with Chemotherapies, in Nonresectable Metastatic Colorectal Cancer and in Advanced Nonsquamous Non–Small Cell Lung Cancer: A Randomized, Double-Blind, Phase III Study. South Asian J Cancer;13(1):66-76. https://doi.org/10.1055/s-0043-1774403

Підготувала Олена Речмедіна

Це дослідження включно з розробкою дизайну у консультації з експертами у терапевтичній галузі, проведенням випробування, аналізом та інтерпретацією даних, а також написанням звіту було профінансовано компанією «Др. Редді’с Лабораторіз».

Cтаттю підготовлено за підтримки компанії «Др. Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я. Містить інформацію про лікарський засіб, яка також представлена в супутньому інфоблоці.

VER-01-08-2025-ONCO-7.1

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 3 (96) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 3 (96) 2025 р.