22 травня, 2025
Фебуксостат у XXI столітті: персоналізований підхід до контролю гіперурикемії в контексті мультифакторного ризику
Ще донедавна гіперурикемію сприймали переважно як метаболічне підґрунтя для розвитку подагри – «класичної» хвороби суглобів. Проте XXI століття радикально змінює наше уявлення про клінічну значущість підвищених рівнів сечової кислоти (СК). Зростання поширеності гіперурикемії, зокрема серед пацієнтів без явних проявів подагри, свідчить: перед нами – системна проблема, яка вимагає ширшого клінічного мислення та персоналізованого підходу до менеджменту [1].
За останні роки у світі зафіксовано стійку тенденцію до зростання гіперурикемії навіть серед осіб молодого віку. Основними факторами є зміни харчових звичок, малорухливий спосіб життя, епідемія ожиріння та пов’язаний із цим метаболічний синдром. Особливо тривожить той факт, що гіперурикемія дедалі частіше не супроводжується типовими нападами артриту. Це знижує настороженість лікарів і відкладає початок лікування [2, 3].
Однак «сфера впливу» СК давно вийшла за межі суглобів. Сучасні дані демонструють чіткий зв’язок між гіперурикемією та артеріальною гіпертензією, метаболічним синдромом, серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) і хронічною хворобою нирок (ХХН). Відомо, що навіть помірне підвищення рівня уратів може погіршувати ендотеліальну функцію, спричиняти оксидативний стрес, активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та прогресування ниркової дисфункції. Зниження рівня СК в таких випадках є не лише питанням комфорту пацієнта, а й важливим кроком до покращення довгострокового прогнозу [2, 3].
Від альтернативи до першої лінії: як змінюється позиція фебуксостату
Протягом тривалого часу алопуринол залишався стандартом у лікуванні гіперурикемії, а фебуксостат сприймався як резервний варіант для пацієнтів, які не досягли ефекту або мали непереносимість засобу першої лінії. Але сучасна реальність стрімко змінює парадигму. Сьогодні ми розуміємо: в багатьох клінічних ситуаціях саме фебуксостат є оптимальним вибором вже на старті терапії.
Алопуринол має низку обмежень, що ускладнюють його застосування [4-6]. Початок лікування вимагає обережного титрування, особливо за наявності ХХН, коли стартові дози мають бути суттєво знижені. Частина пацієнтів стикається з алергічними реакціями, серед яких потенційно летальні синдроми (SCAR), що особливо актуально для носіїв HLA-B*5801. Окрім того, в реальній клінічній практиці далеко не всі пацієнти досягають цільового рівня СК при застосуванні алопуринолу.
Фебуксостат демонструє ефективність у зниженні рівня уратів без необхідності поступового титрування дози. Його дія не залежить від функції нирок, а профіль безпеки дозволяє застосовувати препарат навіть у пацієнтів із ХХН легкого або помірного ступеня [7]. У 2022 році оновлені настанови NICE стали поворотним моментом: фебуксостат офіційно рекомендовано як препарат першої лінії при лікуванні подагри [8, 9].
Це рішення базується на даних, які свідчать про:
- вищу за алопуринол ефективність у досягненні цільового рівня уратів (як <6 мг/дл, так і <5 мг/дл);
- меншу потребу в титруванні дози;
- порівняну з алопуринолом вартість лікування.
Нині фебуксостат доцільно призначати пацієнтам із високими стартовими рівнями уратів, порушеною функцією нирок від легкого до помірного ступеня або обмеженими можливостями для частого моніторингу та корекції дози.
Фебуксостат: сучасний інгібітор ксантиноксидази
Фебуксостат – представник нового покоління інгібіторів ксантиноксидази, який фундаментально відрізняється від алопуринолу як за хімічною структурою, так і за фармакологічним профілем. На відміну від алопуринолу, який є пуриновим аналогом, фебуксостат має непуринову структуру, що забезпечує високу селективність і потужність інгібування [7].
