22 жовтня, 2026
Системна терапія метастатичного нирково-клітинного раку після першої лінії: доказова база і відкриті питання
Міжнародна науково-практична конференція СОУУ‑2026 «Досягнення та перспективи лікувально-реконструктивного менеджменту захворювань органів сечовидільної системи», що відбулася 1-2 травня під егідою Спілки онкоурологів України і ДНП «Національний інститут раку» (НІР), стала для урологів, онкоурологів і суміжних фахівців нагодою обговорити сучасні підходи до діагностики і лікування пухлин органів сечовидільної системи. Зокрема доктор медичних наук, професор Олег Анатолійович Войленко, лікар-онкоуролог відділення пластичної та реконструктивної онкоурології НІР, презентував доповідь «Реалії та перспективи другої лінії терапії нирково-клітинного раку».
Друга лінія системного лікування метастатичного нирково-клітинного раку (мНКР) залишається варіантом із нерівномірною доказовою базою і для обмеженої кількості пацієнтів: за сучасними даними, через прогресування захворювання і значні побічні реакції першої лінії йдеться лише про 30-50% хворих (Wells J.C., 2017). Це визначає вагу кожного рішення після втрати ефекту стартової терапії.
Найкраще опрацьований сценарій – лікування після таргетної терапії інгібіторами тирозинкінази (ТКІ). Згідно з рекомендаціями Європейської асоціації урологів (EAU) 2026 р., стандартом для цієї ситуації визначено ніволумаб і кабозантиніб із рівнем доказовості 1b, а альтернативою – акситиніб (2b) (Bex A., 2026; рис. 1). Вони ґрунтуються на результатах кількох рандомізованих досліджень III фази.
У дослідженні AXIS III фази акситиніб порівнювали із сорафенібом у хворих після неефективної першої лінії – сунітинібу, бевацизумабу з інтерфероном альфа, темсиролімусу або цитокінів (Rini B.I., 2011; Motzer R.J., 2013). Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП). Частота об’єктивної відповіді на лікування акситинібом становила 19% проти 9% сорафенібом (p = 0,0001). Медіана ВБП становила 6,7 місяця в групі акситинібу і 4,7 місяця в групі сорафенібу (відношення ризиків (ВР) 0,665; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,544-0,812; p < 0,0001). Розвиток артеріальної гіпертензії під час лікування аналізували як прогностичний фактор кращої загальної виживаності (ЗВ).
У дослідженні CheckMate 025 III фази порівнювали ніволумаб з еверолімусом після одного-двох курсів VEGFR-ТКІ (Motzer R.J., 2015; Motzer R.J., 2020). Медіана ЗВ становила 25,8 проти 19,7 міс. на користь ніволумабу (ВР 0,73; 95% ДІ 0,62-0,85; p < 0,0001), трирічна виживаність – 39% проти 30% (Motzer R.J., 2020). Відмінність ВБП була меншою (ВР 0,84; 95% ДІ 0,72-0,99; p = 0,0331) при медіанах 4,2 і 4,5 міс. відповідно (Motzer R.J., 2020). Частота об’єктивної відповіді була суттєво вищою у групі ніволумабу – 22,9% проти 4,1%, з повною відповіддю в 1,0% і частковою в 22,0% (Motzer R.J., 2020).
Основою позиціювання кабозантинібу після ТКІ стало дослідження METEOR III фази (Choueiri T.K., 2016). Воно охопило 658 пацієнтів із поширеним світлоклітинним НКР і прогресуванням після попередньої VEGFR-таргетної терапії, яких у співвідношенні 1:1 довільно розподілили на групи, що приймали кабозантиніб 60 мг/добу (n = 330) або еверолімус 10 мг/добу (n = 328). Відповідно до отриманих результатів, медіана ВБП становила 7,4 міс. у групі кабозантинібу проти 3,9 міс. у групі еверолімусу (ВР 0,51; 95% ДІ 0,41-0,62; p < 0,0001) (рис. 2). Медіана ЗВ – 21,4 проти 16,5 міс. на користь кабозантинібу (ВР 0,66; 95% ДІ 0,53-0,83; p = 0,00026) (рис. 3). Аналіз ЗВ підтвердив перевагу кабозантинібу в усіх категоріях прогнозу, з найвиразнішим ефектом у проміжній групі IMDC (Міжнародний консорціум баз даних мНКР; ВР 0,65; 95% ДІ 0,49-0,85). Частота побічних реакцій 3-4 ступеня була вищою у групі кабозантинібу порівняно з групою еверолімусу: 71% проти 60% відповідно, серед них найпоширенішими були артеріальна гіпертензія, діарея, підвищена втомлюваність і долонно-підошовний синдром.
Принципово іншу ситуацію спостерігаємо після імунотерапії (ІТ) та ІО препаратів, які переважають у першій лінії. Для варіантів після ТКІ + ІО чи ІО + ІО, згідно з рекомендаціями, визначають кабозантиніб і будь-яку таргетну терапію, спрямовану на VEGF, що не застосовувалася в комбінації раніше, проте доказової бази фактично не напрацьовано, а рівень рекомендацій спирається на думку експертів (Bex A., 2026). Це відображено й у градації доказовості: після самої ТКІ рекомендації мають рівень 1b, тоді як після комбінованих режимів він знижується до рівнів 3-4 (рис. 2). Наявні дані вичерпуються трьома категоріями – невеликі дослідження без груп порівняння; проспективні когорти, сформовані вже після завершення досліджень ІТ у першій лінії; і ретроспективні окремих груп.
