3 січня, 2025

Гострий лімфобластний лейкоз у дітей (лікування в першому гострому періоді)

Стандарт медичної допомоги

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) посідає перше місце в структурі злоякісної патології дитячого віку. Всебічна діагностика (цитоморфологічна, імуноцитологічна, генетична), застосування ризик-адаптованих стратегій лікування із дотриманням відповідних доз та часової інтенсивності лікування, профілактика і надання адекватної допомоги у разі розвитку ускладнень сприяють досягненню тривалої безрецидивної виживаності пацієнтів на рівні не менше ніж 85%. Цей стандарт визначає надання допомоги пацієнтам із ГЛЛ віком на момент діагностики від одного до 18 років із відсутністю реаранжування генів BCR/ABL (Ph-негативний ГЛЛ) та відсутнісю Ph-подібних молекулярно-генетичних перебудов.

Загальна частина

Діагноз: Гострий лімфобластний лейкоз

Коди стану або захворювання. НК 025:2021 «Класифікатор хвороб та споріднених проблем охорони здоров’я»: C91.0: Гострий лімфобластний лейкоз.

Розділ І. Організація надання медичної допомоги дітям із ГЛЛ

Положення стандарту медичної допомоги (СМД)

Медична допомога пацієнтам із ГЛЛ має надаватись у закладах охорони здоров’я (ЗОЗ), що спеціалізуються з медичної допомоги пацієнтам з онкогематологічними захворюваннями.

Медична допомога пацієнтам із ГЛЛ потребує міждисциплінарної співпраці та інтегрованого ведення пацієнтів мультидисциплінарною командою фахівців із відповідною кваліфікацією і досвідом лікування злоякісних новоутворень гемопоетичної системи у дітей.

Лікарі загальної практики – сімейні лікарі, лікарі-педіатри, лікарі інших спеціальностей – мають бути обізнані щодо основних факторів ризику та початкових клінічних проявів злоякісних захворювань крові з метою їхнього раннього виявлення та своєчасного направлення дитини із підозрою щодо ГЛЛ до ЗОЗ, що надають спеціалізовану медичну допомогу.

Встановлення діагнозу ГЛЛ та подальший контроль під час лікування мають здійснюватись централізовано на базі визначеної референс-лабораторії з діагностики онкогематологічних захворювань у дітей, що має відповідне матеріально-технічне та кадрове забезпечення.

Об’єм, характер, тривалість та всі аспекти лікування, ризики, пов’язані із певним методом або етапом терапії, потрібно обговорювати із пацієнтом та/або батьками/піклувальниками/опікунами пацієнта або законними представниками у такий спосіб, який буде зрозумілим та враховуватиме їхній індивідуальний культурний та освітній рівень.

Обґрунтування

Ранні, надранні рецидиви, випадки рефрактерного перебігу захворювання здебільшого потребують виконання алогенної трансплантації кісткового мозку (ТКМ) за наявності показань, для чого необхідна максимально швидка координація між відповідними ЗОЗ. Це дає змогу досягати 65-70% тривалої безрецидивної виживаності у пацієнтів із рецидивами ГЛЛ.

Мультидисциплінарний підхід на основі взаємодії багатопрофільної команди фахівців, що ухвалюють узгоджені клінічні рішення відповідно до конкретних потреб пацієнта, є найважливішим фактором для забезпечення ефективного лікування.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

Наявні затверджені на рівні ЗОЗ документи, що координують та інтегрують медичну допомогу для забезпечення своєчасної діагностики та лікування пацієнтів дитячого віку із ГЛЛ.
Наявний задокументований індивідуальний план лікування, узгоджений із пацієнтом та/або батьками/піклувальниками/опікунами пацієнта або його законними представниками і доступний мультидисциплінарній команді, що містить інформацію про діагноз пацієнта, загальний план лікування та особливості його проведення.
Батьків/піклувальників/офіційних опікунів та пацієнта слід забезпечити у доступній формі інформацією щодо його стану, наявних діагностичних та лікувальних опцій, очікуваних результатів лікування, можливих ускладнень та побічних ефектів кожного виду терапії, узгодженого плану лікування та подальшого спостереження; навчити навичкам, необхідним для поліпшення результатів медичної допомоги. Їм надають контакти для отримання додаткової інформації та консультацій.

Розділ ІІ. Діагностика

Положення СМД

Наявність злоякісного новоутворення крові може запідозрити лікар будь-якої спеціальності на основі виявлення характерних клінічних, та/або лабораторних ознак, та відсутності інших причин, які б пояснювали наявні зміни у стані пацієнта або виявлені лабораторні зміни. У разі обґрунтованої підозри для встановлення та підтвердження діагнозу ГЛЛ його потрібно направити до ЗОЗ, що надають спеціалізовану медичну допомогу пацієнтам з онкогематологічними захворюваннями, впродовж 72-х годин з моменту виникнення такої підозри.

Комплексна діагностика ГЛЛ передбачає не тільки встановлення факту наявності захворювання на підставі цитоморфологічного, цитохімічного, імуноцитологічного, цитогенетичного досліджень аспіратів кісткового мозку та дослідження стратифікуючих молекулярно-генетичних і цитогенетичних аномалій у спеціалізованій лабораторії з діагностики онкогематологічних захворювань у дітей, а й визначення обов’язкових прогностичних характеристик захворювання, відповідно до яких надалі визначається стратегія лікування.

За результатом первинного обстеження пацієнта встановлюють діагноз відповідно до класифікації гострих лейкемій Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), Європейської групи з імунологічного вивчення лейкозів (EGIL), батареї тестів для оцінювання лобної дисфункції (FAB), визначають ЦНС-статус, проводять ініціальну стратифікацію до групи ризику, діагностику специфічних невідкладних станів та/або ускладнень, асоційованих із ГЛЛ. Послідовність виконання окремих досліджень може бути змінена та/або відтермінована за необхідності.

У разі наявності на момент встановлення діагнозу ГЛЛ невідкладного стану, асоційованого із ГЛЛ, комплекс первинного та подальшого обстеження має включати методи контролю його (невідкладного стану) перебігу.

Обґрунтування

Клінічна картина при ГЛЛ у дітей здебільшого є неспецифічною і може маскувати наявність злоякісного процесу під великий спектр патології дитячого віку. ГЛЛ у дітей переважно маскується під ортопедо-травматологічну патологію (реактивні або септичні артрити, транзиторні синовіти), ревматологічну патологію (ювенільний ідіопатичний артрит [ЮІА], системний червоний вовчак [СЧВ]), інфекційну патологію (інфекційний мононуклеоз), неврологічну патологію (полірадикулопатія, парези лицьового нерва у разі залучення центральної нервової системи [ЦНС]).

Характерні лабораторні зміни включають лейкопенію із нейтропенією та відносним лімфоцитозом, лейкоцитоз із вираженим переважанням клітин лімфоїдного ряду (відносний лімфоцитоз >85%), нормохромну анемію, тромбоцитопенію, виражене підвищення ШОЕ.

