5 травня, 2023
Подагра: сьогодення і майбутнє
Подагра – це найпоширеніший запальний артрит у світі. Типова форма подагри проявляється періодичними гострими запальними епізодами, відомими як подагричні напади. Тофуси, що є накопиченнями кристалів сечової кислоти (СК) із навколишнім запаленням, характерні для недостатньо лікованого або тривалого захворювання, але можуть були і першим клінічним проявом. На пізніх стадіях подагра може призводити до персистувального запалення суглобів, тяжкого болю й обмеження функції. Чітко встановлений зв’язок подагри із захворюваннями нирок, артеріальною гіпертензією і кардіоваскулярними подіями. За останні 30 років глобальна поширеність подагри подвоїлася і сьогодні складає близько 2-3% серед дорослих.
Як розвивається подагра?
Центральною ланкою патогенезу подагри є відкладання кристалів СК. Останні утворюються за рівнів СК вище концентрації насичення, яка залежить зокрема від температури та рН. Клінічні симптоми захворювання є проявом імунної відповіді організму на депозити кристалів. Найважливішим фактором ризику розвитку подагри є гіперурикемія, і що вищі сироваткові рівні СК, то вищим є ризик. Імовірно, безсимптомне відкладання кристалів СК передує симптомній хворобі.
Зазвичай подагру діагностують у разі маніфестації клінічних симптомів, як правило, під час нападу. Однак у деяких випадках першими проявими захворювання можуть бути тофуси або хронічний подагричний артрит.
Чи можна визначити «портрет» пацієнта з подагрою?
Прототипом пацієнта із подагрою вважають чоловіка середнього віку з ожирінням і супутніми захворюваннями, який «любить добре попоїсти». Однак цей опис є далеким від точного. Дійсно, пиво, міцні алкогольні й солодкі газовані напої, червоне м’ясо асоціюються з підвищеними рівнями СК. Однак у загальній популяції дієтичні вподобання пояснюють менше 1% варіабельності рівнів СК, тоді як генетичні особливості відповідають за понад чверть цієї варіабельності.
Загалом подагра частіше вражає чоловіків. До віку 65 років поширеність захворювання в чоловічій популяції приблизно вчетверо вища, ніж у жіночій. У старшому віці ця різниця є менш помітною через підвищення захворюваності серед жінок, імовірно, внаслідок менопаузи. Через те, що багато лікарів сприймають подагру як чоловіче захворювання, і жінок подагра часто не виявляється своєчасно: «якщо ви не очікуєте у жінки подагри, то ніколи її не запідозрите і не діагностуєте».
У жінок на момент встановлення діагнозу подагри часто уражені багато суглобів. Також для жінок характерними є підвищений індекс маси тіла, прийом діуретиків і пов’язані з подагрою супутні захворювання, як-от артеріальна гіпертензія чи ниркова патологія.
Як лікують подагру?
З огляду на те що подагра розвивається внаслідок запалення, викликаного відкладанням кристалів СК, головною метою лікування є розчинення цих кристалів. У фізіологічних умовах кристали СК починають утворюватися за концентрації близько 6,8 мг/дл – т. зв. точка насичення. Якщо рівень СК зменшити за цю межу, кристали будуть повільно, але стабільно розчинятися. Водночас досягнення цільових сироваткових рівнів СК супроводжується покращенням стану пацієнтів, зокрема зменшуються частота і тяжкість загострень. Щоб гарантувати, що рівень СК є нижчими за точку насичення нехай за незначних коливань інших умов розчинності кристалів (як-от температура чи рН), сучасні настанови рекомендують у пацієнтів із подагрою знижувати сироваткові рівні СК <6 мг/дл. Якщо зважити на те, що кристали розчиняються швидше за нижчих рівнів СК, у пацієнтів із ерозіями суглобів, тофусами й супутніми захворюваннями цільові сироваткові рівні СК є <5 мг/дл. Важливо, що навіть після розчинення кристалів уратознижувальну терапію (УЗТ) необхідно продовжувати для профілактики рецидиву.