Ретроспективні дані щодо таргетної терапії після ІТ дають усереднену частоту об’єктивної відповіді 23,8% і медіану ВБП 8,45 міс. (2,8-13,2). Зокрема, кабозантиніб порівнювали з іншими ТКІ (n = 247), де перевагу показав кабозантиніб – частота відповіді 54% проти 38% за медіани часу до припинення лікування 6,2 проти 3,1 міс. (Marteau F., 2021). Результати інших ретроспективних серій також підтверджують ефективність ТКІ після ІТ: у дослідженні Cao X. та співавт. (n = 258) медіана ВБП для пазопанібу становила 13,5 міс., а в аналізі Graham J. та співавт. (n = 314) частота об'єктивної відповіді була вищою для ТКІ порівняно з інгібіторами mTOR (30% проти 3,6%).
Проспективні дані досліджень II фази, спланованих саме для умов після ІТ, підтверджують активність таргетних препаратів. У дослідженні CaboPoint застосування кабозантинібу в другій лінії після комбінації інгібіторів контрольних точок імунної відповіді (CPI) забезпечило ORR 40,5% у пацієнтів після nivolumab + ipilimumab і 27,5% після CPI + VEGF-TKI (Albiges L., 2024) і BREAKPOINT (частота відповіді 37,9%, медіана ВБП 8,3 міс.; Procopio G., 2022). Акситиніб у дослідженні II фази досяг частоти відповіді 45% за медіани ВБП 8,8 міс. (Ornstein M.C., 2019), сунітиніб у дослідженні IMMUNOSUN – 19% за 5,6 міс. (Grande E., 2022), тивозаніб за пост-хок аналізом TIVO‑3 – медіани ВБП 7,3 міс. (Rini B.I., 2020).
Спроби посилити таргетну терапію повторним призначенням імунних препаратів не виправдалися. У дослідженні TiNivo‑2 III фази додавання ніволумабу до тивозанібу переваги не дало: медіана ВБП 5,7 проти 7,4 міс. на монотерапії тивозанібом (ВР 1,10; 95% ДІ 0,84-1,43; p = 0,49) (Choueiri T.K., 2023). Це підтверджують і результати дослідження CONTACT‑03 III фази для комбінації атезолізумабу з кабозантинібом проти кабозантинібу: медіана ВБП 10,6 проти 10,8 міс. (ВР 1,10; 95% ДІ 0,83-1,28; p = 0,78) за підвищеної токсичності (Pal S.K., 2023). Автори наголошують, що повторне застосування інгібіторів контрольних точок поза клінічними дослідженнями недоцільне. Метааналіз рятувальної терапії ніволумабом з іпілімумабом після інгібіторів імунних контрольних точок (анти-PD‑1/PD-L1) підтвердив низьку активність – частота відповіді 23,7%, медіана ВБП 6,13 міс. (Yang Y., 2022).
Доказову базу для подальших ліній після вичерпання ІТ і ТКІ забезпечило дослідження белзутифану проти еверолімусу (Choueiri T.K., 2024). Понад 40% залучених пацієнтів мали дві попередні лінії, близько 45% – три. Белзутифан, інгібітор фактора, індукованого гіпоксією 2α (HIF‑2α), покращив ВБП: показник на 18-й місяць становив 24,0% проти 8,3% (двобічне p = 0,002) (Choueiri T.K., 2024). За показником ЗВ переваги не було: 18-місячна виживаність 50,6% проти 55,2% (Choueiri T.K., 2024). Частота об’єктивної відповіді – 22,7% проти 3,5%. Профіль побічних реакцій 3-5 ступеня був зіставним – 61,8% проти 62,5% (Choueiri T.K., 2024).
Очікують на результати досліджень III фази MK‑6482-011 (белзутифан із ленватинібом проти кабозантинібу після анти-PD‑1/PD-L1, n = 708) і MK‑6482-005 (белзутифан проти еверолімусу, n = 736), завдяки яким можна уточнити місце HIF‑2α-інгібіторів у послідовності лікування.
Отже, доказова база другої лінії терапії мНКР лишається асиметричною. Після ТКІ клініцист спирається на результати рандомізованих досліджень III фази, тоді як після ІТ вибір значною мірою емпіричний. Основними препаратами другої лінії після ТКІ є кабозантиніб, ніволумаб і акситиніб, після ІТ – кабозантиніб і ті ТКІ, що не застосовувалися раніше. Водночас кабозантиніб – єдиний препарат, що зберігає доказову базу в обох сценаріях: після ТКІ його ефективність підтверджена рандомізованим дослідженням III фази METEOR, а після ІТ він має найповнішу доказову базу серед доступних опцій. Белзутифан наразі є безальтернативною опцією подальших ліній. Повторне призначення інгібіторів контрольних точок поза дослідженнями себе не виправдовує. Покращення результатів лікування потребує вивчення нових молекул, персоніфікованого підбору за біологією пухлини і групами ризику, а також раціональних комбінацій і послідовностей застосування препаратів.
Підготував Максим Голуб
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 5 (105) 2026 р.