Субстратом захворювання є безконтрольна проліферація в кістковому мозку клітин попередників лімфоїдного ряду (лімфобластів), проте їхня відсутність при цитоморфологічному дослідженні периферичної крові не виключає наявності захворювання.

Стандартом діагностики ГЛЛ є цитоморфологічне, цитохімічне, імуноцитологічне та стратифікуюче генетичне (молекулярно-цитогенетичне, молекулярно-генетичне) дослідження аспіратів кісткового мозку з не менше ніж двох точок (крило(а) клубової(их) кістки(ок) та грудина).

Окрім безпосередньої діагностики ГЛЛ обов’язковим є виконання додаткових обстежень, а саме: ініціальної люмбальної пункції (ЛП) із дослідженням препаратів цитоцентрифугату спинномозкової рідини (СМР), виготовлених методом рідинної цитології із метою встановлення ініціального ЦНС-статусу; виконання візуалізаційних досліджень на підставі наявної клінічної симптоматики пацієнта (рентгенографія грудної клітки, щоб виключити наявність пухлини середостіння; ультразвукове дослідження [УЗД] шиї та черевної порожнини; спіральна комп’ютерна томографія [КТ] органів грудної та черевної порожнини; магнітно-резонансна терапія [МРТ] головного мозку тощо); огляд та консультація фахівців (невролог, офтальмолог тощо). Діагностична ЛП із дослідження цитоцентрифугату СМР проводиться із метою належного визначення ЦНС-статусу. Виконання діагностичної ЛП може поєднуватись із першим інтратекальним введенням цитостатика у разі попереднього морфологічного підтвердження діагнозу ГЛЛ.

Первинну аспіраційну біопсію кісткового мозку та особливо ініціальну ЛП має виконати спеціаліст із найбільшим досвідом у здійсненні цих інвазивних маніпуляцій та під загальним знеболенням (седацією).

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

Діагностичні заходи для встановлення діагнозу ГЛЛ передбачають збір та ретельне документування анамнезу захворювання із визначенням перших симптомів, лабораторних змін, динаміки їхнього розвитку; проведення специфічних лабораторних та інструментальних досліджень.
Діагностична аспіраційна біопсія кісткового мозку виконується за наявності обґрунтованої підозри щодо злоякісного захворювання крові з не менше ніж двох точок.
Обов’язковим є цитоморфологічне, імуноцитологічне, молекулярно-генетичне та цитогенетичне дослідження отриманих аспіратів.
З метою визначення ЦНС-статусу проводиться ініціальна ЛП із дослідженням цитоцентрифугату СМР, яка може бути поєднана із першим введенням цитостатика (метотрексату [МТХ]). Визначення морфології клітин СМР в нативних препаратах без застосування методів рідинної цитології не є достатнім для об’єктивного визначення ЦНС-статусу.
Протипоказаннями для проведення ініціальної діагностичної ЛП є рівень тромбоцитів нижче 50 × 10⁹/л та/або рівень лейкоцитів >100 × 10⁹/л. У разі поєднання ініціальної діагностичної ЛП із першим інтратекальним введенням цитостатика гіперлейкоцитоз (рівень лейкоцитів >100 × 10⁹/л) не є абсолютним протипоказанням для виконання ініціальної ЛП, оскільки одночасне введення цитостатика (МТХ) є додатковим фактором захисту від специфічного лейкемічного ураження ЦНС.
Визначення ЦНС-статусу (панель 1, таблиця 1).
Лабораторні дослідження включають загальний аналіз крові, визначення групи крові та резус-фактора, біохімічні дослідження крові (білірубін, аспартатамінотрансфераза [АсАТ], аланінамінотрансфераза [АлАТ], гамма-глутамілтрансфераза [ГГТ], лужна фосфатаза [ЛФ], лактатдегідрогеназа [ЛДГ], креатинін, сечовина, сечова кислота, K, Na, Ca, P), коагулограму, загальний аналіз сечі, бактеріологічні дослідження, вірусологічні дослідження (вірусні гепатити, вірус імунодефіциту людини [ВІЛ]).
Призначаються інструментальні дослідження: рентгенографія органів грудної клітки в прямій проєкції до проведення будь-яких інвазивних втручань; УЗД шиї та черевної порожнини, органів калитки у хлопчиків; електрокардіографія (ЕКГ) та ехокардіографія (Ехо-КГ).
При виявленні будь-яких рентгенологічних змін призначається спіральна КТ.
За наявності або відсутності неврологічної симптоматики всім пацієнтам має бути проведений огляд невролога та офтальмолога; за наявності показань обов’язково призначається МРТ головного мозку.
За результатом первинного обстеження пацієнта має бути встановлено діагноз відповідно до класифікації гострих лейкемій ВООЗ, EGIL, FAB, визначено ЦНС-статус, проведено ініціальну стратифікацію до групи ризику, діагностику специфічних невідкладних станів та/або ускладнень, асоційованих із ГЛЛ.

Бажані

12. У разі виявлення сімейних або спадкових синдромів, що асоціюються з ГЛЛ (синдром Дауна, синдром Блума, синдром Луї-Бар, синдром Ніймегена), доцільно провести генетичний скринінг та консультацію генетика.

Панель 1

Визначення ЦНС-статусу

ЦНС-статус визначається на підставі дослідження СМР, а саме: ініціального цитозу (кількості ядровмісних клітин), наявності чи відсутності бластних клітин до отримання будь-якої хіміотерапії, ознак контамінації кров’ю та клінічних/візуалізаційних ознак специфічного ураження ЦНС (див. табл. 1).

ЛП під час діагностики потрібно виконати до початку циторедуктивної преднізолонової профази. Гіперлейкоцитоз понад 100 000/мкл не є протипоказанням до ЛП, оскільки вона зазвичай буде супроводжуватись одночасним інтратекальним введенням МТХ. Введення МТХ має здійснюватись при хоча б морфологічних ознаках наявності ГЛЛ.

ЛП є ургентно необхідною для визначення ініціального статусу ЦНС, і відтермінування першої ЛП може бути припустиме лише у виключних ситуаціях. Додатково до біохімічного дослідження (загальний білок, глюкоза) і визначення кількості клітин у камері Фукса – Розенталя оцінка морфології клітин та їхній диференційний підрахунок мають бути здійснені в препаратах цитоцентрифугату, виготовлених методом рідинної цитології. Препарати цитоцентрифугату потрібно готувати в усіх випадках, незважаючи на кількість клітин у СМР, та щонайменше один препарат (із даними щодо кількості клітин у СМР та периферичній крові) потрібно надіслати до референтної лабораторії для експертної оцінки. Виконання ініціальної ЛП у дітей молодших 10 років має проводитись під загальною анестезією. У дітей старших 10 років з метою знеболення рекомендоване застосування місцевих анестетиків у лікарській формі мазь/пластир, також допускається загальна анестезія. Використовують такі визначення ЦНС-статусу:

