16 січня, 2021
Ефективність, безпека й утримання на терапії голімумабом в умовах реальної клінічної практики: результати французького дослідження GO-PRACTICE
Чи достатньо масштабних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень для остаточної впевненості в ефективності та безпеці лікарських засобів? Ні, адже не завжди їх результати повністю відтворюються в умовах повсякденної клінічної практики. Пов’язано це насамперед із достатньо жорсткими критеріями відбору пацієнтів для залучення до таких випробувань і ретельнішим контролем їх лікування. Проте в реальному житті все не так передбачувано. Саме тому дуже важливим є проведення досліджень у реальній клінічній практиці. У цьому огляді представлені результати саме такого французького дослідження GO-PRACTICE, в якому вивчали ефективність і безпеку голімумабу при ревматичних захворюваннях.
Інформація про дослідження GO-PRACTICE
Багатоцентрове проспективне спостережне дослідження GO-PRACTICE було розпочате на вимогу французьких органів охорони здоров’я для отримання довгострокових даних про реальне використання голімумабу в пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА), псоріатичним артритом (ПсА) або аксіальним спондилоартритом (АС).
До дослідження послідовно залучали всіх дорослих пацієнтів (віком ≥18 років) із РА, ПсА й АС, у яких було розпочато терапію голімумабом. Надалі їх спостерігали протягом 2 років. Дані збирали на початку, через 1 і 2 роки після початку лікування.
Первинною кінцевою точкою випробування була частота утримання на терапії через 2 роки. Вторинні кінцеві точки включали зміну клінічної активності захворювання від вихідного рівня; зміну активності захворювання, функціональних можливостей та якості життя від вихідного рівня за суб’єктивною оцінкою пацієнта; клінічну безпеку.
Утримання на терапії голімумабом аналізували за допомогою методу Каплана-Мейєра. Клінічну активність захворювання оцінювали за допомогою шкал DAS28 (Disease Activity Score 28) для РА та ПсА й ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) для АС. Суб’єктивну оцінку активності хвороби отримували за допомогою шкал RAPID3 (Routine Assessment of Patient Index Data 3) для РА та ПсА й BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) для АС. Функціональну здатність вивчали за допомогою опитувальника HAQ (Health Assessment Questionnaire), а якість життя – за допомогою EQ‑5D і SF‑12.
Із січня 2015 по березень 2016 року в 134 медичних центрах Франції було відібрано 770 пацієнтів, з яких 754 були включені до аналізу. Середній вік становив 46 років, 61% склали жінки. Більшість мала АС (63%), в інших спостерігалися РА (23%) та ПсА (14%). Середня тривалість ревматичної хвороби становила 7,6 року. Раніше отримували біологічні препарати 37% учасників. Частка хворих, які отримували 1, 2, 3 та ≥4 біопрепаратів, складала 18, 11, 6 та 2% відповідно.
Більшості пацієнтів призначали 50 мг голімумабу щомісяця (97%). Супутня терапія включала хворобомодифікувальні антиревматичні препарати (38%), кортикостероїди (19%) та нестероїдні протизапальні препарати / аналгетики (71%).
Основні результати дослідження GO-PRACTICE
Частота утримання на терапії голімумабом через 2 роки в середньому складала 52,4%, в т.ч. серед хворих на РА – 56,5%, ПсА – 45,1%, АС – 52,6%.
У пацієнтів, котрі утримувалися на терапії голімумабом, за усіма показниками через 2 роки спостереження було відзначено клінічно значиме зниження активності захворювання від початкового рівня:
- у хворих на РА середнє зниження DAS28 із 4,3±1,1 до 2,3±0,8 бала (p<0,0001), RAPID3 – із 4,5±1,8 до 1,8±1,7 бала (p<0,0001);
- у пацієнтів із ПсА середнє зниження DAS28 із 3,9±1,0 до 2,0±0,8 бала (p<0,0001), RAPID3 – з 5,3±1,4 до 2,8±2,2 бала (p<0,0001);
- у хворих з АС середнє зниження ASDAS із 3,2±0,8 до 1,7±1,0 бала (р<0,0001), BASDAI – з 5,5±1,6 до 2,8±1,9 бала (p<0,0001).
Показники HAQ, EQ‑5D і SF‑12 також значно покращилися за 2 роки.
Що стосується профілю безпеки, то через непереносимість або несприятливі події терапію голімумабом припинили лише 67 (8,9%) пацієнтів. Зафіксовані в цьому дослідженні побічні ефекти відповідали добре відомому профілю безпеки препарату.
Голімумаб було повторно призначено 338 (93,4%) із 362 пацієнтів, які утримувалися на терапії протягом 2 років.
Автори дослідження дійшли висновку, що в умовах реальної клінічної практики голімумаб характеризується непоганою частотою утримання на терапії протягом 2 років і супроводжується суттєвим клінічним поліпшенням у пацієнтів з РА, ПсА й АС.
Ефективність голімумабу залежно від попередньої біологічної терапії в пацієнтів з АС
Окремий субаналіз був присвячений оцінці ефективності та безпеки голімумабу в пацієнтів з АС залежно від попередньої біологічної терапії. Первинна та вторинні кінцеві точки були такими самими, як загалом у випробуванні GO-PRACTICE.
До аналізу було залучено 478 хворих з АС. Середній вік учасників становив 43 роки, 55% – жінки. У 291 пацієнта (61%) голімумаб застосовувався як перший біологічний препарат (група BN – biologic-naive), тоді як 187 (39%) раніше вже отримували інші біологічні агенти (група BP – biologic pretreated).
