16 лютого, 2026
Еволюція в лікуванні антикоагулянтами: від випадковості до молекулярного дизайну
Гемостаз – це фізіологічний процес, під час якого в здорових людей судинні порушення та кровотечі внаслідок зовнішньої агресії зупиняються шляхом утворення згустку. В патологічних умовах коагуляція зумовлює тромбоз (утворення небажаних внутрішньосудинних тромбів). Термін «тромбоз» походить від давньогрецької (thrombosis), що означає «згортання» або «згущення» крові. Слово складається з кореня (thrombos), що означає «згусток» (крові), та суфікса, котрий свідчить про процес. Отже, термін «тромбоз» буквально описує процес утворення кров’яного згустку (тромбу) в судині.
Тромбоз – це процес прижиттєвого формування всередині кровоносних судин згустків крові, що перешкоджають вільному току крові. Тромбоз може бути як захисним механізмом організму, так і патологічним процесом. Описи тромбів можна знайти в збірці Гіппократа, медичних працях Руфа Ефеського (кінець I та початок II ст. н. е.), Сорана Ефеського (I/II ст. н. е.) та Галена (≈130 р. н. е. – ≈210 р. н. е.). Тромби щороку можуть спричиняти смерть кожної четвертої людини в світі [1]. Тромбоемболічні захворювання, до яких належать артеріальна (гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, інсульт) і венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен (ТГВ), легенева емболія), є основними причинами смерті й пов’язані зі значною захворюваністю та витратами на охорону здоров’я.
Тільки в США до ≈300 000 пацієнтів щороку помирають через тромби; реєструється ще 600 000 нефатальних випадків. Економічні втрати вражають. Наприклад, США втрачають ≈10 млрд дол. щороку через такі проблеми.
Антикоагулянтна терапія часто потрібна для профілактики та лікування тромбоемболічних захворювань. Так, антикоагулянтна терапія зараз пропонується тим, хто має ризик серцевого нападу, інсульту, транзиторної ішемічної атаки та венозної тромбоемболії, включаючи ТГВ і легеневу емболію [2]. Крім того, антикоагулянти зараз широко використовуються в разі фібриляції передсердь, заміни серцевого клапана, тромбофілії, тривалої нерухомості та прокоагулянтних захворювань, як-от рак [3, 4]. Слід зазначити, що суспільний попит на антикоагулянти різко зріс останнім десятиліттям. Хоча антикоагулянтна терапія є незамінною в сучасній охороні здоров’я, це відносно нещодавня наукова інновація.
Перші класи антикоагулянтів, що використовувалися для лікування ТГВ, а саме гепарини й антагоністи вітаміну K (АВК) були відкриті випадково >100 років тому [5]. Нефракціонований гепарин (НФГ) уперше ідентифіковано в 1916 році Д. Макліном під час дослідження протромботичних властивостей екстрактів печінки та серця собак, а дикумарол був відкритий Лінком у 1939 році під час вивчення отруєння солодкою конюшиною великої рогатої худоби в північноамериканських преріях. Ці відкриття були швидко впроваджені в клінічну практику лікування ТГВ із 1940-х років і значно покращили прогноз пацієнтів із ТГВ, майже повністю ліквідувавши смертність, пов’язану із цією патологією. Однак протягом перших десятиліть використання механізми дії цих препаратів були недостатньо вивчені; лікування залишалося значною мірою емпіричним. Лише в 1960-х та 1970-х роках були визначені ключові компоненти каскаду згортання крові.