Отже, запорукою адекватного ведення подагри є застосування УЗТ. Механізм дії наявних уратознижувальних препаратів полягає у зниженні синтезу СК (алопуринол, фебуксостат – застосовуються найчастіше), підвищенні виведення СК нирками (бензбромарон, пробенецид) або за допомогою уролітичних ферментів (пеглотиказа), які перетворюють СК на більш розчинні продукти. Цьогоріч у Японії був схвалений дотинурад – селективний інгібітор уратного транспортеру URAT1. З іншого боку, препарат тієї ж групи лізенурад нещодавно був відкликаний з ринку через побоювання щодо ниркових побічних ефектів.
Більшість пацієнтів із подагрою, котрі починають УЗТ, із метою профілактики загострення отримують колхіцин принаймні 6 міс. Крім того, для лікування загострень використовують нестероїдні протизапальні препарати, глюкокортикоїди, інгібітори інтерлейкіну‑1 (IL‑1). У Європі дозволений для застосування канакінумаб, тоді як анакінру, дешевший інгібітор IL‑1, призначають «поза показаннями». Пероральний селективний інгібітор інфламасом NLRP3 дапансутрил продемонстрував безпеку при нападах подагри, наразі очікуються порівняльні дослідження з традиційними препаратами.
Чи може лікування подагри поліпшувати перебіг пов’язаних захворювань?
Величезний обсяг даних свідчить, що подагра на рівні діабету або навіть більше є незалежним фактором ризику атеросклеротичних кардіоваскулярних подій, як-от судинна смерть, ішемічна хвороба серця, інсульт та хвороба периферичних артерій. В осіб із подагрою ризик кардіоваскулярної і коронарної смерті на 30 і 40% відповідно вище, ніж у людей без подагри. У пацієнтів із діагностованими кардіоваскулярними захворюваннями подагра підвищує імовірність нових судинних епізодів незалежно від дотримання сучасних кардіологічних настанов. Отже, ведення подагри передбачає використання стратегій первинної та вторинної кардіоваскулярної профілактики, зокрема з урахуванням того, що, як вважають, ризик судинних подій у пацієнтів із подагрою підвищується внаслідок гіперурикемічного стану і хронічного запалення, обумовленого утворенням кристалів СК.
Слід зважати на те, що уратознижувальні препарати можуть мати різний профіль кардіоваскулярної безпеки. Після публікації результатів дослідження CARES у 2018 році виникли побоювання щодо гіршої кардіоваскулярної безпеки фебуксостату порівняно з алопуринолом. Утім, це дослідження мало суттєві методологічні недоліки, зокрема лікування достроково припинили 44% його учасників і 85% небажаних подій були зареєстровані вже після відміни досліджуваних препаратів – відтак, ці результати не можна вважати надійними. Натомість у масштабному дослідженні FAST (2020) було продемонстровано, що в разі довготривалого лікування – спостереження тривало близько 7 років – фебуксостат знижує загальну і кардіоваскулярну смертність, як порівняти з алопуринолом. Нещодавнє дослідження CSP594 (Comparative Effectiveness in Gout: Allopurinol versus Febuxostat, 2022) також показало сприятливий кардіоваскулярний профіль фебуксостату.
Іншою патологією, пов’язаною із подагрою, є хронічна хвороба нирок (ХХН). Розвиток і тяжчий перебіг ХХН, імовірно, спричинений відкладанням кристалів СК у мозковій речовині нирок як при подагрі, так і в пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією. Фіброзу й прогресивному зниженню ниркової функції сприяють запалення, асоційоване із відкладаннями кристалів СК; до цього додаються підвищення артеріального тиску внаслідок гіперурикемії і використання під час загострень подагри нестероїднних протизапальних засобів, котрі, як відомо, несприятливо діють на нирки. Усе це свідчить, що подагра може призводити до розвитку ХХН та її прогресування до термінальної стадії.
У дослідженнях за участю пацієнтів із ХХН і підвищеними сироватковими рівнями СК застосування алопуринолу не попереджувало зниження ниркової функції. На противагу цьому в дослідженні FREED була доведена здатність фебуксостату сповільнювати прогресування ниркової дисфункції у пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією.