ЦНС‑1 статус (негативний) – відсутність клінічних або візуалізаційних (нейрорадіологічних) ознак лейкемічного ураження ЦНС (див. нижче) та відсутність бластних клітин при дослідженні препаратів цитоцентрифугату СМР, виготовлених методом рідинної цитології, незалежно від рівня цитозу, наявності еритроцитів або ознак домішок крові;
ЦНС‑2 статус: наявність лабораторних, але відсутність клінічних та нейровізуалізаційних ознак специфічного ураження ЦНС:

ЦНС‑2а: наявність бластів в препаратах цитоцентрифугату СМР; цитоз ≤5 лейкоцитів/мкл; відсутність мікроскопічної (кількість еритроцитів [RBC] <10/мкл) та макроскопічної контамінації кров’ю,
ЦНС‑2b: макроскопічна або мікроскопічна (RBC >10/мкл) контамінація кров’ю; наявність бластів в препаратах цитоцентрифугату СМР; цитоз ≤5 лейкоцитів/мкл,
ЦНС‑2с: макроскопічна або мікроскопічна (RBC >10/мкл) контамінація кров’ю; цитоз >5 лейкоцитів/мкл; наявність бластів в препаратах цитоцентрифугату СМР, але проба СМР негативна за алгоритмом Штайнхерца – Блеєра (кількість лейкоцитів [WBC]/RBC в СМР <2 × WBC/RBC в крові);

ЦНС‑3 статус: наявність клінічних/нейровізуалізаційних або лабораторних ознак специфічного ураження ЦНС:

ЦНС‑3a: наявність бластів у препаратах цитоцентрифугату СМР; цитоз ≥5 лейкоцитів/мкл; відсутність макроскопічної контамінації СМР кров’ю та RBC <10 /мкл,
ЦНС‑3b: наявність бластних клітин в препаратах цитоцентрифугату СМР; цитоз ≥5 лейкоцитів/мкл; макроскопічна або мікроскопічна (RBC ≥10 /мкл) контамінація СМР кров’ю та позитивна проба за алгоритмом Штайнхерца – Блеєра (WBC/RBC в СМР >2 × WBC/RBC в крові),
ЦНС‑3с: клінічні або нейровізуалізаційні ознаки ураження ЦНС:

пухлиноподібне утворення ЦНС або лептоменінгеальне ураження, виявлене при МРТ або КТ,
парез черепно-мозкових нервів, не обумовлений екстракраніальними причинами.

Таблиця 1. Визначення ЦНСстатусу
Ознаки	ЦНС‑1	ЦНС‑2а	ЦНС‑2b	ЦНС‑2c	ЦНС‑3а	ЦНС‑3b	ЦНС‑3c
Лабораторні ознаки ураження ЦНС	Ні	Так	Так	Так	Так	Так	Так
Наявність бластів в СМР	Ні	Так	Так	Так	Так	Так	Так
Цитоз	Будьякий	≤5 в мкл	≤5 в мкл	≤5 в мкл	>5 в мкл	>5 в мкл	Будьякий
Мікроскопічна (RBC >10/мкл) або макроскопічна контамінація кров’ю*	Ні	Ні	Так	Так	Ні	Так	Н/з**
Алгоритм Штайнхерца – Блеєра*	Н/з	Н/з	Н/з	Негативний	Н/з	Позитивний	Н/з
Радіологічні ознаки ураження ЦНС	Ні	Ні	Ні	Ні	Ні	Ні	Так
або
Клінічні ознаки ураження ЦНС	Ні	Ні	Ні	Ні	Ні	Ні	Так
* У разі ініціальної травматичної ЛП (RBC >10/мкл або макроскопічна контамінація кров’ю) використовується алгоритм Штайнхерца – Блеєра для розподілу пацієнтів із ЦНС‑2с та ЦНС‑3b статусом. ** Н/з – не зазначено.

Розділ ІІІ. Лікування

Положення СМД

Лікування дітей із ГЛЛ здійснюється шляхом проведення програмної послідовної хіміотерапії, що складається з таких основних етапів: індукція ремісії, консолідація ремісії, інтенсифікація, реіндукція, підтримувальна терапія.

Об’єм необхідної терапії в кожному конкретному випадку визначається ініціальними характеристиками захворювання (імунофенотип, молекулярно-генетичні перебудови) та відповіддю на терапію (швидкістю та повнотою елімінації пухлинного клону), що сукупно визначає групу ризику пацієнта стосовно прогнозу за основним захворюванням.

План лікування, послідовність та кількість окремих етапів лікування для пацієнта визначає лікар відповідно до групи ризику.

Обґрунтування

Діти з ГЛЛ зазвичай отримують лікування відповідно до груп ризику, що визначаються і за клінічними, і за лабораторними ознаками. Інтенсивність лікування, необхідна для повного одужання, істотно різниться в різних підгрупах дітей із встановленим діагнозом ГЛЛ. Призначення лікування на основі оцінки ризику відбувається так, щоб пацієнти зі сприятливими клінічними та біологічними ознаками, які можуть мати дуже гарний результат при терапії стандартної інтенсивності, могли уникнути більш інтенсивного і токсичного лікування, тоді як до пацієнтів із наявними критеріями несприятливого прогнозу застосовується більш інтенсивний і потенційно більш токсичний терапевтичний підхід.

Метою циторедуктивної преднізолонової префази є зниження лейкемічного навантаження перед основним хіміотерапевтичним лікуванням.

Інтратекальна хіміотерапія без краніальної променевої терапії сприяє зменшенню частоти ЦНС-рецидивів у пацієнтів групи стандартного ризику. Краніальна променева терапія не є необхідним компонентом ЦНС-спрямованої терапії для цих пацієнтів.

Для пацієнтів, які досягли групи проміжного ризику, показники швидкості кліренсу бластів і визначення мінімальної залишкової хвороби (МЗХ) мають важливе прогностичне значення.

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) є необхідним консолідуючим етапом лікування для окремої категорії пацієнтів із поєднанням несприятливих молекулярно-генетичних аномалій та критеріями недостатньої відповіді на терапію.