Хронологію важливих розробок антикоагулянтів показано в таблиці.
|
Таблиця. Хронологія знакових розробок антикоагулянтів |
|
|
Рік |
Події |
|
1909 |
Гірудин, екстрагований з медичних п’явок, уперше використаний у клініках |
|
1916 |
Джей Маклін, студент-медик Університету Джонса Гопкінса, відкриває НФГ |
|
1932 |
Вчені виявляють, що для гепарину потрібен плазмовий фактор (антитромбін) |
|
1935 |
Вперше розроблено тест на протромбіновий час |
|
1939 |
Дослідники Університету Вісконсина виявляють дикумарол у солодкій конюшині |
|
1941 |
Дикумарол уперше призначено пацієнтам у клініці Мейо |
|
НФГ уперше використано в клінічній практиці |
|
|
1943 |
Відкриття вітаміну К, що забезпечило присудження Нобелівської премії дослідникам |
|
1948 |
Варфарин (похідне дикумаролу) з’являється на ринку як родентицид |
|
1954 |
Варфарин схвалено Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) для клінічного використання в США |
|
1970-ті |
Початок досліджень низькомолекулярного гепарину (НМГ) |
|
Науковці відкрили механізм дії вітаміну K |
|
|
1980-ті |
Перші клінічні дослідження НМГ |
|
Фактор Ха визначено як перспективну мішень для розробки нових антикоагулянтів Міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) впроваджено Всесвітньою організацією охорони здоров’я |
|
|
1993 |
Еноксапарин (НМГ) отримує схвалення FDA |
|
2000 |
Бівалірудин та аргатробан отримують схвалення FDA |
|
2001 |
Фондапаринукс отримує схвалення FDA |
|
2003 |
Перший ПОАК (ксимелагатран) схвалений, але пізніше вилучений з ринку |
|
2010 |
Дабігратран отримує схвалення FDA |
|
2011 |
Ривароксабан отримує схвалення FDA |
|
2012 |
Апіксабан отримує схвалення FDA |
|
2015 |
Едоксабан отримує схвалення FDA Ідаруцизумаб (антидот для дабігатрану) отримує схвалення FDA |
|
2018 |
Андексанет альфа (антидот для інгібіторів фактора Xa) отримує схвалення FDA |
|
2020-ті |
Передові дослідження компонентів контактного шляху (FXIa, FXIIa), антисенсових олігонуклеотидів, антитіл та аптамерів. Антитіла абелацимаб проти фактора XIa протестовано при тромбозі, пов’язаному з раком |
Нефракціонований гепарин
НФГ був першим антикоагулянтним препаратом, відкритим у 1916 році студентом-медиком Університету Джонса Гопкінса Джеєм Макліном під час вивчення ймовірних протромботичних властивостей екстрактів печінки та серця собак [6]. Займаючись пошуком способу виділення прокоагулянтів, він виявив речовину з протилежними властивостями. Йому вдалося виділити з печінки собак речовину, яка перешкоджала згортанню крові. Спочатку Д. Маклін надав цій речовині назву «цефалін». Ця сполука, пізніше названа гепарином (оскільки вона була виявлена в печінці собаки), продемонструвала надзвичайно сильну антикоагулянтну дію [7].
У 1930-х роках декілька лабораторій змогли очистити НФГ і сполука була схвалена для клінічного застосування. Протягом подальших декількох десятиліть НФГ використовувався для запобігання згортанню крові в людей без реального розуміння механізму дії [8]. Лише в 1970-х роках було виявлено, що НФГ – суміш поліморфних полісахаридних ланцюгів, отриманих після очищення органів хребетних. Ці полісахаридні ланцюги значно посилюють активність основного природного інгібітора згортання крові, а саме антитромбіну, який у здорових людей становить більшу частину всієї природної антикоагуляції [9]. Антитромбін – це інгібітор серинової протеази, який переважно інгібує тромбін і FXa, які є ключовими учасниками каскаду згортання крові [10]. Після зв’язування антитромбіну із тромбіном або FXa вони утворюють комплекс, який швидко руйнується в кровообігу [11]. Взаємодія НФГ з антитромбіном здебільшого опосередковується унікальною послідовністю пентасахаридів, яка рандомно розподілена вздовж полісахаридних ланцюгів [12]. Оскільки НФГ прискорює механізм дії антитромбіну в ≈1000 разів, він функціонує як високоефективний антикоагулянтний препарат [13].