Його механізм дії полягає в оборотному пригніченні активного центру ферменту ксантиноксидази – ключового ензиму, відповідального за перетворення гіпоксантину та ксантину на СК. Завдяки цьому фебуксостат ефективно знижує рівень СК в сироватці, не впливаючи на інші пуринові шляхи [7, 10].
Що важливо, фебуксостат не лише зберігає свою ефективність у пацієнтів із ХХН, а й потенційно чинить позитивний вплив на функцію нирок [10, 11]. Крім того, оскільки він не потребує ниркової екскреції для виведення активних метаболітів, немає потреби зменшувати дозу при зниженні швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) помірного або легкого ступеня. Це значно спрощує ведення пацієнтів із коморбідною нирковою патологією.
Клінічні дослідження підтверджують перевагу фебуксостату в досягненні цільових рівнів уратів:
- у пацієнтів із подагрою ціль <6 мг/дл досягалась у 45-67% випадків на стандартних дозах фебуксостату (40-80 мг/добу) в порівнянні з 20-42% на алопуринолі [12];
- для осіб із тяжким перебігом подагри або тофусами, де цільовий рівень <5 мг/дл, фебуксостат також показав вищу ефективність [13].
Окрім того, фебуксостат залишається ефективним у пацієнтів, резистентних до алопуринолу, а також у тих, хто має високий ризик розвитку SCAR-синдромів [13, 14].
Фебуксостат – відповідь сучасної фармакології на складність уратного метаболізму в умовах поліморбідності, фармакорезистентності та необхідності точного контролю.
Нефропротекторний потенціал: фебуксостат у пацієнтів із ХХН
Гіперурикемія відіграє не лише симптоматичну, а й патогенетичну роль у розвитку та прогресуванні ХХН. Відомо, що надлишок СК сприяє активації запальних каскадів, розвитку оксидативного стресу та уратної нефропатії. Тож зниження рівня СК розглядають не лише як спосіб контролю подагри, а і як можливу стратегію нефропротекції [15].
У цьому контексті фебуксостат виявляє переваги, які дозволяють розглядати його як допоміжний засіб уповільнення ниркового ушкодження, особливо в пацієнтів із супутньою ХХН. Дані, отримані Schumacher і співавт., демонструють, що навіть у пацієнтів із помірним зниженням ШКФ алопуринол часто виявляється недостатньо ефективним, натомість стандартні дози фебуксостату дозволяють досягти цільових рівнів уратів без необхідності зменшення дози [16].
Ще переконливіші результати показало дослідження Tsuruta та співавт., у якому пацієнти з гіперурикемією та ХХН стадії 3b‑5, переведені з алопуринолу на фебуксостат, продемонстрували не лише стабільне зниження рівня СК (з 6,1 до 5,7 мг/дл; p<0,05), а й збереження або навіть покращення ШКФ. У групі ж пацієнтів, які продовжили терапію алопуринолом, спостерігали достовірне погіршення функції нирок [17].
Цікаво, що навіть за ХХН 4 стадії (ШКФ 15-29 мл/хв/1,73 м²) досягнення контролю урикемії за допомогою фебуксостату можливе в понад 80% випадків [18]. У певних підгрупах пацієнтів спостерігалося також тенденційне підвищення ШКФ на фоні прийому фебуксостату, хоча не завжди статистично значуще. Наприклад, за 26 тижнів терапії у хворих із термінальними порушеннями функції нирок ШКФ зросла з 26,5 до 27,3 мл/хв/1,73 м² (p=0,42), тоді як у пацієнтів із нормальною функцією цей приріст був значущим (p=0,02) [18].
У ще одному дослідженні, яке охоплювало 80 пацієнтів із подагрою, фебуксостат асоціювався зі стійким зниженням рівня СК (у 75% – нижче за цільовий до кінця курсу), а також зі збільшенням ШКФ із 74,1 до 77,6 мл/хв/1,73 м² за 26 тижнів спостереження [19]. Примітно, що пацієнти продовжували приймати нестероїдні протизапальні препарати або колхіцин, тобто позитивні зміни не можна пояснити лише відміною нефротоксичних факторів.