Більшість пацієнтів із персистуючою лейкемією, що піддається морфологічному виявленню, в кінці чотиритижневої фази індукції мають несприятливий прогноз і можуть отримати користь від алогенної ТГСК після досягнення ПР. Тенденція до кращого результату при алогенній ТГСК порівняно з однією лише хіміотерапією спостерігалася у пацієнтів із Т-клітинним фенотипом (незалежно від віку) та у пацієнтів із В-клітинним ГЛЛ старших шести років.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

Обсяг та інтенсивність лікування визначаються групою ризику, до якої зарахований пацієнт на підставі стратифікуючих критеріїв (таблиці 2-5).
Кожний наступний етап лікування розпочинається після досягнення відповідних лабораторних та клінічних критеріїв та визначається згідно з алгоритмом ведення дітей із ГЛЛ (рисунок).
З метою зниження лейкемічного навантаження перед початком лікування призначається преднізолон (префаза) (панель 2).
Зміна плану лікування, виключення із нього окремих терапевтичних елементів залежно від клінічної ситуації може відбуватись тільки за рішенням мультидисциплінарної команди фахівців.
Опис лікувальних заходів, передбачених під час етапів індукції, консолідації, інтенсифікації, реіндукції, підтримувальної терапії, а також режим дозування лікарських засобів, що застосовуються при проведенні кожного з етапів лікування (панель 2).
Вибір лікарського засобу аспарагінази або пегаспаргази для проведення індукційного лікування, інтенсифікації та реіндукції для пацієнтів всіх груп ризику (панель 2).
Протягом всього періоду лікування і особливо під час індукційної та реіндукційної фаз має здійснюватись ретельний клінічний та лабораторний контроль небажаних токсичних ефектів і ускладнень терапії та їхня своєчасна корекція.
За наявності показань до алогенної ТГСК процедура пошуку сумісного родинного або неродинного донора має бути ініційована не пізніше початку фази інтенсифікуючої терапії.
Профілактика інфекційних ускладнень передбачає виконання заходів з інфекційного контролю відповідно до чинних галузевих СМД із раціонального застосування антибактеріальних і антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою.
За наявності показань до алогенної ТГСК дані про пацієнта мають бути передані мультидисициплінарній команді фахівців ЗОЗ, що здійснює алогенну ТГСК дітям, для узгодження часу HLA-типування пацієнта, членів родини та пошуку повністю сумісного неродинного донора в міжнародній базі донорів, узгодження подальшої тактики ведення та логістики пацієнта на трансплантаційний етап лікування.

Бажані

11. За наявності показань, наприклад, персистенція МЗХ-позитивного статусу, пацієнт має отримати лікування із застосуванням імунотерапії, CAR-T – клітинної терапії, інших інноваційних методів.

Рисунок. Загальний алгоритм лікування дітей із ГЛЛ

ЧТ‑1 – часова точка 1 (33-й день); ЧТ‑2 – часова точка 2 (78-й день); ППТ – проміжна підтримувальна терапія; ПТ- підтримувальна терапія; ТГСК – трансплантація гемо поетичних стовбурових клітин; SR- група стандартного ризику; МR – група середнього (проміжного) ризику; HR – група високого ризику.

* Інтенсифікація лікування за схемою Protocol m передбачена виключно для пацієнтів стандартної групи ризику із В-ГЛЛ. Для пацієнтів групи стандартного та середнього ризику Т-ГЛЛ та групи середнього ризику В-ГЛЛ проводиться відповідно до схеми терапії Protocol M.

Таблиця 2. Алгоритм первинної лабораторної діагностики
Метод діагностичної оцінки	Біологічний матеріал	Примітки
Цитоморфологія	Кістковий мозок (КМ): мієлограма (із нативного матеріалу) Периферична кров: загальний аналіз крові диференційна гемограма СМР: підрахунок клітин (лічильна камера) мазок, отриманий за допомогою центрифугування (цитоцентрифугат)	Фарбування за Меєм – Грюнвальдом Гімзою
Імуноцитологія (мультипараметрова проточна цитометрія)	Кістковий мозок (та/або периферична кров): імунофенотипування індекс ДНК (не обов’язково) виявлення відповідних мішеней для МЗХ
Цитогенетичний аналіз*	Кістковий мозок (та/або периферична кров): Gфарбування з високою роздільною здатністю (чисельні та структурні аберації)
Молекулярногенетичні дослідження*	Кістковий мозок (та/або периферична кров): Виявлення відповідних мішеней для ПЛРМЗХ
* Стратифікуючі генетичні дослідження проводяться на ініційному матеріалі за умови виставленого діагнозу ГЛЛ методом цитоморфологічним та/або імуноцитологічним.

Таблиця 3. Критерії стратифікації до групи стандартного ризику
Види	Критерії
Для зарахування до групи стандартного ризику мають виконуватись всі перераховані нижче клінічні, молекулярногенетичні критерії та критерії відповіді на терапію
Клінічні критерії	Вік від 1го до 6ти років Ініціальна кількість WBC <20 тис. /мкл CD10 + (common)фенотип ЦНС‑1 статус¹
Молекулярногенетичні критерії	Гіперплоїдія² та/або TEL/AML (ETV6/RUNX1) Відсутність молекулярногенетичних аномалій високого ризику³
Критерії відповіді на терапію	Гарна відповідь на преднізолон (<1000 бластів в мкл) на 8й день префази Рівень МЗХ за даними проточної цитометрії <0,1% на 15й протокольний день за умов МЗХ – негативного статусу в ЧТ⁴1 та ЧТ‑2 (<1 ґ 10⁴) МЗХ – негативний статус в ЧТ‑1 (за умови використання методу (проточна цитометрія або ПЛР⁵) із роздільною здатністю не менше 10⁴)
¹ Відсутність бластів в СМР при дослідженні цитоцентрифугату та атравматичність пункції відповідно до алгоритму Штайнхерца – Блеєра. ² Наявність більше 50 хромосом в лейкемічних бластах або ДНКіндекс (визначається як співвідношення ДНК в лейкемічних бластах по відношенню до вмісту у нормальних диплоїдних лімфоцитах) ≥1,16. ³ KMT2A(MLL)AFF1, TCF3HLF, гіпоплоїдія (2439 хромосом), мутації гена TP53 (соматичні та вроджені), KMT2A (MLL)реаранжування, IKZF1, BCR/ABL1, BCR/ABL1подібні. ⁴ ЧТ – часова точка. ⁵ ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція.

Таблиця 4. Критерії стратифікації до групи високого ризику
Для зарахування до групи високого ризику достатньо одного з перерахованих нижче клінічного, молекулярногенетичного критерію або критерію відповіді на терапію
Молекулярногенетичні критерії	Реаранжування KMT2AAFF1 (MLLAF4) Реаранжування TCF3HLF Гіпоплоїдія (<45 хромосом) Мутації групи IKZF^plus (одночасна делеція генів IKZF1 із PAX5, CDKN2A, або CDKN2B (гомозиготні делеції), або PAR1 та відсутність делеції в гені ERG і МЗХ – позитивний статус на 33й день за умов відсутності ETV6RUNX1, TCF3PBX1 або реаранжувань гена KMT2A інших від KMT2AAFF1
Критерії відповіді на терапію	Відсутність морфологічної ремісії на 33й день (>5% бластів) МЗХ за даними проточної цитометрії >10% на 15й протокольний день за умов відсутності ETV6RUNX1* МЗХ ≥5 ґ 10⁴ (≥0,05%) на 33й протокольний день (ЧТ‑1) МЗХ в ЧТ‑1 ≥5 ґ 10⁴ (≥0,05%) та МЗХпозитивний статус (<5 ґ 10⁴) в ЧТ‑2 МЗХ в ЧТ‑2 ≥5 ґ 10⁴ (≥0,05%)
* За наявності реаранжування генів ETV6RUNX1 тільки рівня МЗХ вище 10% на 15й день протокольної терапії недостатньо для зарахування пацієнта до групи високого ризику.