Як можна покращити ведення подагри?
Попри доступність традиційних (алопуринол) і сучасних (фебуксостат) препаратів для лікування подагри і наявність чітких рекомендацій щодо їхнього застосування, ведення захворювання все ще залишається непростим завданням. Нещодавній глобальний метааналіз виявив, що лише приблизно половина пацієнтів із подагрою отримує УЗТ, серед них тільки половина приймає препарати регулярно і лише третина досягає цільових рівнів СК.
На додаток до відомих проблем, пов’язаних із веденням будь-яких хронічних захворювань, як-от довготривала прихильність до призначеної терапії, під час лікування подагри пацієнт і лікар стикаються зі специфічними викликами. По-перше, переваги УЗТ реалізуються протягом місяців чи навіть років, але не днів. На початку лікування, якщо уратознижувальні препарати призначають без профілактичного «прикриття» протизапальними засобами, можливі тяжкі гострі напади, які своєю чергою можуть призводити до переривання УЗТ. По-друге, типовий перебіг подагри із безсимптомними проміжками і періодичними нападами може створювати хибне відчуття, що загострення є невідворотними. Пацієнти можуть припиняти УЗТ, щоб перевірити дієвість лікування («щоб побачити, чи справді це мені потрібно») або, так би мовити, протистояти хворобі («тому що я знову хочу вважати себе здоровою людиною», «тому що я знову хочу вести звичний спосіб життя»). По-третє, сприйняття подагри як жартівливого стану, підкріплене історичними карикатурами про переїдання, може применшити вплив хвороби. Зрештою, сучасні культурні наративи про роль надмірного харчування і зловживання алкоголем як причини подагри призводять до стигматизації пацієнтів, а також до того, що надмірна увага приділяється дієтичним рекомендаціям як головному підходу до лікування.
Натомість у численних дослідженнях доведено, що довготривала УЗТ із періодичним визначенням СК сироватки і титруванням уратознижувальних препаратів до досягнення цільових рівнів СК забезпечує визначні клінічні переваги. У цьому контексті важливими завданнями лікаря є пояснити пацієнтові хронічну природу хвороби, побудувати з ним стійкі довірливі стосунки, залучати його до процесу лікування (приміром, пояснюючи простою мовою результати аналізів, демонструючи рентгенівські знімки чи мікрофотографії кристалів СК тощо) і постійно підбадьорювати.
Довідка «ЗУ»
Фебуксостат – потужний пероральний селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази, схвалений для застосування у хворих на подагру, а також у пацієнтів із хронічною гіперурикемією з відкладанням кристалів СК. У британських рекомендаціях NICE 2022 року фебуксостат уперше рекомендований як препарат першої лінії терапії подагри.
На відміну від алопуринолу, який зв’язується тільки з редукованою формою ксантиноксидази, фебуксостат формує комплекс з обома формами ензиму – відновленою та окисленою, що зумовлює стійке й тривале пригнічення активності ферменту і, відповідно, рівнів СК. Завдяки високій селективності фебуксостат практично не впливає на інші ферменти пуринового і піримідинового метаболізму, що зумовлює сприятливий профіль безпеки і переносимості. Крім того, порівняно з алопуринолом фебуксостат значно легше титрувати із досягненням цільових рівнів СК.
На вітчизняному фармацевтичному ринку фебуксостат представлений препаратом Подафеб, який виробляє АТ «Київський вітамінний завод». Випускається у таблетках з двома варіантами дозування – по 80 та 120 мг, що полегшує титрування. Це єдиний фебуксостат українського виробника повного циклу. Подафеб пройшов дослідження біоеквівалентності та відповідає оригінальному фебуксостату. Крім того, вітчизняний препарат має оптимальне співвідношення «ціна/якість», що часто є вирішальним фактором у прихильності пацієнтів до лікування.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Sivera F., Andres M., Dalbeth N. A glance into the future of gout.
Ther Adv Musculoskelet Dis. 2022 Jul 28;14:1759720X221114098
Адаптований переклад з англ. Дарини Павленко