Варфарин. АВК
У 1930-х роках біохіміка Карла Пола Лінка запросили для розслідування невідомої смерті худоби на декількох фермах поблизу його лабораторії в Університеті Вісконсина. Йому та його команді знадобилося декілька років, щоб визначити, що сіно, яке згодовували худобі, зіпсувалося після серії вологих літ і що один з основних компонентів зіпсованого сіна, солодка конюшина, містив токсичний компонент [14]. У 1939 році було екстраговано дикумарол, який виявився ефективним АВК. У крові дикумарол конкурує з епоксидредуктазою вітаміну K – ферментом, який бере участь у метаболізмі вітаміну K [15, 16]. У результаті АВК із часом виснажують запаси циркулюючого вітаміну K. Декілька факторів згортання крові залежать від вітаміну К для їхнього перетворення з неактивних зимогенів на активні ферменти [17]. На відміну від гепаринів, АВК підходять для перорального прийому, що дозволяє уникнути обов’язкових ін’єкцій, необхідних для гепаринів. Спочатку дикумарол використовувався для профілактики тромбозу, а з 1960-х років його похідний варфарин, названий на честь Дослідницького фонду випускників Вісконсина, став основним засобом лікування тромбоемболічних подій. До 2010-х років АВК були єдиним доступним пероральним довгостроковим методом лікування ТГВ. Для безпечного моніторингу цього лікування в 1982 році розроблено МНС із цільовим діапазоном від 2,0 до 3,0, яке залишається стандартом і сьогодні. Недоліки варфарину включають вузький терапевтичний діапазон, повільний початок терапевтичної дії, численні дієтичні та лікарські взаємодії, а також необхідність моніторингу. Слід зауважити, що популярність варфарину – препарату, який найширше використовувався протягом відносно довгої історії антикоагуляції, – зараз постійно знижується.
Низькомолекулярний гепарин
У 1960-х та 1970-х роках інтерес медичної спільноти до антитромботичних досліджень зріс через щоразу більшу обізнаність про значний внесок тромбозу в такі захворювання, як інсульт, інфаркт міокарда та венозна тромбоемболія [18]. Протягом цього періоду були визначені один за одним учасники каскаду згортання крові, що спричинило краще механістичне розуміння послідовності подій, котрі зумовлюють тромботичні захворювання. Це покращило розуміння цього питання і дозволило досягти значних прогресів у розробці антикоагулянтів. Різні дослідницькі групи в Європі та США почали працювати над розробкою підкласу гепаринів, що базуються на НФГ, а саме НМГ [19]. НМГ отримують із НФГ шляхом хімічного розщеплення на ≈⅓ від початкового розміру. Основний механізм дії НМГ схожий на такий НФГ, але НМГ мають менше побічних ефектів і зумовлюють передбачуванішу антикоагулянтну відповідь [20]. Невдовзі після стандартизації препаратів НМГ вони були використані в клінічних дослідженнях і замінили гепарин для більшості тромботичних показань [21, 22]. Оскільки НМГ вводяться підшкірно у фіксованій дозі без необхідності постійного моніторингу антикоагулянтів, ці препарати проклали шлях для лікування деяких пацієнтів із ВТЕ амбулаторно, а не в лікарні [23, 24].
Проєктування нових антикоагулянтів
Останніми роками швидкий прогрес у біотехнології дозволив «проєктувати» молекули або препарати із заздалегідь визначеною метою [25]. Для розробки нових антикоагулянтів можна створювати молекули, які зв’язуються зі специфічними факторами згортання крові. Зараз учені в галузі хімії створюють малі молекули, призначені для вбудовування їх в активний компонент ферментів згортання крові за принципом «ключ у замок» [26]. Завдяки такій специфічності ці нові препарати зазвичай мають меншу кількість побічних ефектів і лікарських взаємодій.
Фондапаринукс
Фондапаринукс – це мала молекула зі структурою, що базується на активному компоненті гепаринів (рис.) [27].