Таблиця 5. Стратифікація пацієнтів до групи ризику в ЧТ2 за даними МЗХ
МЗХ в ЧТ1	МЗХ в ЧТ2
	Негативна <1 × 10⁴(<0,01%)	Позитивна, але <5 × 10⁴ (<0,05%)	≥5 × 10⁴ (≥0,05%)	Не визначена
негативна* (<1 × 10⁴)	Н/в	Н/в	Н/в	SR
негативна	по МЗХ 15д	MR	HR	по МЗХ 15 днів
позитивна, але <5 × 10⁴ (<0,05%)	MR	MR	HR	MR
позитивна ≥5 × 10⁴ (≥0,05%)	MR	HR	HR	MR
Відсутня/не визначена	по МЗХ 15 днів	MR	HR	по МЗХ 15 днів
Наявність будь яких ініціальних критеріїв високого ризику	HR	HR	HR	HR
Н/в – не визначається у зв’язку із досягненням МЗХнегативного статусу в ЧТ1. * За умов використання методу визначення МЗХ із роздільною здатністю не менше 10⁴ ; SR – група стандартного ризику; MR – група середнього (проміжного) ризику; HR група високого ризику.

Панель 2

Опис етапів комплексного лікування ГЛЛ

1. Преднізолонова префаза

Метою циторедуктивної преднізолонової префази є зниження лейкемічного навантаження перед основним хіміотерапевтичним лікуванням. Відповідь на преднізолонову префазу впливає на стратифікацію пацієнтів у групу ризику тільки для Т-ГЛЛ.

На початку преднізолонової префази необхідним є забезпечення постійного центрального венозного доступу. До початку преднізолонової префази виконується ініціальна лікувально-діагностична ЛП, що може бути поєднана з першим введенням МТХ в дозі, яка визначається відповідно до віку дитини, особливо це стосується випадків ініціальної травматичної ЛП.

За відсутності ознак ініціального масивного пухлинного навантаження (масивна гепатоспленомегалія, гіперлейкоцитоз, рівень ЛДГ вище 2000 МО/л) та ознак синдрому гострого клітинного лізису преднізолонову префазу починають із добової дози, що дорівнює 50% від розрахункової 100% дози. Введення може здійснюватися перорально або внутрішньовенно, але добова доза має бути рівномірно розподілена на три прийоми/введення протягом доби без дотримання добового ритму синтезу глюкокортикостероїдів (ГКС), тобто введення або прийом 1/3 від розрахункової дози через кожні 8 годин.

У разі масивного ініціального лейкемічного навантаження (WBC ≥100 000/мкл, або масивна гепатоспленомегалія, або масивна медіастинальна пухлина) преднізолонову профазу починають із 1/3-1/4 від розрахункової добової дози. При цьому обов’язковим є виконання комплексу діагностичних та лікувальних заходів, направлених на попередження та/або лікування синдрому гострого пухлинного лізису. На фоні регулярного контролю відповіді на преднізолонову префазу (швидкість кліренсу бластів), лабораторних показників гострого клітинного лізису (рівень Ca, P, K, Na, сечової кислоти, креатиніну), діурезу необхідно намагатись якнайшвидше підвищити дозу преднізолону до 100%. Зазвичай 100% доза має бути досягнута на 3-й день преднізолонової префази у разі відсутності ознак синдрому гострого лізису пухлини. Кумулятивна доза преднізолону за сім днів преднізолонової префази має бути не менше ніж 210 мг/м2.

У разі приросту абсолютної кількості бластів в периферичній крові після третього дня преднізолонової префази можливим є або введення циклофосфаміду, або введення вінкристину та доксорубіцину раніше запланованого терміну (8-го дня). В такому разі пацієнт автоматично вважається пацієнтом із поганою відповіддю на преднізолон.

2. Ініціальна ЛП

Ініціальна лікувально-діагностична ЛП здійснюється після підтвердження діагнозу ГЛЛ із метою визначення ЦНС-статусу та першого інтратекального введення МТХ у відповідному до віку пацієнта дозуванні.

Гіперлейкоцитоз >100,000/мкл в умовах компенсованого гемостазу та задовільного загального стану (відсутність тяжких інфекцій) не є протипоказанням для першої ЛП за умови одночасного введення першої інтратекальної дози МТХ.

Обов’язковим є підрахунок не тільки лейкоцитів, а й еритроцитів для визначення травматичності ЛП.

Отже, ініціальна ЛП може не виконуватись в 0-й день тільки у виключних ситуаціях (наприклад, високий анестезіологічний ризик внаслідок компресії дихальних шляхів).

Травматична ініціальна ЛП

Оскільки травматична ініціальна ЛП може змінювати категорію ЦНС-статусу пацієнта та потребувати корекції ЦНС-направленої терапії під час та після індукції, необхідно суворо реєструвати факт макро- та/або мікроскопічної контамінації СМР кров’ю.

За наявності домішок крові в СМР під час виконання ЛП необхідно впевнитись, що СМР із часом світлішає, і обов’язково ввести розрахункову дозу МТХ інтратекально.

Якщо під час ЛП СМР яскраво забарвлена кров’ю і з часом не світлішає, не вводьте МТХ. Невідкладно виконайте повторну ЛП (в іншому проміжку) і введіть МТХ. У разі неуспішності на наступний день проводиться повторна спроба. Не слід розпочинати преднізолонову префазу до успішного виконання ініціальної ЛП, за винятком випадків наявності у пацієнта стану, який потребує ургентного призначення циторедуктивної преднізолонової префази (наприклад, синдром компресії дихальних шляхів тощо).

3. Індукційний етап

Індукційна фаза лікування у більшості пацієнтів проводиться відповідно до Protocol IA, який має три основні модифікації залежно від імунофенотипу захворювання та відповіді на преднізолонову префазу:

Protocol IA-Pred: для всіх пацієнтів із В-ГЛЛ (або Protocol IA’-Pred – для пацієнтів, стратифікованих до групи стандартного ризику за ініціальними факторами та результатами визначення МЗХ на 15-й протокольний день);
Protocol IA-Dexa: для пацієнтів із Т-ГЛЛ із гарною відповіддю на преднізолон;
Protocol IA-CPM: для пацієнтів із Т-ГЛЛ та поганою відповіддю на преднізолон.

У разі наявності у пацієнта стану, який не дає змогу розпочати індукційну терапію повної інтенсивності, доцільним є розгляд питання щодо проведення індукційної терапії зниженої інтенсивності.

Особливості проведення

Ця фаза має високий ризик ускладнень лікування, насамперед ризик тяжких інфекцій. Тому дуже важливим є ретельний цілеспрямований клініко-лабораторний та радіологічний моніторинг пацієнтів із метою раннього виявлення та лікування можливих ускладнень. Рекомендованими є рутинний бактеріологічний скринінг, щоденний контроль біохімічних показників та показників коагулограми, рівня С-реактивного білка (СРБ кількісним методом), контроль рівня прокальцитоніну, своєчасне та адекватне реагування на розвиток інфекційних та інших токсичних ускладнень, адекватна трансфузіологічна підтримка.