Отже, фебуксостат демонструє потенційний нефропротекторний ефект, який виходить за межі простої уратзнижувальної дії. Це описує його як оптимальний засіб у пацієнтів із подагрою та ХХН навіть у складних клінічних сценаріях.
Кардіоваскулярна безпека: що змінилося після CARES і FAST
Фебуксостат довго залишався «під мікроскопом» через побоювання щодо можливого підвищення серцево-судинного ризику. Підґрунтям для цього став перспективний, але неоднозначно сприйнятий результат дослідження CARES (2018), яке стало справжнім вибухом у ревматологічній спільноті [20]. У цьому дослідженні порівнювали фебуксостат та алопуринол у пацієнтів із подагрою і високим кардіоваскулярним ризиком.
І хоча первинна кінцева точка (MACE – major adverse cardiovascular events) не відрізнялася між групами, несподівано був зафіксований вищий рівень смертності від усіх причин і серцево-судинної смертності в групі фебуксостату. Цей результат викликав занепокоєння і навіть призвів до внесення попереджень до інструкцій у США.
Проте критичний аналіз CARES актуалізує чимало питань [21], а саме:
- понад 45% пацієнтів припинили лікування достроково;
- неповні дані про подальший перебіг у багатьох учасників;
- відсутність контролю за супутньою терапією.
Усе це підірвало довіру до висновків CARES. І от у 2020 році з’являється FAST – європейське дослідження, яке стало справжнім реваншем для фебуксостату [22]. Тут уже були:
- дизайн з урахуванням реальної клінічної практики;
- менше втрат пацієнтів під час спостереження;
- активне використання сучасних засобів контролю супутніх станів.
Результати FAST показали: фебуксостат не асоціюється з підвищеним ризиком MACE, серцево-судинної або загальної смертності порівняно з алопуринолом – навпаки, у певних підгрупах пацієнтів навіть фіксувалася тенденція до зниження ризику при застосуванні фебуксостату [21].
Отже, сучасна доказова база реабілітує фебуксостат як уратзнижувальний препарат при кардіовасулярній коморбідності.
Персоналізований підхід до уратзнижувальної терапії
XXI століття диктує нові стандарти в лікуванні хронічних метаболічних захворювань: шаблонні схеми поступаються місцем персоналізованим стратегіям, де враховується кожен аспект – від супутніх патологій до прихильності пацієнта до терапії.
Наразі фебуксостат:
- більше не альтернатива, а повноцінна перша лінія терапії. Визнання з боку NICE у 2022 році – це не просто зміна рекомендацій, а результат глибокого аналізу ефективності, безпеки та зручності препарату в реальній клінічній практиці;
- раціональний вибір для пацієнтів із ХХН – як з огляду на фармакокінетичні особливості, так і завдяки потенційному нефропротекторному ефекту;
- простота режиму прийому (лише 1 раз на добу), відсутність необхідності титрування та передбачуваний ефект зменшують ризик лікарських взаємодій і підвищують прихильність до лікування;
- у пацієнтів із високими початковими показниками СК саме фебуксостат дозволяє швидше і стабільніше досягти бажаного рівня <6 або навіть <5 мг/дл, що є критичним для профілактики рецидивів і зменшення тофусів.
В Україні, зокрема, представлений препарат фебуксостату Подаграт, який має якість, доступність, комфорт застосування, притаманні препаратам фебуксостату.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував Олексій Терещенко
Огляд підготовлено за підтримки компанії «Др. Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я.
Містить інформацію про лікарський засіб (інформація про який також наведена в супутньому інфоблоці, див.).
PD-22.04.2025-Rx2-7.1 ч.1
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (593), 2025 р