Рис. Механізм дії фондапаринуксу. Фондапаринукс (1) зв’язується з високою спорідненістю зі своїм сайтом зв’язування на антитромбіні (AT), що зумовлює (2) незворотні конформаційні зміни, які (3) дозволяють йому зв’язуватися й інгібувати активований фактор Xa
Фондапаринукс належить до нового класу парентеральних, селективних, антитромбін-залежних інгібіторів FXa [28, 29]. Отже, фондапаринукс був пентасахаридом І покоління з безпосереньою антиХа-активністю. Його розробка запровадила концепцію дозування без урахування маси тіла (або мінімальної маси тіла) для лікування гострої ВТЕ. Фондапаринукс досі використовується. Як пентасахарид наступного покоління він започаткував еру ПОАК.
Ідрапаринукс. Досвід та його уроки
Критичну потребу в ранній ефективній антикоагуляції наочно проілюструвала історія ідрапаринуксу – пентасахариду тривалої дії, схожого на фондапаринукс, який інгібує активований FX. Спочатку ідрапаринукс проявляв себе як перспективний засіб для лікування гострого ТГВ. У фазі II дослідження PERSIST (2004) за участю 659 пацієнтів із проксимальним ТГВ після 5-7-денного курсу еноксапарину ідрапаринукс (2,5 мг підшкірно 1 р/тиж) був аналогічно ефективним і безпечнішим, ніж варфарин, для зменшення тромбового навантаження та запобігання рецидиву ВТЕ через 12 тиж. Обнадійливі результати отримано також і в багатьох інших дослідженнях. Однак ідрапаринукс не був випущений на ринок, оскільки клінічні випробування показали неприйнятно високий ризик серйозної та неконтрольованої кровотечі, особливо в літніх пацієнтів або тих, хто має проблеми з нирками. Водночас ефективного антидоту для препарату тривалої дії не було, що зумовило передчасне припинення випробувань та відхилення схвалення FDA, незважаючи на його ефективність у запобіганні утворенню тромбів.
Ксимелагатран
Першим ПОАК – антикоагулянтом, який був пероральним і використовувався у фіксованій дозі з прямим механізмом дії, – був ксимелагатран (прямий інгібітор тромбіну).
Мелагатран ідентифіковано в 1990-х роках як потужний прямий інгібітор тромбіну та агрегації тромбоцитів. Однак його пероральна біодоступність становила лише ≈5% і значно знижувалася під час прийому з їжею. Це пов’язано з хімічною частиною, наявною в структурі сполуки. Через наявність двох сильно основних груп та однієї карбонової кислотної групи він існує у вигляді цвітер-іона при кишковому pH. Трой К. Саріч (AstraZeneca Plc, США) представив відкриття та розробку ксимелагатрану, який був розроблений з метою підвищення проникності при збереженні хороших фармакологічних властивостей. Отже, карбонова кислотна група була перетворена на естер, а імідиновий фрагмент – гідроксильований для зменшення його основності. Ксимелагатран не заряджений при кишковому pH і є у 170 разів ліпофільнішим та у 80 разів проникнішим, ніж його батьківський препарат.
Його ефективність для профілактики вторинної ВТЕ та лікування ТГВ була встановлена в рандомізованих контрольованих дослідженнях THRIVE, опублікованих у 2003 та 2005 роках [30-32]. Однак ці дослідження також виявили тривожне, хоча й безсимптомне підвищення рівня печінкових ферментів у пацієнтів, які отримували ксимелагатран. Через ці проблеми безпеки ксимелагатран (Exanta) вилучили з ринку в лютому 2006 року в 22 країнах, де він був схвалений [33]. FDA не схвалило ксимелагатран здебільшого з міркувань безпеки, пов’язаних із впливом препарату на функцію печінки в 6-12% пацієнтів, які приймали ксимелагатран протягом щонайменше 3-6 міс.
Прямі оральні антикоагулянти
ПОАК – це синтетичні молекули, спеціально розроблені хіміками для впливу на фактори згортання крові FIIa (тромбін) та FXa. ПОАК є результатом досягнень у дослідженнях як тромбозу, так і гемостазу, а також демонструє прориви в біотехнології за останні 60 років. ПОАК розподіляються на 2 основні класи: прямі інгібітори тромбіну (дабігатран) і пероральні прямі інгібітори фактора Ха (ривароксабан, апіксабан, едоксабан, бетриксабан).