Інтратекальна терапія протягом Protocol IA

Загалом передбачено три або п’ять інтратекальних введень МТХ залежно від визначеного ініціального ЦНС-статусу в дозуванні відповідно до віку дитини.

Обов’язкові інтратекальні введення МТХ проводяться на 0-й, 12-й та 33-й протокольні дні. Введення на 12-й день визначене з огляду на максимальне уникнення ризику непередбаченого інтратекального введення інших лікарських засобів, проте може бути ухвалене рішення щодо введення МТХ на 15-й протокольний день (одночасно із виконанням пункції).

Додаткові інтратекальні введення МТХ показані на 19-й та 26-й протокольні дні пацієнтам із всіма категоріями ЦНС‑3 статусу (3a, 3b та 3c).

Одразу після інтратекального введення МТХ пацієнт має дві години лежати, тримаючи голову нижче рівня тулуба.

Застосування лікарських засобів аспарагінази або пегаспаргази

Під час лікування пацієнтів слід надавати перевагу використанню пегаспаргази, але з урахуванням індивідуальних клінічних особливостей лікар має право обрати інший доступний препарат аспарагінази для ініціального застосування у відповідному режимі дозування.

У разі зареєстрованої попередньо важкої алергічної реакції на препарат пегаспаргази необхідно перейти на застосування препарату аспарагінази із доведено меншою імуногенністю у відповідному режимі дозування.

У разі зареєстрованої попередньо важкої алергічної реакції на препарат аспарагінази необхідно перейти на застосування препарату пегаспаргази або препарат аспарагінази із доведено меншою імуногенністю у відповідному режимі дозування.

Важкою алергічною реакцією вважається реакція, що мала прогресуючий характер після припинення інфузії препарату та, окрім характерних шкірних проявів, супроводжувалась гіпотензією, тахікардією +/- респіраторними розладами і потребувала інтенсивної невідкладної терапії (в/м введення адреналіну, високих доз ГКС, інфузійної/інотропної підтримки, кисневої або іншої респіраторної підтримки).

Наявність алергічної реакції, яка не відповідає критеріям важкої, не є показанням для переходу на інший препарат аспарагінази.

Премедикація із застосуванням H₁-блокаторів та/або додаткового введення ГКС (окрім доз, показаних за протоколом лікування) суворо не рекомендована.

Інфузію препарату аспарагінази слід розпочинати із дуже повільного введення (1/4 від розрахункової швидкості введення) протягом перших 15 хвилин. Необхідний ретельний контроль стану пацієнта протягом всієї інфузії препарату аспарагінази та додатково протягом 30 хвилин після її завершення із фіксацією показників ЧСС, АТ, SpO₂.

4. Консолідаційний етап

Консолідуюча терапія розпочинається одразу після індукційної терапії.

Критерії для початку консолідуючої терапії:

задовільний загальний стан;
відсутність тяжких інфекцій;
рівень креатиніну в межах нормальних значень;
зростаючі показники власного гемопоезу:

WBC ≥2000/мкл,
кількість гранулоцитів (абсолютна кількість моноцитів [АКН] + абсолютна кількість нейтрофілів [АКМ]) ≥500/мкл,
тромбоцитів ≥50 000/мкл.

Регуляція терапії

Мінімальні вимоги для початку блоку цитарабіну (ARA-C):

рівень лейкоцитів ≥500/мкл;
рівень тромбоцитів ≥30 000/мкл.

За можливості, розпочатий блок не має перериватись. Якщо необхідно перервати блок ARA-C, слід припинити прийом меркаптопурину. Пропущені дози меркаптопурину пацієнт має прийняти так, щоб загальна кумулятивна доза становила 1 680 мг/м².

Мінімальні вимоги для другого введення ЦФМ:

абсолютна кількість лейкоцитів (WBC) ≥1000/мкл;
абсолютна кількість гранулоцитів (АКН + АКМ) ≥300/мкл;
кількість тромбоцитів (PLT) ≥50 000/мкл;
рівень креатиніну в межах нормальних значень.

5. Інтенсифікуючий етап

Інтенсифікуюча фаза лікування розпочинається через два тижні після завершення консолідаційної фази.

Для пацієнтів групи стандартного та середнього ризику Т-ГЛЛ та групи середнього ризику В-ГЛЛ проводиться відповідно до схеми терапії Protocol M та відповідно до схеми Protocol m виключно для групи стандартного ризику В-ГЛЛ. Розрахунок дози МТХ на площу поверхні тіла необхідний перед кожним введенням.

Критерії для початку інтенсифікуючої терапії:

збереження комплексної ремісії;
задовільний загальний стан;
відсутність тяжких інфекцій;
кліренс креатиніну/рівень креатиніну в межах нормальних значень;
відсутність обструкції сечовивідних шляхів;
допустимі показники печінкових проб: аланінамінотрансфераза (АЛТ)/аспартатамінотрансфераза (АСТ) не вище ніж 5 ВМН, білірубін не вище ніж 3 ВМН;
зростаючі показники власного гемопоезу:

абсолютна кількість лейкоцитів (WBC) ≥1500/мкл,
абсолютна кількість гранулоцитів (АКН + АКМ) ≥500/мкл,
кількість тромбоцитів ≥50 000/мкл.

Особливості проведення

Застосування МТХ в дозі 5000 мг/м² потребує суворого дотримання правил введення та моніторингу стану пацієнта для уникнення загрозливих для життя токсичних явищ. Необхідний контроль сироваткових концентрацій МТХ в плазмі/сироватці в межах не більше шести годин від моменту забору зразка крові. Для усунення токсичних ефектів призначається супровідна терапія кальцію фолінатом.

З метою мінімізації взаємодій слід намагатись максимально уникати застосування інших лікарських засобів за 48 годин до та 72 години після інфузії МТХ (особливо триметоприму/сульфаметоксазолу, азолів, фуросеміду).

Перед інфузією МТХ пацієнт має протягом не менше 12 годин отримувати інфузійну терапію в режимі гіпергідратації (3000 мл/м²/добу) із олужненням сечі (4% розчин натрію гідрокарбонату), з ретельним контролем балансу рідини до досягнення діурезу, адекватного водного навантаження та стійкого рівня рН сечі ≥7. Профілактичне застосування діуретиків не рекомендоване, оскільки це може уповільнювати елімінацію МТХ.

Інтратекальне введення МТХ

Всім пацієнтам показані інтратекальні введення МТХ під час кожної інфузії МТХ. Доза МТХ для інтратекального введення визначається відповідно до віку пацієнта.

За необхідності перед початком в/в інфузії та інтратекального введення МТХ може бути застосована загальна анестезія, бажано із мінімальною тривалістю дії. Якщо пацієнт не потребує анестезіологічного забезпечення для інтратекального введення, його проводять через одну годину від початку в/в інфузії МТХ.

Для пацієнтів групи високого ризику фаза інтенсифікованого лікування передбачає проведення трьох або шести блоків інтенсивної високодозової хіміотерапії (ВДХТ) – HR‑1, HR‑2, HR‑3.