Середня тривалість АС сягала 5,5 та 10,7 року в групах BN і BP відповідно (р<0,001). Супутню терапію хворобомодифікувальними антиревматичними препаратами, кортикостероїдами та нестероїдними протизапальними препаратами / аналгетиками отримували 34, 17 і 90% хворих відповідно.
Утримання на терапії голімумабом через 2 роки було значно вищим у групі BN порівняно з групою BP (59,2 vs 45,1%; р<0,01). У пацієнтів, які залишалися на терапії голімумабом протягом цього періоду, значно покращувалися BASDAI, HAQ й інші індекси, при цьому в групі BN покращення було суттєвішим.
Голімумаб добре переносився, лише 46 (9,6%) хворих припинили лікування через побічні ефекти. Первинна невдача терапії була причиною відміни голімумабу у 18 (6,2%) хворих групи BN і у 28 (15%) групи BP. Багатовимірний аналіз довів, що ризик припинення лікування був майже удвічі вищим у пацієнтів жіночої статі.
Провівши цей вторинний аналіз, автори дійшли висновку, що в пацієнтів з АС, особливо тих, які раніше не застосовували біологічні препарати, голімумаб забезпечує значне клінічне покращення й асоціюється з достатньо високою частотою утримання на терапії. Після завершення дослідження голімумаб було повторно призначено 213 (88%) із 241 пацієнтів, які утримувалися на терапії цим препаратом протягом 2 років.
Ефективність голімумабу залежно від початкової активності захворювання: доповнення результатів німецького дослідження GO-NICE
Згідно із сучасними клінічними настановами анти-TNFα препарати рекомендуються пацієнтам з АС з індексом активності хвороби BASDAI від 4,0 балів і вище, що означає активне захворювання.
У німецькому випробуванні GO-NICE оцінювали ефективність голімумабу в 501 пацієнта з АС протягом 2 років. Рost hoc аналіз даних 244 хворих, які до включення до дослідження не отримували біологічної терапії, довів, що навіть ті, в кого вихідний рівень BASDAI складав у середньому 2,8 бала, добре реагували на голімумаб. Метою французьких дослідників було доповнити ці дані, провівши аналогічне рost hoc випробування GO-PRACTICE.
Як було зазначено вище, в GO-PRACTICE брали участь 478 пацієнтів з АС, в т.ч. 291 хворий, які раніше не отримували біологічної терапії. Вихідний рівень BASDAI був недоступний для 30 пацієнтів. Отже, до цього аналізу було включено дані 261 хворого, яких розподілили на 3 групи залежно від початкової активності захворювання:
- BASDAI ≥4,0 бала (група 1: n=209, 80,0%);
- BASDAI від ≥2,8 і до <4,0 бала (група 2: n=30, 11,5%);
- BASDAI <2,8 бала (група 3: n=22, 8,4%).
Пацієнти груп 1 та 2 були додатково розподілені на 2 підгрупи: із підвищеним вихідним рівнем С-реактивного білка (СРБ) у сироватці крові (≥5 мг/л) і нормальним показником.
Середній вік включених до аналізу хворих складав 39,9±11,0 років, 50,2% – чоловіки. Медіана тривалості захворювання становила 1,7 року (діапазон 0-45,1 року). Приблизно половина пацієнтів мали підвищений рівень СРБ у сироватці крові.
На рисунку продемонстровано динаміку середнього показника BASDAI для кожної групи. Зменшення активності захворювання за 2 роки було статистично достовірним у всіх трьох групах для тих пацієнтів, які утримувалися на терапії (р<0,0001). Водночас клінічно значиме покращення показника BASDAI (щонайменше на 1,1 бала) було зафіксовано в 1-й і 2-й групах.
Початковий рівень СРБ впливав на поліпшення показника BASDAI протягом 2 років тільки у групі 1, у якій кращу відповідь на лікування продемонстрували пацієнти з підвищеним показником СРБ на початку дослідження. У 2-й групі різниця між хворими з підвищеним і нормальним рівнем СРБ була помітною тільки в перші тижні лікування.
Отже, автори дослідження GO-PRACTICE (як і їх німецькі колеги, що проводили випробування GO-NICE раніше) дійшли висновку про необхідність перегляду критеріїв ініціювання анти-TNFα терапії, адже пацієнти з показником BASDAI ≥2,8 демонструють статистично та клінічно значиме покращення при призначенні голімумабу.
Довідка «ЗУ»
Голімумаб – повністю гуманізоване моноклональне антитіло проти фактора некрозу пухлини альфа (TNFα); механізм його дії полягає в блокуванні як розчинних, так і мембраноасоційованих форм TNFα. Це протидіє зв’язуванню TNFα з відповідними рецепторами та сприяє зниженню його функціональної активності. Оскільки TNFα має ключову роль у патогенезі хронічного запального процесу, застосування голімумабу розриває патологічний ланцюг при багатьох системних запальних та автоімунних захворюваннях: РА, АС, ПсА, хворобі Крона, неспецифічному виразковому коліті.
На українському фармацевтичному ринку представлений оригінальний препарат голімумабу Сімпоні®, що випускається у формі розчину для ін’єкцій у вигляді шприца-ручки по 0,5 мл зі вмістом діючої речовини 50 або 100 мг; призначається 1 р/міс у вигляді підшкірних ін’єкцій.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Наталя Александрук
CP-201971
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23 (492), 2020 р.