Дабігатран. Першим ПОАК, який досяг успіху в лікуванні гострого ТГВ, був дабігатран, як інгібітор тромбіну. Дабігатран схвалено Європейським агентством з лікарських засобів у 2008 році та FDA в жовтні 2010 року [34-36]. Механічно він безпосередньо пригнічує тромбін і переважно використовується для запобігання інсульту та системним емболіям у разі неклапанної фібриляції передсердь. Він також використовується для лікування та профілактики ТГВ і ТЕЛА, зокрема після операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба. Його ефективність продемонстровано в дослідженні RECOVER, опублікованому в 2009 році [37]. У цьому подвійному сліпому рандомізованому клінічному дослідженні після 9 днів парентеральної антикоагуляції дабігатран (150 мг перорально 2 р/день) не поступався варфарину в запобіганні рецидиву ВТЕ через 6 міс у 2539 пацієнтів із проксимальним ТГВ або ТЕЛА (2,4 проти 2,1%). Також не було суттєвої різниці щодо кількості великих кровотеч між групами (1,6 проти 1,9%). Дабігатран з успіхом продається в усьому світі.
Ривароксабан. Отримавши схвалення FDA в 2011 році, ривароксабан був одним із перших інгібіторів фактора Xa на ринку [38-40]. Відтоді його використовують для післяопераційної тромбопрофілактики після операцій із заміни колінного чи кульшового суглоба, а також з метою первинної та вторинної профілактики інсульту в пацієнтів із нефроксвагіальною фібриляцією передсердь, крім того, для вторинної профілактики після гострого коронарного синдрому або захворювання периферичних артерій і як доповнення до антитромбоцитарної терапії.
Маючи в 10 000 разів вищу селективність до фактора Xa, ривароксабан конкурентно інгібує фактор Xa без потреби в кофакторах, як-от антитромбін. На відміну від інших антикоагулянтів, він може інгібувати як вільний, так і зв’язаний зі згустком фактор Xa. Хоча він має високий рівень зв’язування з білками, метаболізм відбувається переважно через CYP3A4/5 та CYP2J2, тоді як виведення – здебільшого через сечу (66%) та кал (28%). Його період напіввиведення становить 5-9 год, хоча в пацієнтів старшого віку цей інтервал може бути подовжений до 11-13 год.
Aпіксабан. Апіксабан – це пероральний антикоагулянт, схвалений FDA в 2012 році для застосування в пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь з метою зниження ризику інсульту й утворення тромбів [41, 42].
Апіксабан використовується для лікування або профілактики тромбів, включаючи ТГВ, який може спричинити легеневу емболію. Він також може запобігти інсульту в пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь. Його часто призначають пацієнтам після операції з ендопротезування кульшового або колінного суглоба для запобігання утворенню тромбів під час відновлення. Він приймається перорально та є безпечнішим і зручнішим, ніж варфарин – препарат, який раніше використовувався для цієї мети.
Механізм дії апіксабану полягає у пригніченні фактора Ха. В Європейському Союзі та США апіксабан наразі схвалено як профілактичний засіб після операцій з ендопротезування кульшового та колінного суглобів. Рекомендована доза для профілактики ТГВ після операції з ендопротезування кульшового чи колінного суглоба становить 2,5 мг перорально 2 р/день. Рекомендується розпочинати прийом препарату через 12-24 год після операції з тривалістю лікування 12 днів для ендопротезування колінного суглоба та ≈35 днів для ендопротезування кульшового суглоба. Рекомендована доза для пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь становить 5 мг 2 р/день [43, 44].