Рекомендовано починати кожний наступний блок не пізніше ніж через 14 днів від завершення попереднього. Визначення площі поверхні тіла (ППТ) пацієнта та перерахунок доз відбувається перед кожним блоком.

Критерії для початку ВДХТ:

задовільний загальний стан пацієнта;
відсутність тяжких інфекцій;
відсутність проявів мукозиту;
кліренс креатиніну/рівень креатиніну в межах нормальних значень;
відсутність обструкції сечовивідних шляхів;
показники печінкових проб: АЛТ/АСТ не вище ніж 5 ВМН, білірубін не вище ніж 3 ВМН;
зростаючі показники власного гемопоезу:

абсолютна кількість гранулоцитів (АКН + АКМ) ≥200/мкл,
кількість тромбоцитів ≥50 000/мкл;

SpO₂ без додаткової подачі кисню >94%;
показники фібриногену ≥75%, показник активного часткового тромбопластинового часу не >1,6.

Редукція доз окремих та/або всіх лікарських засобів не допускається, у разі високої токсичності якогось конкретного хіміотерапевтичного засобу краще перенести його введення і виконати в повній дозі.

Проведення ВДХТ передбачає особливі умови перебування пацієнтів та інтенсивної супровідної терапії.

Застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) після ВДХТ

Введення Г-КСФ розпочинають із сьомого дня HR-блоку в дозі 5 мкг/кг підшкірно або шляхом в/в інфузії щоденно до досягнення АКН >5000 в мкл.

За наявності показань до алогенної ТГСК на цьому етапі необхідна злагоджена взаємодія із трансплантаційним центром для своєчасного виконання необхідних досліджень (наприклад, HLA-типування, підписання інформованої згоди, консультації пацієнтів, батьків/піклувальників/опікунів пацієнта або законних представників пацієнта oфлайн/oнлайн лікарями трансплантаційного центру/відділення), пошуку родинного або неродинного донора. Слід враховувати, що середній час від підписання згоди та за умов виконання типування високої роздільної здатності, від початку пошуку донора до можливості проведення трансплантації кісткового мозку (ТКМ) становить в середньому три місяці без урахування додаткових факторів ризику з боку донора.

Показання до алогенної ТГСК визначаються за молекулярно-генетичними/цитогенетичними критеріями та критеріями відповіді на терапію.

Початок процедури HLA-типування, пошуку HLA-сумісного неродинного донора у відповідних реєстрах, підготовки до проведення ТГСК розпочинається виключно після підтвердження наявності показань до ТГСК у пацієнта та підписання інформованої згоди на проведення ТГСК.

Реаранжування TCF3-HLF (t17;19) є показанням до алогенної ТГСК від повністю сумісного або частково сумісного донора незалежно від відповіді на терапію.

Пацієнти з мутаціями групи IKZF1^plus + позитивним МЗХ-статусом в ЧТ‑1, та з МЗХ за даними проточної цитометрії на 15-й день ≥10%, та/або МЗХ ≥5 ×10-4 методом ПЛР або проточної цитометрії в ЧТ‑2 мають показання до алогенної ТГСК в першій ремісії.

6. Етап реіндукції (відтермінована інтенсифікація)

Для пацієнтів із групи стандартного та проміжного (середнього) ризику (SR/ІR), пацієнтів із В-ГЛЛ та Т-ГЛЛ в якості реіндукційної фази проводиться Protocol II.

Для пацієнтів із групи високого ризику (HR), які не підлягають ТГСК, в якості реіндукційної фази після трьох обов’язкових HR-блоків можливим є проведення або послідовності із трьох аналогічних HR-блоків та 1 х Protocol II, або 2 х Protocol II, або 3 х Protocol III із чотиритижневою проміжною підтримувальною терапією між ними.

Вибір варіанту післяконсолідаційного лікування здійснюється залежно від додаткових стратифікуючих критеріїв та супутніх клінічних факторів індивідуально.

Критерії для початку Protocol II або Protocol III:

збереження комплексної ремісії;
задовільний загальний стан;
відсутність тяжких інфекцій;
кліренс креатиніну/рівень креатиніну в межах нормальних значень;
зростаючі показники власного гемопоезу:

абсолютна кількість лейкоцитів (WBC) ≥2 500/мкл,
абсолютна кількість гранулоцитів (АКН + АКМ) ≥1000/мкл,
кількість тромбоцитів ≥100 000/мкл.

Регуляція терапії на І фазі Protocol II або Protocol III:

за наявності ознак тяжкої полінейропатії вінкристин може бути виключений з лікування;
у разі недостатнього гранулопоезу (WBC<0,5 × 10⁹; кількість гранулоцитів <200/мкл) введення вінкристину та доксорубіцину може бути перенесене;
інтратекальна терапія на I фазі Protocol II (у перший та 18-й дні) проводиться тільки у пацієнтів із ініціальним ЦНС-ураженням.

Критерії для початку II фази Protocol II або Protocol III:

задовільний загальний стан;
відсутність тяжких інфекцій;
кліренс креатиніну/рівень креатиніну в межах нормальних значень;
зростаючі показники власного гемопоезу:

абсолютна кількість лейкоцитів (WBC) ≥2 000/мкл,
абсолютна кількість гранулоцитів (АКН + АКМ) ≥500/мкл,
кількість тромбоцитів ≥50 000/мкл.

Критерії для початку другого блоку ARA-C:

абсолютна кількість лейкоцитів (WBC) ≥500/мкл;
кількість гранулоцитів (АКН + АКМ) ≥200/мкл;
кількість тромбоцитів ≥30 000/мкл.

За можливості, розпочатий блок ARA-C не має перериватись. Але якщо це необхідно, потрібно припинити прийом тіогуаніну. Пропущені дози меркаптопурину пацієнт має прийняти так, щоб загальна кумулятивна доза становила 840 мг/м2.

7. Підтримувальна терапія

Базова схема підтримувальної терапії включає щоденний пероральний прийом меркаптопурину в дозі 50 мг/м² на один прийом та щотижневий пероральний прийом або парентеральне введення МТХ в дозі 20 мг/м² на один прийом/одне введення. Терапію проводять так, щоб загальна кількість лейкоцитів пацієнта утримувалась в діапазоні від 2,0 × 10⁹/л до 3,0 × 10⁹/л, що асоційовано із покращенням довгострокової безрецидивної виживаності. Тривалість підтримувальної терапії вираховується так, щоб загальна тривалість лікування становила два роки з моменту встановлення діагнозу. Помірна виражена печінкова токсичність (підвищення рівня АлАТ не вище ніж в 15 разів від верхньої межі норми) не є показанням для призупинення підтримувальної терапії, госпіталізації пацієнта та проведення терапії гепатопротекторами. Виражена печінкова токсичність (підвищення та наростання в динаміці рівня АлАТ вище ніж в 20 разів від верхньої межі норми) може потребувати тимчасової перерви у проведенні підтримувальної терапії.

8. ЦНС-спрямована терапія

Обсяг та характер ЦНС-спрямованої терапії визначається фенотипом ГЛЛ, групою ризику, до якої зарахований пацієнт, та визначеним на початку лікування ЦНС-статусом.

Інтратекальна терапія

Інтратекальні ін’єкції MTX проводять під час лікування за протоколом I/I’, протоколом m/M, протоколом II та під час HR-блоків.

Усі пацієнти отримують інтратекальну терапію у визначені моменти часу протягом лікування. Пацієнтам із первинним ураженням ЦНС (ЦНС‑3 статус) показані два додаткові інтратекальні введення під час Protocol I’A/IA, а також під час протоколу IIA (2 введення), або під час блоку HR‑2 (1 доза), якщо пацієнт отримує лікування у групі ВР.

Під час підтримувальної терапії шість додаткових інтратекальних ін’єкцій MTX із шеститижневими інтервалами, починаючи із шостого тижня від початку підтримувальної терапії, отримують такі групи пацієнтів:

пацієнти без первинного ураження ЦНС (тобто із ЦНС‑1 або ЦНС‑2 статусом) та з такими характеристиками:

Т-ГЛЛ (групи ВР або не ВР) та віком <4 років на момент необхідного початку краніального опромінення,
Т-ГЛЛ, групи стандартного або середнього ризику та первинною кількістю лейкоцитів <100 000/мкл та віком >4 років на момент початку (проміжної) підтримувальної терапії, або
B-ГЛЛ (або з невідомим імунофенотипом), зараховані до групи високого ризику;

пацієнти із первинним ураженням ЦНС (тобто ЦНС‑3 статусом) та віком <4 років на момент початку підтримувальної/першої проміжної підтримувальної терапії.

9. Краніальне опромінення

Показання до краніальної променевої терапії

Через високу частоту можливих пізніх ефектів, пов’язаних з опроміненням, пацієнтам молодшим 4-х років на момент початку опромінення не призначають краніальну променеву терапію.

Краніальне опромінення в дозі 12 Гр призначається з терапевтичною або профілактичною метою виключно пацієнтам віком ≥4 років:

з ураженням ЦНС на момент встановлення діагнозу (ЦНС‑3 статус, терапевтичне краніальне опромінення);
пацієнти без первинного ураження ЦНС (ЦНС‑1 або ЦНС‑2 статусом) із Т-ГЛЛ та ініціальною кількістю лейкоцитів >100 000/мкл (профілактичне краніальне опромінення).

Пацієнти із Т-ГЛЛ групи ВР без ініціального ураження ЦНС, яким не показане краніальне опромінення, мають отримати додаткову інтратекальну терапію під час підтримувальної терапії.

Краніальна променева терапія у пацієнтів групи стандартного та середнього (проміжного) ризику призначається протягом перших чотирьох тижнів підтримувальної терапії, у пацієнтів групи високого ризику або протягом перших чотирьох тижнів підтримувальної терапії, або протягом першої проміжної підтримувальної терапії.

10. Інтенсивна реабілітація в гострому періоді

Інтенсивна реабілітація є невід’ємним складником лікування дитини з ГЛЛ і має здійснюватися вже на етапі інтенсивної хіміотерапії. Обов’язковим є залучення фізичного терапевта для виявлення наявних обмежень у фізичній активності та їхня рання корекція.

Розділ IV. Подальше спостереження

Положення СМД

Після завершення спеціального лікування через небезпеку розвитку рецидиву захворювання, з метою раннього його виявлення, а також для профілактики та лікування віддалених наслідків терапії дитина з ГЛЛ підлягає спостереженню до досягнення 18 років.

Подальше спостереження передбачає періодичні планові огляди та консультації фахівців за необхідності, проведення досліджень відповідно до плану спостереження, заходи з відновлення (покращення) втрачених (порушених) функцій, психо-соціальної адаптації, відновлення нормального способу життя. Особлива увага має приділятись профілактиці та корекції нейрокогнітивних розладів, ендокринних порушень, остеопенії, асептичного некрозу головок кульшових суглобів.

Обґрунтування

В дитячій онкології особливості спостереження за пацієнтом після проведеного лікування обумовлені необхідністю усунення ускладнень, пов’язаних і безпосередньо з дією пухлини на організм, і з наслідками терапії. Зокрема, часто виникає потреба в компенсації дефектів, які з’явилися, наприклад, після хірургічного лікування, та відновленні організму, що постраждав від токсичної дії хіміо- та променевої терапії тощо. Фізична терапія є важливим компонентом реабілітаційного процесу. Вона передбачає фізичну активність, терапевтичні вправи і активну гру з метою відновлення сили, рівноваги, гнучкості та координації. Важливе значення має психологічна допомога фахівців з метою позитивного впливу на психологічний стан дитини та її сім’ї.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

Пацієнтам та/або батькам пацієнта/опікунам, піклувальникам або законним представникам пацієнта після завершення спеціального лікування надається інформація щодо можливих віддалених побічних ефектів лікування, необхідності проведення періодичних обстежень у зв’язку з високою небезпекою виникнення рецидиву або іншої пухлини, рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень відповідно до індивідуально складеного плану.
План спостереження передбачає не рідше одного разу на рік або, за показаннями, частіше проведення обстеження лікарем-педіатром або лікарем загальної практики (сімейним лікарем) та включає збір анамнезу та скарг пацієнта, фізикальний огляд та оцінку показників фізичного розвитку дитини, контроль загальноклінічних лабораторних показників; за необхідності пацієнт направляється на консультацію до відповідного фахівця.
Один раз на рік або частіше, за показаннями, проводиться огляд пацієнта лікарем-офтальмологом, ендокринологом, неврологом, ортопедом.
Після завершення спеціального лікування необхідна консультація лікаря-імунолога дитячого з метою розробки індивідуального плану вакцинації.

Індикатори якості медичної допомоги

Наявність у ЗОЗ, що надає спеціалізовану медичну допомогу, клінічного маршруту пацієнта (КМП) із ГЛЛ.

Індикатор ґрунтується на положеннях СМД «Гострий лімфобластний лейкоз у дітей (лікування в першому гострому періоді)».

Дані надаються лікарями-гематологами дитячими, лікарями гематологами-онкологами дитячими або лікарями-онкологами дитячими ЗОЗ, що спеціалізуються з медичної допомоги пацієнтам із ГЛЛ, розташованих на території обслуговування, до структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.

Джерелом інформації є КМП у ЗОЗ, що надає спеціалізовану медичну допомогу пацієнтам дитячого віку із ГЛЛ.

Затверджено наказом МОЗ України 23 травня 2024 р. № 876

Перегляд стандартів медичної допомоги заплановано на 2029 р.

Друкується скорочено.

Текст адаптовано та уніфіковано відповідно до стандартів Тематичного випуску Медичної газети «Здоров’я України».

Повний текст за посиланням: https://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2024/05/smd_876_23052024.pdf

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (92) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (92) 2024 р.