Бетриксабан. Бетриксабан – це прямий інгібітор FXa, розроблений компанією Portola Pharmaceuticals Inc. (Сан-Франциско, Каліфорнія, США). Він походить від 1,N- (5-хлорпіридин‑2-іл)-2-(4-(N,N-диметилкарбамімідоїл)-бензамідо)бензаміду – сполуки на основі антраніламіду з потужною інгібувальною активністю FXa. За допомогою ітеративного процесу синтезовано декілька аналогів вихідної сполуки шляхом заміщення в трьох фенільних кільцях, а потенційні сполуки-кандидати були відібрані на основі інгібувальної активності FXa шляхом проведення досліджень взаємозв’язку «структура – активність».
Бетриксабан – це перший і єдиний пероральний інгібітор фактора Ха, що приймається 1 р/день, схвалений FDA в межах пріоритетного розгляду в червні 2017 року, для тривалої профілактики ВТЕ в гострих пацієнтів. Його схвалено на основі даних багатонаціонального дослідження APEX, яке охопило 7513 пацієнтів у 460 центрах. Перевага бетриксабану спостерігалася в пацієнтів із підвищеним рівнем D-димеру чи віком щонайменше 75 років, а також у загальній популяції. Значні кровотечі статистично не відрізнялися між групами в загальній популяції, що досліджувалася з урахуванням безпеки.
Бетриксабан доступний у капсулах по 40 та 80 мг під комерційною назвою Bevyxxa. Рекомендовані дози: початкова разова доза – 160 мг у 1-й день, а потім 80 мг 1 р/день протягом 35-42 днів. Пацієнтам із порушенням функції нирок або тим, хто приймає інгібітори P-глікопротеїну, рекомендуються нижчі дози. На відміну від варфарину, бетриксабан не потребує моніторингу часу кровотечі або МНС. Загалом наявні наразі дані свідчать про те, що бетриксабан є безпечним та ефективним варіантом для тривалої профілактики ВТЕ в хворих пацієнтів із ризиком розвитку ВТЕ під час переходу з лікарні додому.
Едоксабан. Едоксабан – прямий пероральний інгібітор фактора Ха, що приймається 1 р/день, є останнім на ринку ПОАК. Едоксабан використовується для лікування тромбоемболії легеневої артерії, ТГВ і з метою зниження ризику інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь. Цей препарат здійснює свій терапевтичний ефект, пригнічуючи безпосередньо, вибірково та зворотно фактор Ха, що є частиною його механізму дії.
Антидоти для ПОАК. Для прямих пероральних антикоагулянтів існують специфічні антидоти. Ідаруцизумаб (Praxbind) інгібує дію дабігатрану (прямого інгібітора тромбіну), тоді як андексанет альфа (Andexxa) скасовує дію інгібіторів фактора Ха (як-от апіксабан і ривароксабан). Для інгібіторів фактора Ха без специфічних агентів (як-от едоксабан) використовуються концентрати протромбінового комплексу або андексанет альфа разом із підтримувальною терапією.
Висновки
Перша половина ХХ ст. характеризувалася відкриттям антикоагулянтів, які змістили фокус лікування пацієнтів із патологією гемостазу. У другій половині століття відбулося спрощення антикоагулянтної терапії, що дало змогу застосовувати амбулаторне лікування хвороби та скасувати доктрину ліжкового режиму. За останні 15 років упровадження ПОАК значно покращило лікування, пропонуючи безпечніші та зручніші альтернативи старим препаратам. Антикоагулянтна терапія значно еволюціонувала протягом останнього десятиліття. Ця тенденція, ймовірно, збережеться в найближчому майбутньому. Фармацевтичні компанії та дослідники продовжують вивчати мішені й агенти з покращеною ефективністю, безпекою і зручністю введення. Нові агенти зараз спрямовані на FXII та включають такі продукти, як моноклональні антитіла (15H8, DO6, CSL312), низькомолекулярний FXII304 (антисенсовий олігонуклеотид), природні інгібітори, як-от інфестин‑4, тощо. Однак слід зазначити, що АВК і НМГ все ще використовуються в багатьох клінічних ситуаціях.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23-24 (610-611), 2025 р
